Essai randomisé contrôlé

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Un essai randomisé contrôlé, essai contrôlé randomisé ou essai comparatif randomisé (ECR) (de l'anglais randomized controlled trial ou RCT) est un type d'étude scientifique utilisé dans de multiples domaines (psychologie, soins infirmiers, éducation, agriculture, économie) et en particulier en médecine où il occupe un rôle prépondérant. En médecine fondée sur les preuves ceux-ci sont considérés (lorsqu'ils peuvent être réalisés) comme faisant partie des meilleurs moyens (en anglais "gold standard") d'évaluer les effets bénéfiques et néfastes d'approches thérapeutiques (médicaments, soins, pansements, dispositifs médicaux, chirurgie, etc.) comparées les unes aux autres.

Après l'évaluation pour éligibilité dans l'étude puis recrutement, les participants à l'étude sont aléatoirement répartis (randomisation) parmi les groupes correspondants à chaque approche thérapeutique testée. Ensuite, on vérifie que les deux populations sont proches en comparant les caractéristiques de base dont les caractéristiques démographiques (souvent tableau 1-données initiales). L'intérêt de la randomisation est qu'elle limite les biais de sélection et donc permet une répartition homogène entre les groupes des facteurs pronostiques connus et inconnus[1]. Elle permet une comparabilité initiale.

Ensuite, l'intervention thérapeutique commence. Les sujets, les thérapeutes et les évaluateurs sont dans la mesure du possible en aveugle (on dit aussi en insu), c'est-à-dire qu'ils ne savent pas dans quel groupe est le patient. Ceci permet que la seule variable qui soit différente entre les groupes soit le traitement. L'aveugle est maintenu en utilisant des techniques de placebo (traitement médicamenteux) ou de fausse procédure (traitement non médicamenteux). Cette stratégie permet un maintien de la comparabilité.

Histoire[modifier | modifier le code]

Les ECR sont apparus en psychologie, proposés par Charles Sanders Peirce[2] et en éducation[3],[4],[5]. Ensuite, ils ont été utilisés en agriculture[6]. Le premier ECR en médecine est communément attribué à Austin Bradford Hill et fut publié en 1948 dans un article intitulé « Traitement de la tuberculose pulmonaire au moyen de la Streptomycine »[7],[8],[9]. Un des auteurs de cet article était Austin Bradford Hill à qui on attribue les ECR modernes[10],[11]. En 1996, 2001 et 2010 le groupe CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) (standards fusionnés pour la rédaction d'essais) a émis des recommandations dans la rédaction des ECR qui sont largement acceptées[1],[12].

Éthique[modifier | modifier le code]

Un essai contrôlé randomisé n'est éthiquement acceptable que si les meilleures connaissances actuelles ne permettent pas dire avec suffisamment de certitude quelle stratégie thérapeutique est à priori la meilleure (on parle alors "d'équipoise clinique")[13],[14],[15].

Enregistrement de l'essai[modifier | modifier le code]

Un essai thérapeutique doit être enregistré avant de commencer. Ainsi, on peut savoir si des études sont déjà en cours pour un nouveau médicament. Ce principe d'enregistrement préalable permet de faciliter la mise en évidence de biais de publication[16],[17],[18] : les études positives ont davantage de chances d'être publiées que les études négatives.

Classification[modifier | modifier le code]

Par plan d'étude[modifier | modifier le code]

Dans les principales revues internationales de médecine, les grandes catégories de plans d'étude pour ECR sont[19] :

  • Groupe parallèles : chaque participant est aléatoirement assigné à un groupe et tous les participants du groupe reçoivent l'intervention A ou B ou C.
  • Crossover : au cours de l'étude, chaque participant reçoit l'intervention A puis B dans un ordre aléatoire. Soit A puis B, soit B puis A[20],[21].
  • en Cluster (ou grappes) : des groupes préexistants de participants (écoles, familles, villages) sont alloués de façon aléatoire aux différents bras de l'essai, tous les sujets d'un même groupe font l'objet d'une même intervention A ou B[22].
    • en grappes avec permutation (stepped-wedge cluster trial) : l'ensemble des grappes (ex : hôpitaux, cliniques, écoles) sont tous dans le groupe A (ex : absence de dépistage de la tuberculose) au début de l'étude et sont ensuite alloués aléatoirement chacun leur tour au bras intervention B (ex : dépistage systématique de la tuberculose) au fil du temps (ex : chaque mois une grappe passe de A à B) jusqu'à ce que toutes les grappes soient passées dans le groupe B [23]
  • Factoriel : chaque participant est randomisé aléatoirement et reçoit une certaine combinaison d'interventions (par exemple le groupe 1 reçoit vitamine X et vitamine Y, le groupe 2 vitamine X et un placebo Y, alors que le groupe 3 reçoit le placebo X et la vitamine Y et le groupe 4 le placebo X et le placebo Y).
  • en corps divisé (split-body en anglais) : chaque malade est son propre témoin. On essaye le traitement A sur un organe (par exemple un œil) et un traitement B sur un autre organe (l'autre œil).

