Controverse sur le traitement de la maladie à coronavirus 2019 par l'hydroxychloroquine

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La pandémie de Covid-19, début 2020, a relancé l’intérêt pour la chloroquine et l'hydroxychloroquine comme antiviraux potentiels, alors que des études sur le SRAS de 2002 ont semblé montrer leur efficacité, mais uniquement in vitro[1]. La mesure de leur efficacité contre le virus SARS-CoV-2 in vivo est dès février 2020 examinée et discutée entre scientifiques[2],[3]. L'hydroxychloroquine a bénéficié d'une large promotion sur les média-sociaux, surtout en France[4], ainsi que par le président des États-Unis. Cet emballement médiatique pour un seul traitement a entravé la recherche de traitements divers contre la Covid-19[5],[6].

Introduction[modifier | modifier le code]

Lors de la pandémie de Covid-19 début 2020, différents médicaments ont été testés contre la maladie sur un nombre grandissant de malades dès janvier. Une première piste est celui des antiviraux, parmi lesquels la chloroquine, une molécule initialement antipaludique[7],[8], et sa variante, l'hydroxychloroquine[9], qui ont aussi un effet anti-inflammatoires contre le rhumatisme et qui ont montré quelque efficacité in vitro sur le SRAS de 2002[10], ainsi que le produit nouveau Remdésivir, encore en développement contre l'Ebola de 2014/15[11].

Début mars 2020, il y a consensus sur un effet des deux médicaments antipaludiques in vitro contre le Covid-19[12].

L'hydroxychloroquine, reconnue moins vénéneuse que la chloroquine, avait, le 12 novembre 2019, donc avant le début de la pandemie, reçue un avis toxicologique en France et était inscrite, depuis l'arrêté du 13 janvier 2020, sur la liste II des substances vénéneuses (médicaments comprenant des substances toxiques)[13].

Partant de ces deux aspects, l'hydroxychloroquine va être testée in vivo et dans des essais cliniques. Pour la période - , 217 essais avec l'hydroxychloroquine sont inventoriés mondialement[14].

La médiatisation prématurée en France d'une vidéo du médecin français Didier Raoult, le 16 mars, suivi d'une publication le 20 mars, a suscité une « querelle scientifique », doublée d'une polémique, surtout dans les médias français[15].

Chronologie[modifier | modifier le code]

Février 2020 : d'abord la chloroquine[modifier | modifier le code]

Le 4 février, quatre chercheurs du laboratoire d'État de virologie de Wuhan relatent l'efficacité in vitro de la chloroquine pour inhiber le virus. Les auteurs postulent que les activités antivirale et immunomodulatrice de la chloroquine pourraient in vivo agir synergiquement.

Le 19 février, dans une courte lettre (avant une publication[16] qui sera faite le 29 février), trois pharmacologues chinois expliquent que le phosphate de chloroquine a « montré une efficacité apparente et une innocuité acceptable contre la pneumonie associée au Covid-19 dans des essais cliniques multicentriques menés en Chine »[16]. Ils recommandent de l'inclure dans la liste des traitements antiviraux dans les Lignes directrices pour la prévention, le diagnostic et le traitement de la pneumonie causée par Covid-19 publiées par la Commission nationale de la santé[16]. L'Inserm tempère et rappelle qu'aucune prise de médicament, quel qu'il soit n'est anodine, et qu'il ne faut pas se faire prescrire la molécule pour l’utiliser en automédication[17].

Le lendemain (le 20 février 2020) un rapport du Ministère provincial des sciences et de la technologie et de la Commission de la santé et de santé de la province du Guangdong explique que le phosphate de chloroquine « améliore le taux de réussite du traitement et raccourcit la durée du séjour à l'hôpital du patient » ; le rapport la recommande pour les formes légères, modérées et graves de Covid-19[18]. Dans les semaines suivantes la chloroquine ou l'hydroxychloroquine seront testées, utilisées ou recommandées par les autorités sanitaires chinoises, sud-coréennes[19], italiennes[12] et néerlandaises [12] contre la Covid-19.

Ainsi, en France, une étude préclinique de l'hydroxychloroquine in vivo sur des primates est lancé sous l'egide du consortium multidisciplinaire REACTing, l'Université Aix-Marseille étant un des participants.

Le 25 février, alors qu'en France la première alerte de personnes infectés est donné dans l'Oise, le professeur Didier Raoult, directeur d'un autre institut à Marseille, l'IHU Méditerranée Infection, prédit une « fin de partie » pour le virus grâce à la chloroquine dans une vidéo intitulée Coronavirus : fin de partie ! et dit que la Covid-19 « est probablement l’infection respiratoire la plus facile à traiter »[20];[21]. Cette première déclaration du Dr Raoult sur les réseaux sociaux est critiquée par des médecins et scientifiques français pour son manque de pondération vis-à-vis de la limitation des données cliniques et des effets secondaires de la chloroquine[22],[23]. Les publications scientifiques de l'équipe Raoult du 26 février (preprint on-line du 15 février)[24] (qualifié comme « narrative letter »[12]) et de mai (preprint on-line du 12 mars)[25] sur la chloroquine sont beaucoup plus modestes, présentent des hypothèses et parlent de la nécessité de vérification.

Le 10 mars, les auteurs d'une analyse de la littérature, y compris 23 tests en cours fin février, estiment que « la chloroquine semble être efficace pour limiter la réplication du SARS-CoV-2 in vitro », que « des preuves précliniques d'efficacité, et des preuves d'innocuité provenant d'une utilisation clinique de longue durée pour d'autres indications » justifient une recherche clinique pour des patients atteints de Covid-19, et il précisent que « l'utilisation clinique doit soit adhérer au cadre d'utilisation surveillée des interventions non enregistrées (MEURI), soit être éthiquement approuvée comme essai, comme indiqué par l'Organisation mondiale de la santé. Il est urgent de disposer de données de sécurité et de données issues d'essais cliniques de haute qualité »[12].

