Développement et recherche de médicaments contre la Covid-19

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Le développement et la recherche de médicaments contre la Covid-19 visent à trouver un vaccin et un médicament contre la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19). À l'été 2020, rien de décisif n'avait été trouvé.

Dans le monde, au 21 avril 2020, plus de 500 essais cliniques étaient déjà enregistrés (internationaux ou nationaux)[1], et en mars une soixantaine de sociétés pharmaceutiques et de biotechnologie, de groupes de recherche universitaires et d'organismes de santé étaient impliqués dans le développement d'un vaccin ou d'un médicament[2],[3],[4],[5]. La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) a pour cela lancé un fonds ayant comme but de lever deux milliards de dollars américains[6], s'engageant à investir 100 millions de dollars américains dans des vaccins[réf. nécessaire]. Plusieurs composés antiviraux sont en cours de réutilisation ou font l'objet de nouveaux efforts de recherche clinique pour soulager la Covid-19 en mars 2020[7],[8],[9],[10].

L'Organisation mondiale de la santé (OMS)[11], l'Agence européenne des médicaments (AEM)[12], la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis[13], le gouvernement chinois et les fabricants de médicaments[14] se coordonnent avec les universitaires et des chercheurs de l'industrie pour accélérer le développement de vaccins, de médicaments antiviraux et de thérapies par anticorps monoclonaux[15],[16].

Créer des vaccins et médicaments passe par plusieurs étapes (avec généralement plus de cinq ans pour garantir l'innocuité et l'efficacité du nouveau composé)[17],[18]. En février 2020, l'OMS n'attend pas de vaccin contre le SARS-CoV-2 (le virus responsable de la Covid-19) avant dix-huit mois[19]. Plusieurs agences nationales de réglementation, telles que l'AEM et la FDA, approuvent des procédures pour accélérer les tests cliniques[20],[21].

En mars 2020, trois traitements antiviraux potentiels (le favipiravir, le remdésivir et le ritonavir) sont au stade final des tests sur l'homme[7],[9] (phase III des essais cliniques) et plusieurs vaccins possibles sont entrés dans la première étape des évaluations de sécurité (phase I[8],[22]). Le , les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) des États-Unis émettent un avis médical concernant le remdésivir pour les personnes hospitalisées pour une pneumonie aiguë causée par la Covid-19 : « alors que les essais cliniques sont essentiels pour établir la sécurité et l'efficacité de ce médicament, les cliniciens n'ayant pas accès à un essai clinique peuvent demander le remdésivir pour une autorisation temporaire d'utilisation auprès du fabricant pour les patients atteints de pneumonie clinique[23] ».

Fin avril 2020, les experts américains du NIH concluent des données cliniques disponibles qu'à part les soins de soutien, « rien ne marche très bien »[24]. Début juin, aucun traitement antiviral n’avait encore démontré son efficacité[25].

Recherche sur les tests[modifier | modifier le code]

En juin 2020, au Royaume-Uni, des tests d'anticorps dans le sang du doigt ont été secrètement développés. Ces tests seront probablement gratuits et devraient être commandables sur internet avant la fin de l'année[26].

Recherche pré-clinique[modifier | modifier le code]

Le terme « recherche pré-clinique » est défini par des études en laboratoire in vitro et in vivo, indiquant une étape initiale pour le développement d'un vaccin, d'une thérapie par anticorps monoclonaux[22], comme des expériences pour déterminer les doses efficaces et la toxicité, avant qu'un composé candidat soit mis en avant pour l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité chez l'homme[27],[28]. Compléter le stade pré-clinique du développement du médicament (puis être testé pour l'innocuité et l'efficacité chez un nombre adéquat de personnes infectées par la Covid-19 (des centaines à des milliers dans différents pays) est un processus qui nécessitera probablement un à deux ans pour des vaccins et thérapies contre la Covid-19, selon plusieurs rapports au début de 2020[15],[19],[29],[30]. Malgré ces efforts, le taux de réussite des candidats-médicaments à une éventuelle approbation réglementaire par le biais du processus de développement de médicaments pour le traitement des maladies infectieuses est de 19 % et pour les candidats-vaccins en particulier de seulement 11,5 %[31].