Une analyse de 616 ECR indexés dans PubMed en décembre 2006 a trouvé que 78 % des essais étaient en groupe parallèles, 16 % en crossover, 2 % en grappe, 2 % factoriels, 2 % en corps divisé[19].

Par hypothèse[modifier | modifier le code]

Une autre classification propose de distinguer les ECR en fonction de leur hypothèse[24] :

  • Supériorité : le but est de montrer que le traitement A est supérieur à B.

Les conclusions de ce type d'étude sont : « ce traitement A est supérieur à B » ou « on n'a pas réussi à mettre en évidence que A est supérieur à B ». Ce n'est pas une étude en toute rigueur qui permet de démontrer que deux traitements sont équivalents.

  • non-infériorité : le but est de montrer que le traitement A n'est pas (excessivement) moins bénéfique que le traitement B.
  • équivalence : l'hypothèse est que l'efficacité de deux interventions n'est pas distinguable.

Randomisation[modifier | modifier le code]

La randomisation consiste à répartir aléatoirement des participants ou des grappes dans deux ou plusieurs groupes. Pour ce faire des séquences aléatoires sont utilisées. L'une des manières les plus simples de produire une séquence aléatoire consiste à lancer une pièce de monnaie (pile ou face) ou un dé. Actuellement la plupart des séquences aléatoires utilisées dans les ECR sont produites par des algorithmes informatiques ou parfois encore extraites de listes incluses dans des manuels de statistique.

Objectifs visés par la randomisation[modifier | modifier le code]

Une procédure de randomisation idéale vise à atteindre les objectifs suivants [25],[26] :

  • Comparabilité des groupes au niveau des variables connues et inconnues affectant les résultats (ex : âge, sexe, connaissances, handicaps, revenu) [25],[27]
  • Limiter le risque que les chercheurs puissent prévoir dans quel groupe les participants (ou grappes) iront (le risque étant un biais de sélection)
  • La randomisation permet également d'appliquer certains modèles statistiques fondés sur l'hypothèse de groupes comparables

Procédures de randomisation[modifier | modifier le code]

La répartition aléatoire des participants ou grappes dans les groupes peut être réalisée en suivant différentes techniques telles que les suivantes :

  • Randomisation simple : chacun leur tour les participants ou grappes sont répartis dans les groupes selon la séquence aléatoire (ex : ABAABBABABAABBBBA)
  • Randomisation de paires (pairwise randomisation) : les participants sont réunis en paires (voire triplés) jugées similaires (ex : 2 participants du même âge et du même sexe) puis répartis aléatoirement dans les deux ou plusieurs groupes (ex : AB, AB, BA, BA, AB, BA, AB)
  • Randomisation appariée (paired randomisation) : ___
  • Randomisation stratifiée (stratified randomisation) : ___
  • Randomisation en blocs (bloc randomisation) : une taille de bloc (ex : 3 participants par bloc) et un ratio d'allocation (ex : 2:1, soit 2 participants dans le groupe A pour 1 participant dans le groupe B) sont définis puis les sujets sont aléatoirement affectés dans chaque bloc[25]. (ex avec des blocs de 3 participants et un ration 2:1 : ABA, BAA, BAA, ABA, BAA, BAA, etc.)
  • Minimisation : ___

Affectation cachée (allocation concealment)[modifier | modifier le code]

C'est la procédure pour empêcher que le patient ou que le soignant puissent savoir à l'avance dans quel groupe le patient va être affecté[28]. Une randomisation centralisée permet ainsi une allocation cachée[25]. Cette procédure doit être expliquée dans le protocole et la publication[29]. Le processus d'affectation secrète est plus important quand la valeur mesurée est objective que quand elle est subjective.