Mars 2020 : l'hydroxychloroquine[modifier | modifier le code]

Le 3 mars, une étude pilote randomisée en double aveugle réalisée en Chine à l'université Fudan avec deux groupes de 15 patients pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'hydroxychloroquine dans le traitement des patients atteints du Covid-19, ne détecte pas d'effet d'un traitement à l'hydroxychloroquine sur la durée d'hospitalisation, la baisse de fièvre ou l'état radiologique des poumons.L'étude conclut à la nécessité de faire un test à plus grande échelle[26];[27] et n'exclut pas l'hypothèse qu'elle pourrait parfois aggraver la maladie[28].

Le , l'équipe de l'IHU Méditerranée Infection sous la direction du Dr Raoult lance un projet pilote clinique avec l'hydroxychloroquine comme antiviral[29] sans combinaison avec d'autres médicaments[30].

Le 9 mars Yao & al. publient que l'hydroxychloroquine, ayant moins de risques, se montre in vitro plus puissante que la chloroquine sur culture de cellules cancéreuses humaines, et posent l'hypothèse que ces deux substances actives, en tant qu'immunomodulateurs, pourraient combattre la tempête de cytokines qui, dans les cas graves, induit une défaillance multiviscérale souvent mortelle[31].

Le , le Dr Raoult recommande l'association (hydroxy)chloroquine - azithromycine[32];[33]. Ce jour, il diffuse sur les réseaux sociaux une autre vidéo dans laquelle il annonce à ses étudiants les résultats positifs de l'étude pilote par son équipe[34],[35]. Le , le journal Les Échos titre : Exclusif - Coronavirus : « On sait guérir la maladie »[36]Cette vidéo enclenche une forte médiatisation et réaction en France, ce qui cause un engouement de la part du public pour ce possible traitement, encore renforcé par un parti pris de Donald Trump, le 19 mars.

Pourtant, l'étude pilote de l'équipe Raoult, qui sera publiée on-line le [37], « ne justifie pas les conclusions allant si loin »[38];[39] et la communauté scientifique exprime très rapidement de fortes réserves sur la qualité de ce travail[40],[41],[42],[43],[44].

Après cette médiatisation, des essais cliniques plus étendus ont été entrepris pour quantifier le rapport bénéfice/risque de l'hydroxychloroquine. Le projet international Solidarity Trial sur les traitements possibles contre le covid-19 inclut l'hydroxychloroquine, écarté au début de ses études. Aussi, l'essai clinique européen Discovery, lancé le 30 mars, inclut l'hydroxychloroquine comme un des produits étudiés[45].

Le 21 mars, le CDC américain note que dans plusieurs pays, la chloroquine ou l'hydroxychloroquine est recommandée pour le traitement des personnes hospitalisées infectées par la Covid-19 bien qu'il n'y ait pas une telle recommandation aux États-Unis, ajoutant que des essais cliniques préliminaires pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'hydroxychloroquine pour le traitement de l'infection à la Covid-19 sont prévus aux États-Unis, mais le CDC a déclaré que « l'utilisation, le dosage ou la durée de l'hydroxychloroquine pour la prophylaxie ou le traitement de l'infection par le SARS-CoV-2 n'ont pas été établis à ce moment[46].

En Amérique du Nord, les autorités sanitaires mettent plus en avant les contre-indications pour les personnes souffrant de maladies cardiaques ou de diabète[46],[47].

Le 23 mars, le ministre de la Santé français annonce qu'il va autoriser l'usage de l'hydroxychloroquine hors AMM pour la Covid-19 dans ses « formes graves, hospitalières, sur décision collégiale des médecins et sous surveillance stricte » (autorisation effective le 26 mars 2020[48],[49]). Elle reste déconseillée dans les autres cas, dans l'attente de preuves de son efficacité et de son innocuité sur les patients atteints de la maladie[50].

Le 24 mars 2020, le ministère de la Santé, le Collège des médecins et l’Ordre des pharmaciens du Québec déplorent l’émission d’ordonnances de chloroquine ou d’hydroxychloroquine contre la Covid-19 et les jugent inappropriées et non indiquées, à la lumière de l’état de la situation au Québec et des données scientifiques actuellement disponibles[51],[52].

Le 25 mars, le Huffington Post avertit contre « tout miser sur un seul produit » et avance la « necessité de tester tout un tas de produits »[53].

Le 27 mars 2020, l'équipe de Didier Raoult met en ligne une nouvelle étude portant sur 80 patients, dont 65 (81 %) ont connu « une évolution favorable » et sont sortis de l’hôpital au bout de moins de cinq jours en moyenne[54],[55]. Le médecin généticien Axel Kahn commente ironiquement : « Très intéressant. Les données connues sur 600 000 cas sont : 85 % de cas bénins, 15 % de cas sévères, 5 % de cas en soins intensifs. Chiffres retrouvés aussi chez les 80 personnes traitées à l’IHU de Marseille »[55].

Fin mars 2020 36 experts urgentistes (de 12 pays) ont publié un guide de bonnes/meilleurs pratiques, basé sur 53 enjeux pertinents pour gérer les cas graves de Covid-19 en soins intensifs[56]. Les urgentistes, dans l'attente de résultats d'essais en cours, ont dit ne pas être en mesure d'émettre une recommandation pour ou contre la chloroquine[56]. Les auteurs notent que dans les pays où la chloroquine est indisponible, l'hydroxychloroquine est une alternative[56].