Rationalisation du développement du médicament[modifier | modifier le code]

Au cours de la période 2018-2020, de nouvelles initiatives visant à stimuler le développement de vaccins et de médicaments antiviraux ont inclus des partenariats entre des organisations gouvernementales et l'industrie, telles que l'Initiative européenne en matière de médicaments innovants[32], la Critical Path Initiative des États-Unis pour améliorer l'innovation dans le développement de médicaments[33] et la désignation « traitement révolutionnaire » pour accélérer le développement et l'examen réglementaire des médicaments candidats prometteurs[34]. D'ici , la Coalition internationale pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI) s'est engagée à investir 100 millions de dollars dans le développement de vaccins dans plusieurs pays[réf. nécessaire].

Criblage à haut débit[modifier | modifier le code]

Pour trouver des candidats-médicaments parmi des millions de molécules et composés possibles, une approche qui se développe avec le progrès de la bio informatique et de la protéomique est celle du criblage virtuel (ou criblage in silico).

Un criblage virtuel phytochimique a été lancé pour deux « cibles moléculaires » (protéase principale (Mpro) et enzyme de conversion de l'angiotensine 2 dite ACE2 dont les caractéristiques sont disponibles dans la chimiothèque/banque de données de protéines RCBS[35]. Huit scientifiques italiens ont recherché quels composés pourraient le mieux se lier chimiquement à l'une ou l'autre des deux cibles dans un pool de 318 composés végétaux de 11 plantes connues pour leurs propriétés antivirales, antibactérienne et/ou antifongique. Les 10 meilleurs composés ont été sélectionnés pour chacune des deux cibles au vu de leur score énergétique de liaison (une énergie de liaison plus faible entre la molécule et le composé criblé indique une affinité plus élevée, et donc un potentiel médicamenteux, sous réserve que les éventuels effets secondaires soient acceptables)[36]. Ces composés sont à la fois potentiellement biologiquement actifs sur les cibles et solubles dans le sang et capables de passer la barrière intestinale et la barrière hémato-encéphalique[36]. Les auteurs suggèrent de tester ces composés contre le SARS-CoV-2[36]. Les molécules candidates et leurs plantes-mères sont :

  • Poivrier long (Piper longum), une liane cousine de la plante qui fournit le poivre noir) : Piperolactam A[36] ;
  • Haricot commun (Phaseolus vulgaris) : uercétine 3-glucuronide-7-glucoside, Quercétine 3-vicia-noside, Schaftoside, Chrysoeriol 8-C-glucoside, Isosakuranetine 7-O-neohesperidoside, Delphinine din 3-O- glucoside, Pétunidine 3-O-glucoside[36] ;
  • Curcuma (Curcuma longa) : Ribo avine[36] ;
  • Faux basilic (Ocimum gratissimum ; une herbacée terrestre pérenne pouvant atteindre deux mètres de haut et dégageant une odeur de clou de girofle) : Acide oléanolique[36] ;
  • Giroflier (Syzygium aromaticum) : 3-O-caffeoylquinique[36] ;
  • Absinthe (Artemisia absinthium) : Absinthine, Anabsinthine et Acide dicafféoylquinique ;
  • Grande Aunée (Inula helenium) : Quercétine-7-O-galactoside, acide 3,5-dicafféoylquinique et acide 3,4,5-tricafféoylquinique[36].

Essais cliniques[modifier | modifier le code]

Top 15 des essais cliniques pour la Covid-19 au 21 avril 2020 (parmi plus de 500 essais cliniques)

Les ovales (nœud) sont les interventions ou des groupes/types d'intervention (catégories). Les lignes entre deux ovales indiquent des comparaisons entre essais cliniques. Les chiffres sur les lignes désignent le nombre d'essais cliniques faisant la comparaison spécifique. Les flèches circulaires et les chiffres indiquent le nombre d'essais cliniques non comparatifs dans lesquels cette intervention est incluse[1].
* Quelques essais de thérapies combinées ne figurent pas sur la figure par manque de place.
* LPV/r = lopinivir–ritonavir
* inclus les essais sur l'hydroxychloroquine et la chloroquine

Vue générale[modifier | modifier le code]

En moins de cinq mois, de nombreux essais cliniques, internationaux ou nationaux, ont été lancés (plus de 500 essais au [1]), dont certains concernent la réutilisation de médicaments préexistants. Parmi les essais, on trouve notamment l'essai mondial Solidarity, l'essai européen Discovery, l'essai français Covidoc, ou l'essai britannique Recovery.

Au 21 avril 2020 des essais cliniques randomisés ont apportés de premiers résultats sur le lopinavir/ritonavir (norme de soins)[37], l'hydroxychloroquine (soins de soutien)[38], favipiravir par rapport à umifénovir[39], et lopinavir/ritonavir par rapport à umifénovir[40].