Mise en aveugle (blinding)[modifier | modifier le code]

Un ECR peut être en aveugle (masqué) grâce à des procédures pour éviter que les patients, soignants et évaluateurs ne puissent savoir quelle intervention le patient a reçu[30]. Contrairement à l'allocation cachée, l'aveugle (on dit aussi « l’insu ») est parfois impossible ou inapproprié dans certains ECR. Par exemple, si le traitement nécessite une participation active du sujet (kinésithérapie, psychothérapie) ou du soignant (chirurgie). Les ECR étaient traditionnellement classifiés comme « en simple aveugle » ou « en double aveugle » ou « en triple aveugle ». Cependant, en 2001 et en 2006, deux études ont montré que cette signification était comprise différemment pour des personnes différentes[31],[32]. En 2010, l'énoncé CONSORT recommande aux auteurs de ne plus utiliser ces termes de « simple », « double » ou « triple aveugle » mais de dire, s'il y a eu aveugle, qui était en aveugle après l'affectation pour une intervention (les patients, les soignants ou les évaluateurs) et comment[1],[12]. Les ECR sans aveugle sont appelés « en ouvert »[33],[34],[35]. En 2008, une étude a conclu que les résultats d'ECR en ouvert avaient tendance à être biaisés seulement dans les études où les critères évalués étaient subjectifs et non pas objectifs[30]. Il est toujours préférable et très souvent possible de mettre en aveugle l'évaluateur ou d'évaluer un critère objectif pour permettre l'évaluation de résultats[36]

Rédaction de résultats[modifier | modifier le code]

L'énoncé CONSORT[37] dont la première version a été publiée en 1996 est une checkliste de 25 items qui vise à rendre les rapports des études plus transparents et exhaustifs ; c'est-à-dire que les lecteurs puissent déterminer ce qui a été ou pas entrepris et avoir accès au maximum de détails jugés importants (par exemple les conflits d'intérêts des auteurs, le nombre de participants exclus des analyses, etc.). Des extensions de l'énoncé CONSORT existent pour certains cas particuliers (ex : traitements non-médicamenteux).

Avantages[modifier | modifier le code]

Les essais contrôlés randomisés réalisés avec soin sont globalement jugés comme étant les études médicales dont les résultats (inférences) sont les plus fiables. En effet la conception de ces études permet de limiter certains biais pouvant fausser les résultats des recherches.

Limites et inconvénients[modifier | modifier le code]

Les essais contrôlés randomisés (ECR) font traditionnellement référence pour déterminer les effets d'interventions médicales, mais comme tous les devis d'études ils présentent également des limites.

Les facteurs qui peuvent limiter la validité externe des ECR sont[38] :

  • le lieu (ce qui fonctionne avec une population d'un pays peut ne pas marcher dans une autre population) ;
  • les caractéristiques des patients. L'essai peut ne pas refléter l'utilisation réelle de produits médicaux ou le strict respect d'un protocole par les patients. En outre les ECR peuvent inclure des patients dont le pronostic est meilleur que la moyenne ou peuvent exclure des femmes, des enfants, des personnes âgées ou des patients avec d'autres pathologies) ;
  • procédures de l'étude (un ECR peut nécessiter des procédures diagnostiques ou un suivi intensif qui peuvent être difficiles à appliquer dans le monde réel) ;
  • les critères d'évaluation (les ECR peuvent utiliser des critères d'évaluation composites rarement utilisés dans la pratique clinique ou des critères intermédiaires qui ne sont pas forcément pertinents) ;
  • un rapport des effets indésirables incomplet.
  • Des effets indésirables des médicaments rares ont une faible chance d'être détectés dans un ECR à moins d'avoir un échantillon très large. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.