Parallèlement, fin mars, les déclarations de pharmacovigilance, signalant des cas de toxicité cardiaque après l'usage de l'hydroxychloroquine, se multiplient en France[57].

Le 30 mars, une étude randomisée de l'Hôpital universitaire RenMin de Wuhan en Chine publiée en preprint[58],[59] conclut que « le potentiel de l’hydroxychloroquine pour le traitement du Covid-19 a été partiellement confirmé » [60],[61],[62].

Le même jour, le professeur Molina de l’hôpital Saint -Louis publie dans le journal de Médecine et Maladies Infectieuses une étude sans groupe de contrôle sur onze patients dont dix sous oxygénothérapie. Contrairement à la première publication du Pr Raoult, elle ne constate pas de disparition accélérée du virus sous hydroxychloroquine et azithromycine pour la majorité des patients[63].

Avril 2020[modifier | modifier le code]

L'étude Hycovid est lancée le 1er avril par le CHU d'Angers et 36 autres hôpitaux[64] et devra permettre une comparaison de ses résultats à ceux de l'IHU-Méditerranée sur hydroxychloroquine seule, car ils seront basés sur un protocole médical analogue, s'adressant notamment à des patients atteints de forme moins sévères de Covid-19[65]. Des patients recevant de l'azithromycine pourront cependant être intégrés à Hycovid moyennant une surveillance cardiaque renforcée, et alors répartis de manière homogène, permettant une comparaison directe avec les résultats annoncés par l'IHU-Méditerranée[65].

Le 8 avril, l'association américaine de cardiologie met en garde les docteurs devant les dangers de l'association chloroquine/azithromycine[66],[67].

Le 9 avril, Magnus Gisslén, professeur de maladies infectieuses et médecin à l’hôpital de Sahlgrenska, le plus grand hôpital pour les maladies infectieuses de Suède déclare : « Nous nous sommes rendu compte que les preuves d’efficacité étaient faibles, mis à part une étude chinoise, cependant réalisée sans groupe témoin, et l’étude française où l’hydroxychloroquine est combinée à l’azithromycine, étude dont nous estimons qu’elle n’est pas suffisamment bien faite pour démontrer l’efficacité » ; il souligne qu'aucun hôpital en Suède n'utilise plus ce médicament[68].

La revue Science compile le 10 avril les données disponibles sur la toxicité de l'hydrocychloroquine, et relève qu'une étude de dossiers médicaux de 900 000 patients, « pré-publiée » sur le site MedRxiv[69], conclut que la combinaison hydroxychloroquine azithromycine augmente les risques cardiaques[70].

Le , l'AP-HP lance un essai clinique à trois bras sur une prophylaxie pré-exposition (PrEP) d'hydroxychloroquine et d'azithromycine contre la contamination par le Covid chez les soignants[71].

Le 14 avril un petit essai clinique en double aveugle de la combinaison chloroquine/azithromycine au Brésil est interrompu après l'observation de complications cardiaques fatales chez les patients traités ; le dosage est de 1 200 mg de chloroquine par jour[72],[73],[66],[74].

Après de nouveaux essais cliniques ne démontrant pas d'efficacité de l'hydroxychloroquine mais au contraire des effets secondaires graves, la revue Prescrire conclut le  : « on ne connaît pas encore de traitement qui réduit le risque d'évolution vers un Covid-19 grave. Exposer les patients à l'hydroxychloroquine et à l'azithromycine augmente le risque d'effets indésirables cardiaques graves »[75].

Mi avril, un médecin de la ville de New-York avait communiqué les résultats d'un traitement semblable à celui pratiqué par l'IHU-Méditerranée[76].

Selon une étude américaine publiée en pré-print le [77], l'hydroxychloroquine n'aurait statistiquement pas d'effet bénéfique dans le traitement à un stade tardif de la maladie et augmenterait même la mortalité des patients.

Fin avril, les alertes concernant l'utilisation de la chloroquine deviennent plus nombreuses[78]. En date du , 54 cas de troubles cardiaques liés à la prise d'hydroxychloroquine, dont huit décès, ont été répertoriés en France[79], et le nombre d'alertes double entre le 9 et le 21 avril[80] ; selon la responsable d'un Centre Régional de pharmacovigilance, ces chiffres pourraient être « la partie visible d'un iceberg », 95 % des anomalies liées à la prise d'un traitement n'étant jamais déclarées[79],[81].

Le 21 avril aux États-Unis, le NIH déconseille l'utilisation de la combinaison hydroxychloroquine/azithromycine du fait de sa toxicité, et conclut aussi de l'analyse des données cliniques disponibles qu'à part les soins de soutien, « rien ne marche très bien »[82].

Le 24 avril le Professeur Mathieu Molimard s'appuie sur la pharmacocinétique pour démontrer que l'hydroxychloroquine ne peut pas être efficace contre la Covid-19, au risque de tuer le patient[83]. Dans le contexte des résultats contradictoires, il faudra également mentionner la grande variation en biodisponibilité de l'hydroxychloroquine[84],[85] et les différences génétiques entre personnes affectant l'activité de l'hydroxychloroquine[86]. Fin avril, début mai, l'attention est attiré [87] à ce que l'hydroxychloroquine est un facteur de risque en cas de Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, le déficit enzymatique le plus répandu dans le monde (400 million de personnes mondialement, et davantage d'hommes que de femmes) et peut causer alors une anémie hémolytique[88].

Le 26 avril le Canada met à son tour en garde contre l'utilisation de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine[89].

Le , un collectif de médecins français « Laissons les médecins prescrire », soutenu par les Docteurs Martine Wonner et Violaine Guérin sort une étude rétrospective chez 88 sujets avec trois approches thérapeutiques différentes (traitement symptomatique / azithromycine / azithromycine + hydroxychloroquine). La conclusion principale est la diminution significative de la durée de résolution des symptômes en 9 jours dans la cas de la bithérapie azithromycine + hydroxychloroquine, par rapport à 13 jours dans le groupe azithromycine seule et 26 jours dans le groupe bénéficiant d'une prise en charge exclusivement symptomatique[90].

Mai 2020[modifier | modifier le code]

Le , une étude chinoise rapporte une baisse significative de mortalité chez des patients souffrant de détresse respiratoire critique, avec un risque de décès de 18,8 % pour les patients prenant de l'hydroxychloroquine contre 45,8 % pour les patients n'en prenant pas. Le niveau de cytokine inflammatoire est divisé par quatre pour le groupe hydroxychloroquine et reste inchangé pour l'autre groupe[91],[92].

Le 3 mai le chef du service de pharmacologie médicale du CHU de Bordeaux, Mathieu Molimard, affirme « qu'aucune des recherches menées sur l'hydroxychloroquine n'a pu prouver son efficacité contre le coronavirus. Il est donc nécessaire de se concentrer sur d'autres molécules, au risque de perdre trop de temps »[93].

Le , une étude chinoise[94] et réalisée sur 150 patients, avec des dosages d'hydroxychloroquine bien plus élevés que dans les autres études[95], observe que le traitement n’accélère pas la guérison, d'une part, et qu'il détériore la condition des patients en causant davantage d’effets secondaires (chez 30 % des patients ayant reçu l'hydroxychloroquine au lieu de 9 % dans le groupe de contrôle) d'autre part[96].

Le 7 mai, un médecin ancien collaborateur de Didier Raoult prétend que la molécule fonctionnerait en phase 2 de la maladie et non en prévention où elle serait délétère[97], mais toujours sans aucune étude publiée.

Le , deux études américaines rétrospectives successives[98],[99] ne permettent pas d'établir que les traitements à l'hydroxychloroquine, à l'azithromycine, aux deux combinés, ou sans ces médicaments sont « significativement associés à des différences de mortalité »[100].

Le , deux études, l'une menée par des chercheurs français[101] (publiée en pré-print le [102]) et l'autre menée par une équipe chinoise[103] concluent à l'inefficacité de l'hydroxychloroquine contre la Covid-19[104].

Lancet Gate, 22 mai - 4 juin[modifier | modifier le code]

Le , une étude rétrospective analysant les données médicales anonymisées collationnées par l’entreprise américaine Surgisphere et publiée dans The Lancet arrive à la conclusion que l'utilisation de l'hydroxychloroquine est corrélée à un risque d'arythmie ventriculaire et à un plus grand danger de décès hospitalier que d'autres traitements[105]. L'article est vivement critiqué[106],[107] et rétracté le , la société Surgisphere ayant refusé de communiquer les données brutes pour un audit indépendant[108].

  • Le 25 mai, au regard de ces dernières publications scientifiques, et en application du principe de précaution, l'OMS suspend les essais cliniques sur l'hydroxychloroquine. En France, l'Agence nationale de sécurité du médicament fait de même[109]
  • Le 26 mai, en France, le Haut Conseil de la santé publique recommande de « ne pas utiliser l'hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19 »[110],[111] et l'autorisation de prescrire l'hydroxychloroquine contre la Covid-19 est annulée par décret[112].
  • Au contraire, en Grande-Bretagne, l'agence de réglementation des médicaments et des produits de santé autorise l'essai Recovery à continuer à recruter dans le bras hydroxychloroquine[113].
  • En Espagne, où aucune alerte de santé n'a été reçue, l'étude du Lancet est considérée ne pas apporter de preuves suffisamment solides pour cesser d'utiliser l'hydroxychloroquine[114].

Le 28 mai, une centaine de médecins du monde entier publient une lettre ouverte pointant les dix travers principaux concernant la méthodologie et l'intégrité des données citées dans l'article du Lancet. Ils demandent au Lancet de produire les commentaires de revue par les pairs qui ont conduit à accepter la publication. Ils jugent qu'il est indispensable que Surgisphere fournisse des détails sur la provenance des données et au minimum des données agrégées au niveau hôpital, et que les analyses soient validés par un groupe nommé par l'OMS ou une autre institution indépendante réputée[115],[116].

Le 29 mai, l'article du Lancet est corrigé à la marge par ses auteurs le [117], mais leurs conclusions restent inchangées[118].

Le , The Lancet émet une « mise en garde » (expression of concern) sur l'intégrité des données[119], et indique que, « bien qu’un audit indépendant sur la provenance et la validité des données ait été commandé par les auteurs non affiliés à Surgisphere et soit en cours », cette « expression d'inquiétude » correspond aux « très nombreuses critiques » suscitées par l'étude[120].

Le , trois des quatre auteurs rétractent l'article, la société Surgisphere ayant refusé de communiquer ses données brutes pour un audit indépendant[108],[123].

L'affaire du Lancet a des effets délétères sur les recherches en cours. Ainsi l'essai randomisé en double aveugle avec placebo COPCOV dirigé par le professeur Nicholas White vise a déterminer si la chloroquine ou l'hydroxychloroquine sont efficaces à empêcher ou minimiser l'infection en traitant préventivement jusqu'à 40 000 travailleurs médicaux dans le monde. L'étude est lancée le 21 mai 2020 en Grande-Bretagne. Elle est stoppée le 26 mai et n'est autorisée à reprendre que le 29 juin. Les promoteurs de l'étude constatent qu'il est devenu plus difficile de recruter des participants à l'essai en raison de la façon dont le médicament a été présenté par les médias et d'autres[124],[125].