Inconvénients :

  • Lorsqu'un essai contrôlé randomisé n'inclut pas un suffisamment grand nombre de participants des déséquilibres importants entre les groupes peuvent exister. Pour équilibrer les groupes dans ces situations certains auteurs recommandent diverses stratégies de randomisation (ex: randomiser des paires de participants, en anglais "pairwise randomisation"). Combiner statistiquement les résultats de multiples petits ECR suffisamment similaires dans des méta-analyses permet également de répondre à ce manque.
  • En fonction des interventions évaluées un ECR peut être extrêmement onéreux (ex étude impliquant des millions de participants et un tout nouveau médicament contre le cancer) ou ne coûter que très peu (ex étude d'un médicament générique déjà sur le marché depuis longtemps avec 100 participants suivis au moyen de données récoltées automatiquement par les hôpitaux). Mais le retour sur investissement peut être élevé pour les sociétés pharmaceutiques si elles réussissent à démontrer l'effet de leur traitement.
  • Un ECR ne peut durer trop longtemps, ce serait trop coûteux. Un effet indésirable qui n'apparaîtrait qu'avec 10 ans de recul ou plus ne sont alors pas connus. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.
  • Il y a une corrélation entre le financement des ECR par l'industrie et les résultats d'une étude [39]. Une des raisons évoquée est le biais de publication. Les entreprises ont moins tendance à publier des études si leur résultat est négatif.
  • Les sujets étudiés doivent donner leur consentement éclairé. Cependant, de nombreux sujets croient être certain de recevoir le meilleur pour eux personnellement. Ils ne comprennent pas la différence entre la recherche et le traitement.
  • Les ECR posent une question bien précise et y répondent en étudiant une ou quelques variables. Ils reflètent rarement l'histoire complète d'une situation médicale comme peuvent le faire des rapports de cas cliniques.

Complémentarité avec d'autres types d'études[modifier | modifier le code]

Les essais contrôlés randomisés peuvent utiliser des méthodes mixtes en combinant plusieurs approches en recherche (ex : ECR incluant des interviews des participants) ou être conçus et exécutés en mettant à profit les contributions d'autres types d'études.

Avec des études qualitatives[modifier | modifier le code]

Les études qualitatives, faisant souvent recours aux interviews permettent de recueillir des données dites "qualitatives" telles que les points de vues des patients et des intervenants. Celles-ci peuvent contribuer à un essai contrôlé randomisé de diverses manières, par exemple en permettant de [40] :

  • De sélectionner les résultats (outcomes) jugés importants à mesurer (ex : mortalité, fatigue, nausées, coûts)
  • D'évaluer la faisabilité d'un essai contrôlé randomisé (ex : capacité des pharmaciens à produire des placebos pour l'étude)
  • D'identifier les difficultés, défis et problèmes pour les participants et les intervenants contribuant à l'ECR (ex : difficultés à expliquer la randomisation, refus de participer)
  • D'évaluer si l'intervention a été offerte de la manière prévue dans le plan de l'étude (fidélité au protocole de l'ECR)

Avec d'autres études quantitatives[modifier | modifier le code]

Méta-analyses[modifier | modifier le code]

Les résultats quantitatifs des essais contrôlés randomisés peuvent être combinés statistiquement dans des méta-analyses. Cela permet notamment d'augmenter le nombre total de participants (ou de grappes voire d'évènements) et la précision des résultats au travers d'une augmentation de la puissance statistique.

Revues systématiques[modifier | modifier le code]

Les résultats des essais contrôlés randomisés peuvent être regroupés dans des synthèses d'études (revues systématiques). Celles-ci permettent ensuite de comparer et de contraster les résultats entre les études ; d'identifier les manques et les forces des recherches actuelles, le besoin ou non d'en réaliser davantage.

Alternatives[modifier | modifier le code]

Des études observationnelles bien menées peuvent donner des résultats similaires à des ECR, en étant plus faciles à mener et moins chères.


Des ECR peuvent être inutiles si l'effet d'une nouvelle thérapeutique est évident. Un exemple est la combinaison de chimiothérapie associant de la cisplatine pour des cancers du testicule métastatiques qui a augmenté le taux de guérison de 5 % à 60 % en 1977 dans des études non-randomisées. Cependant, on peut toujours prévoir une sortie d'étude si l'effet du traitement est rapidement démontré.


Selon la National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, des preuves mieux reliées à une utilisation réelle, telles que les preuves réelles (RWE, pour « real-world evidence »), « peuvent fournir des informations précieuses, aux côtés des ECR, pour éclairer le processus décisionnel relatif aux produits médicaux »[38].

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Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

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Liens externes[modifier | modifier le code]