Juin 2020[modifier | modifier le code]

Début juin 2020, les opinions sur l'hydroxychloroquine dans le traitement de la Covid-19 sont toujours divisées[126].

Le 3 juin, le New England Journal of Medicine publie une étude de chercheurs nord-américains (université du Minnesota)[127], réalisée en double-aveugle[128], concluant que l'hydroxychloroquine n’empêche pas de contracter la Covid-19[129].

Le 5 juin, les premiers résultats de l'essai randomisé contrôlé Recovery concluent que le traitement par l'hydroxychloroquine en Grande-Bretagne n'a pas d'effet bénéfique ou toxique pour les patients atteints de Covid-19[130],[131],[132].

Le 12 juin, un essai clinique catalan qui a recruté 2 300 contacts sains en deux branches (hydroxychloroquine/placebo) montre que l'hydroxychloroquine ne protège pas les contacts sains de la contamination (6,2 % dans le groupe contrôle et 5,7 % dans le groupe hydroxychloroquine, confirmant les résultats de l'université du Minnesota (14 % placebo, 12 % hydroxychloroquine)[133].

Le 15 juin la Food and Drug Administration des États-Unis révoque l'autorisation d'utilisation en urgence de l'hydroxychloroquine, en raison de son inefficacité à traiter la Covid-19 et les dangers qu'elle présente pour la santé des malades aux dosages qui étaient recommandés[134].

Le 19 juin, la prépublication d'une étude française rétrospective sur 4642 patients de l'AP-HP ne constate pas d'influence de l'hydroxychloroquine, avec ou sans azithromycine, sur la mortalité des patients atteints de la Covid-19 après ajustement au groupe contrôle. Par contre, cette étude met en avant des taux de sortie de l'hôpital plus importants chez des patients traités avec l'hydroxychloroquine seule après ajustement au groupe contrôle. En données brutes la mortalité est moindre chez les patients traités à l'hydroxychloroquine seule et le taux de sortie est meilleur chez les patients traités à l'hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine[135],[136].

Le 25 juin, une étude rétrospective sur 3737 patients traités à l'IHU Méditerranée Infection par l'équipe de Didier Raoult, publiée dans le journal Travel Medicine and Infectious Disease[137], suggère « qu'un diagnostic précoce, un isolement précoce et un traitement précoce des malades du Covid-19, avec au moins trois jours d'hydroxychloroquine et d'azithromycine conduisent à des résultats cliniques significativement meilleurs et une réduction de la charge virale plus rapide qu'avec les autres traitements »[138],[139] L'étude ne convainc pas nombre d’épidémiologistes[140]. Pour Anton Pottegard (le professeur de pharmacoépidémiologie à l'Université du Danemark du Sud qui a récemment contribué à définir des directives approuvées par la Société internationale de pharmacoépidémiologie (en) concernant les études liées à la Covid-19), des problèmes méthodologiques font que l'étude est « 100 % inutile pour guider la pratique clinique », et illustre à nouveau la « faillite complète du système de relecture par les pairs »[140]. Pour Dominique Costagliola, directrice adjointe de l'Institut Pierre-Louis d'épidémiologie et de santé publique (à Sorbonne Université, Inserm) et membre du consortium REACTing ce travail est « nul de chez nul », les patients ayant reçu le « protocole Raoult » étant en moyenne plus jeunes, moins sujets à des maladies chroniques, ou présentant des symptômes et des atteintes pulmonaires moins sévères[140]. Le professeur Raoult démonte les acccusations de toxicité en déclarant : « Ni torsades de pointe (troubles du rythme cardiaque), ni morts subites n'ont été à déplorer »[141].

Le 26 juin, la pré-publication d'une étude portugaise sur des patients atteints de maladies chroniques traitées à l’hydroxychloroquine, conclut que ces derniers sont moins infectés par le covid-19[142].

Le 30 juin, parait dans le Journal of General Internal Medicine (en) une étude sur 6 493 patients du Mount Sinai Health System (en) de New-York dans laquelle l'utilisation de l'hydroxychloroquine est corrélée à une mortalité hospitalière deux fois plus faible sans que cela permette une conclusion sur son efficacité[143].

Juillet 2020[modifier | modifier le code]

Le 1er juillet, une étude rétrospective sur plus de 2500 patients du système de santé Henry Ford à Détroit, conclut que l'hydroxychloroquine contribue à sauver des vies. La mortalité est de 13 % chez les personnes traitées à l’hydroxychloroquine seule, contre 26,4 % chez celles qui n'en ont pas reçu. La majorité des patients ont reçu de l'hydroxychloroquine dans les 48 heures suivant leur admission. Après corrections statistiques, les chercheurs en déduisent que l’hydroxychloroquine seule réduit le taux de mortalité de 66%, et associée avec l'azithromycine de 71%, n'observant pas de différence statistiquement significative entre les deux traitements[144],[145].

Le 3 juillet, l'OMS prend une décision nuancée concernant l'hydroxychloroquine : les recherches cliniques sont arrêtés, mais pas les études concernant les patients non-hospitalisés ou les recherches pour prévenir l'apparition de la maladie[146].

Les rapports successifs de pharmacovigilance, tel que celui du 8 juillet, mis en ligne le 10 juillet[147] alertent sur des décès inexpliqués ou d'origine cardiaque ainsi que sur les troubles cardiaques chez des patients Covid-19 traités à l'hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine.

Le 15 juillet, une pré-publication non révisée par les pairs de l'essai randomisé contrôlé britannique Recovery, portant sur les 4 716 patients des bras hydroxychloroquine et prise en charge classique, conclut que l'hydroxychloroquine n'est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours mais qu'elle est associée à une augmentation de la durée d'hospitalisation et une augmentation du risque conjoint d'avoir besoin de ventilation mécanique invasive ou de mourir. Il n'a pas été constaté d'excès d'arythmie cardiaque[148]. Une controverse a lieu sur la dose de charge de 2 400 mg administrée durant les 24 premières heures et considérée comme toxique. Pour les concepteurs de l'étude cette dose « basée sur une modélisation pharmacocinétique » a pour but « d’atteindre dès que possible des concentrations plasmatiques inhibitrices du virus ». Ils estiment que les risques liés à cette absorption (limitée à 800 mg par prise) et ceux liés à un traitement de 9 600 mg en dix jours « sont très faibles »[149],[150]. Il n'a été rapporté qu'un seul épisode de torsades de pointe (trouble du rythme cardiaque) dans le groupe hydroxychloroquine et cet épisode a régressé spontanément[151].

Le 16 juillet, une étude randomisée en double aveugle, ayant recruté 491 patients aux États-Unis et au Canada conclut que l'hydroxychloroquine, administrée de manière précoce chez les patients ambulatoires atteints de la Covid-19, ne réduit pas de manière significative la gravité des symptômes à 14 jours. En cours d'étude, au vu des faibles pourcentages de personnes concernées, le conseil renonce à mesurer comme principal critère d'évaluation les hospitalisations (10 dans le groupe placebo, 4 dans le groupe hydroxychloroquine), le passage en soin intensif ou la mort (une dans chaque groupe)[152].

Entre-temps, les études in vivo et pharmacologiques font mieux connaître le virus. Le 22 juillet, deux publications d'études in vivo, celle de l'INSERM en France sur 35 macaques cynomolgus, commencée en février, et celle d'un institut allemand sur des cellules pulmonales humaines, clament que l’hydroxychloroquine n’a pas d’effet antiviral contre le SARS-CoV-2 in vivo[153] Ceci est en accord avec l'opinion de Mathieu Molimard exprimé le 24 avril[83] et une étude pharmacologique publié en mai sur les différences d'effectivité antivirale de l'hydroxychloroquine contre le SARS-COV-2 entre in vitro et in vivo[154]. Ce même 22 juillet, une étude en preprint relate que la présence de l'enzyme TMPRSS2 permet au virus de circumvenir un possible effet antiviral de l'hydroxychloroquine[155]. Dans ce contexte, il est à noter, qu'une étude clinique randomisé est publié le 19 juillet, qui constate que le mucolytique bromhexine comme inhibiteur de TMPRSS2, ajouté au traitement de base incluant l'hydroxychloroquine, résulte dans une reduction forte des cas d'intubation et de mortalité par rapport à ce traitement de base incluant l'hydroxychloroquine[156].

Le 23 juillet, le NEJM publie un essai randomisé contrôlé brésilien dans 55 hôpitaux sur 667 patients (dont seuls 504 ont un test confirmé de Covid). Il conclut que, chez les patients hospitalisés pour une maladie à Covid-19 d'intensité légère à modérée, l'utilisation de l'hydroxychloroquine, seule ou avec azithromycine, n'améliore pas l'état clinique à 15 jours par rapport aux soins standard. Certains patients, même dans le groupe contrôle, ont reçu de l'hydroxychloroquine ou de l'azithromycine avant le début de l'étude. Certains patients ont été randomisés alors qu'ils se trouvaient déjà en unité de soins intensifs[157].

Le 24 juillet 2020, la revue médicale indépendante Prescrire dresse le bilan de plusieurs essais contrôlés randomisés. Concernant l'hydroxychloroquine, elle relève l'absence d'efficacité démontrée, y compris dans des formes qualifiées de « légères à modérées » et conclut à une balance bénéfice-risque défavorable[151].

Le 26 juillet, la pré-publication d'un essai randomisé contrôlé espagnol, portant sur 2314 personnes saines ayant toutes été exposées a un malade du Covid-19, conclut que le traitement par l'hydroxychloroquine n'empêche pas de contracter la Covid-19.[158]

Le 29 juillet, l'hôpital universitaire de Milan fait part d'une étude sur 539 patients traités entre le 24 février et le 17 mai. En excluant les patients ayant reçu un autre médicament et après ajustement sur le groupe contrôle, l'étude conclut à une réduction de 56% du risque de décès pour les patients traités avec une combinaison d'hydroxychloroquine et d'azithromycine[159].

Le 30 juillet, le British Medical Journal publie une méta-analyse sur 32 essais randomisés contrôlés. Concernant les traitements anti-viraux dont hydroxychloroquine, elle met en évidence l'absence de preuve de réduction de la mortalité en comparaison avec les soins standard. Par contre, les anti-viraux semblent réduire la durée des symptômes, l'hydroxychloroquine serait la plus efficace avec une réduction de 4 jours et demi mais avec un niveau de preuve « faible » tout en relevant une possible augmentation du risque d'effets secondaires. La prochaine mise à jour de cette méta-analyse inclura l'essai Recovery, suggérant que l'hydoxychloroquine ne réduit pas la mortalité et pourrait accroître la durée d'hospitalisation[160].

Août 2020[modifier | modifier le code]

Fin juillet, début août, dans les articles de presse il se dessine un consensus scientifique international que l'hydroxychloroquine ne suffit pas pour lutter contre le Covid-19[161],[162]'[163],[164],[165],[166],[167]. Le 3 août, le magazine Futura Santé fait l'inventaire de plusieurs nouvelles études qui démontrent l'inefficacité de l'hydroxychloroquine dans le cadre de l'infection au SARS-CoV-2[168]

Pourtant, le consensus n'est pas complet.

Le 2 août 2020, une équipe de l’hôpital de Garches du professeur Christian Perronne publie une étude rétrospective sur l'impact des soins médicaux sur le pronostic des patients traités pour Covid à l'hôpital de Garches entre le 5 mars et le 25 avril 2020. Dans cette analyse multivariée, qui ne prétend pas être une évaluation de l'effet de l'hydroxychloroquine, il y a des données sur la réduction de la mortalité de 55% pour les patients traités à l'hydroxychloroquine et l'azithromycine, en particulier pour ceux dont les lymphocytes sont supérieurs à 1000/mm3 ou dont la CRP est supérieure à 100 mg/L. [169].

Médiatisation et réactions en France[modifier | modifier le code]

Le , Didier Raoult diffuse sur les réseaux sociaux une vidéo enregistrée devant ses étudiants dans laquelle il affirme que l'hydroxychloroquine, combinée à un antibiotique (azithromycine), peut être efficace dans le cadre du traitement de la maladie Covid-19 de son étude pilote[170],[171], qui est publiée le 20 mars et rencontre un vaste écho. Au début de la pandémie, l'hydroxychloroquine est moins connue du grand public qu'un autre traitement — Remdésivir — selon les données de Google Trends[172]. Après les déclarations prématurées de Didier Raoult sur les réseaux sociaux, beaucoup relaient la thèse que le traitement à l'hydroxychloroquine qu'il propose est idéal pour réduire la charge virale, surtout après le parti pris du président des États-Unis Donald Trump.

L'étude de l'équipe Raoult reçoit une évalution critique comme il se doit entre scientifiques et des lignes directrices concernant la prise en charge des cas graves de Covid-19 constatent que les données sont insuffisantes en l'état pour recommander l'usage de l'hydroxychloroquine[173].

Mais en plus, la médiatisation du docteur Raoult[174] suscite de vives critiques[175]. Le professeur Xavier Lescure, infectiologue à l'hôpital Bichat-Claude-Bernard à Paris, juge la « communication débridée » qui entraîne les patients à réclamer leur Plaquénil et ralentit les essais cliniques[176].

Le , le ministre de la Solidarité et de la Santé Olivier Véran a indiqué au Sénat que « les dernières publications qui ont été publiées et validées ne sont pas en faveur, hélas, mais clairement pas en faveur, de l’utilisation en pratique courante de ce traitement en mono ou en bithérapie » et a poursuivi « lisez la publication américaine d'hier, je vous invite à beaucoup de prudence, encore plus qu'avant »[177], puis, le , il annonce qu'il va autoriser l'usage de l'hydroxychloroquine hors AMM pour la Covid-19 dans ses « formes graves, hospitalières, sur décision collégiale des médecins et sous surveillance stricte »[178] (autorisation effective le [179],[180],[181]). Elle reste déconseillée dans les autres cas, dans l'attente de preuves de son efficacité et de son innocuité pour les patients atteints de la maladie[182].

Le , dans une lettre au ministre de la santé Olivier Véran, le président de la CARMF Thierry Lardenois propose un essai clinique sur les médecins malades volontaires et basé sur une co-médication hydroxychloroquine/azitromycine (Plaquenil/Zithromax)[183].

Dans la pétition #NePerdonsPlusDeTemps datée du , une douzaine de personnalités médicales françaises appellent le Premier ministre Édouard Philippe à autoriser sans plus attendre la prescription d'hydroxychloroquine face à la pandémie de Covid-19. Signé notamment par Philippe Douste-Blazy, Christian Perronne, Michèle Barzach, Isabelle Bourgault Villada, François Bricaire, Marc Gentilini, Olivier Goulet, Jacques Marescaux, Catherine Neuwirth, Patrick Pelloux, Paul Trouillas et Martine Wonner, ce manifeste fait le constat des résultats efficaces du médicament prescrit par le Dr Raoult et de son utilisation dans de nombreux pays. Il demande à l'État de mettre l'hydroxychloroquine, ou à défaut la chloroquine, à disposition immédiate dans tous les hôpitaux et d'effectuer des commandes et des réserves[184].

Le , dans une tribune publiée dans Le Figaro, l'ancien directeur scientifique de l'Institut national du cancer (INCa) Fabien Calvo, l'ancien président de la Haute Autorité de santé Jean-Luc Harousseau et l'ancien directeur général de l'ANSM, Dominique Maraninchi recommandent d'appliquer le traitement du Pr Raoult dès l'apparition des premiers symptômes du coronavirus[185],[186]. De nombreux médecins, dont Philippe Douste-Blazy, Christian Perronne ou Philippe Juvin apportent leur soutien à l'utilisation élargie de l'hydroxychloroquine aux médecins de ville et aux stades précoces[187],[188] notamment dans une pétition signée le par de nombreuses personnalités[189],[190] et cinq jours plus tard par plus de 400 000 personnes[191], et dans une tribune le recommandant d’appliquer le traitement dès l’apparition des premiers symptômes du coronavirus[192], et demandent la généralisation de l'utilisation du Plaquenil par l'ensemble des médecins hospitaliers et libéraux.

Le , Emmanuel Macron rend visite à Didier Raoult. Macron considère que son « rôle » est de s'assurer que la recherche du professeur Raoult « rentrait bien dans le cadre d'un protocole d'essais cliniques », et il déclare que l’efficacité et la toxicité de la bithérapie hydroxychloroquine-azithromycine proposée par Raoult, doit être testée[193].

Le , le Quotidien du médecin informe que l'ANSM a interrogé Didier Raoult et son équipe sur le possible non-respect d'un certain nombre d'étapes réglementaires et déontologiques concernant ses études sur l'hydroxychloroquine et l'azithromycine, qualifiées d'études observationnelles portant sur des patients, alors que tout laisserait penser qu'il s'agit en réalité d'essais cliniques, alors soumis à diverses autorisations dont il se serait affranchi[194].

Le , l'éditorialiste du Monde résume les différents épisodes et conclut en estimant que même s'il n'existe toujours aucune preuve tangible de l'efficacité du traitement proposé par Didier Raoult, « l’enthousiasme pour la chloroquine [est tel que] même si elle s’avère inutile ou dangereuse, aucune réfutation ne parviendra probablement à en entamer le crédit »[195].

Le journal Nature analyse que la ferveur mondiale du public pour l'hydroxychloroquine, non justifiée scientifiquement mais néanmoins encouragée par des politiciens tels que Trump et Macron[196], a de nombreuses conséquences négatives : pénurie de ces médicaments (résultant de leur prescription massive) qui pénalise les personnes qui en ont réellement besoin, décès dus à leurs effets secondaires, et menaces sur les tests cliniques[197]. En effet, certains patients retardent les essais en refusant de participer à ceux qui leur feraient renoncer à la chloroquine[198] ; de plus, l'exclusion des patients qui prennent de la chloroquine fait que ceux qui ont des problèmes cardiaques risquent d'être sous-représentés, mais leur inclusion pourrait biaiser les résultats[197]. Nature compte plus de 100 essais en cours pour tester diverses prescriptions d'hydroxychloroquine sur la Covid-19[197]. Le journal Science en dénombre 18 seulement aux États-Unis, enrôlant plus de 75 000 patients[199], et regrette que cette concentration de toutes les recherches sur une hypothèse unique crée de la compétition pour le recrutement des patients, empêche de tester d'autres hypothèses, et augmente les biais statistiques[199]. L'urgence fait que les critères de qualité scientifique baissent, et la production de connaissances erronées entraîne une perte de temps et un gaspillage des ressources[199],[200].

European Scientist du publie deux articles d'opinion, qui touchent au nœud de la « querelle Raoult » : Marc Rameaux reconnait que l'absence de contrôle dans les études de Raoult est la raison pour laquelle on ne sait toujours pas aujourd'hui s'il faut ou non administrer de l’hydroxychloroquine, mais prend la défense de Raoult en expliquant pourquoi on ne peut pas se passer totalement de pragmatisme et des données observationnelles, concluant que « les lynchages à l’emporte-pièce sont devenus le symbole de l’abaissement intellectuel de la nation »[201] ; puis dans l'article suivant, Laurent Alexandre estime que « Didier Raoult fait un mal considérable à la recherche française » parce que l'hystérisation du débat empêche le public de comprendre la nécessité d’évaluer rigoureusement les médicaments même en période d’urgence[202].

Parti pris de Donald Trump[modifier | modifier le code]

En mars, un document du juriste Gregory Rigano co-publié avec un investisseur de blockchain sur Google-Documents, vante l'efficacité de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19. Le document est commenté dans l’émission Tucker Carlson Tonight (en) diffusée par Fox News, puis par un lien direct diffusé sur le réseau social Twitter par l'entrepreneur milliardaire Elon Musk.

Le président des États-Unis Donald Trump s'est affilié à cette opinion à partir du . Ce jour, convaincu par l'étude de Didier Raoult, — qu'il décrit comme « a very good test » — Donald Trump annonce avoir « approuvé » le recours à la chloroquine et à l'hydroxychloroquine qui, selon lui, ont « montré des résultats préliminaires très encourageants » contre la Covid-19[203] et déclare « J'ai de l'intuition… ; j'ai un bon pressentiment et nous allons le découvrir, et nous le découvrirons assez vite[204]… »

Il est immédiatement contredit par la FDA, qui annonce néanmoins « un essai clinique étendu »[205],[206]. L'hydroxychloroquine, après avoir été initialement écartée[207], est ajoutée par l’OMS dans les recherches prioritaires contre le nouveau coronavirus, et un essai randomisé débute dans plusieurs centres français[208],[209].

Selon The Guardian, le soutien de Donald Trump à une substance qui n'est pas officiellement considérée comme un traitement et qui est proné par lui comme médicament miracle contre la pandémie est « un récit résolument moderne de désinformation au sein d'un écosystème d'information mondial assailli par l'incertitude, la peur, la fragmentation des médias et l'hyperpartisanerie. La croyance dans le potentiel du médicament pour guérir les patients infectés par le virus a suivi une trajectoire extraordinaire, d'une petite étude menée en France (le « très bon test » de Trump) aux influenceurs des médias sociaux de la Silicon Valley, Fox News et la plus grande chaire d'intimidation : la Maison-Blanche »[210].

Le 18 mai, Donald Trump assure prendre à titre préventif un cachet par jour d'hydroxychloroquine depuis une semaine et demi, alors que l’Agence du médicament américaine met en garde contre cette auto-médication[211]. Le 24 mai, après la publication du Lancet du 22 mai cité plus haut, Trump arrête de prendre l'hydroxychloroquine[212].


Articles connexes[modifier | modifier le code]

Notes et références[modifier | modifier le code]

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Voir aussi[modifier | modifier le code]