D'autres essais, non randomisés cette fois, ont porté sur l'hydroxychloroquine par rapport à l'hydroxychloroquine combinée à l'azithromycine[41].

Plus de 300 essais vont tester des médicaments et thérapies par exemple à base de remdésivir, d'inhibiteurs de l'interleukine (IL-6) (tocilizumab et sarilumab), la plasmothérapie (à base de plasma ou de sérum de personnes guéries), la transfusion de cellules souches, des vaccins candidats et d'autres antiviraux connus ou la médecine traditionnelle chinoise[1].

Essais chinois[modifier | modifier le code]

Dès février 2020, au moins deux essais chinois sont publiés, tous deux recommandant la chloroquine en début d'infection : dans le journal Cell Research, recommandant aussi le remdésivir[42] et le en prépublication dans BioScience Trends[43].

Antérieurement, lors de l'épidémie de SRAS de 2003-2004, le Virology Journal avait publié un article des CDC d'Atlanta concluant que la chloroquine est efficace pour empêcher la propagation du SARS CoV, lorsqu'elle est administrée juste après voire avant l'infection[44].

Essai Recovery[modifier | modifier le code]

L'essai clinique contrôlé et randomisé Recovery est enregistré le 19 mars 2020 dans l'EU Clinical Trials Register, en tant que EudraCT 2020-001113-21[45].

  • un essai britannique a recruté 5 000 malades sur le territoire britannique dans 165 hôpitaux du système de santé national (dénommé NHS). Plus de personnes seront traitées que lors des essais américains et européens[46]. Au , l'essai compte entre 500 et 900 malades dans chaque groupe et 2 000 dans le groupe de contrôle. Il teste diverses molécules, en commençant par les quatre suivantes[47] :
  1. bithérapie lopinavir/ritonavir, commercialisée sous le nom de Kaletra,
  2. dexaméthasone en faible dose,
  3. hydroxychloroquine ajoutée au protocole le (620 mg initialement, 620 mg au bout de 6 heures, 310 mg au bout de 12 heures, puis 310 mg toutes les 12 heures pour un traitement de 10 jours),
  4. azithromycine ajoutée au protocole le (l'hydroxychloroquine et l'azithromycine sont testés séparément, plutôt que combinés comme le recommande Didier Raoult, par crainte d'effets indésirables sur le plan cardiaque[48]).

Le 16 juin 2020, l'Université d'Oxford a annoncé dans le cadre de Recovery la découverte que la dexaméthasone peut éviter 35 % des décès de la Covid-19 parmi les patients mis sous assistance respiratoire et 20 % des patients sous oxygène. Aucun bénéfice pour les patients ne requérant pas d'assistance respiratoire n'a été observé[49],[50],[51].

Autres molécules :

  • Antagonistes de l'interleukine 6 : ils sont cité comme d'autres produits à tester lors de cet essai, comme le tocilizumab, les anticorps de personnes guérie par l'intermédiaire du plasma de convalescents, le remdésivir... Mais le remdésivir est peu disponible pour l'essai britannique en raison de son utilisation dans les essais américains et chinois, et en raison de son utilisation compassionnelle. Alors que ces médicaments restent modestes, des espoirs résident dans la disponibilité d'anticorps[46][pas clair]. Selon Peter Horby, le professeur à l'Université d'Oxford qui pilote l'essai, les résultats déjà[Quand ?] disponibles sur l'effet de l'hydroxychloroquine « ne prouvent rien »[46].
  • Chlorpromazine (CPZ) : en France, en mai 2020, un « essai thérapeutique pilote de phase III multicentrique, randomisé, contrôlé (traitement standard vs. CPZ + traitement standard) et en simple insu » démarre sur 40 malades, pour tester l'éventuelle capacité de la CPZ à enrayer l’évolution défavorable de l’infection « chez des patients oxygénorequérants sans nécessité de soins en réanimation », et aussi tester un éventuel effet de réduction de la contagiosité du SARS-CoV-2[52]. Ce travail, qui est coordonné par le docteur Marion Plaze[53], teste les propriétés antivirales de la chlorpromazine contre le virus de la COVID-19[52]. On a dans le passé (2007) montré que cette molécule en inhibant l'endocytose dépendante des clathrines pouvait freiner l'introduction du virus dans les cellules[54]. Et deux équipes scientifiques (en 2014 et 2018) avaient déjà montré (sur cultures cellulaires in vitro) des effets de cette molécule contre la duplication des coronavirus du SRAS (maladie émergente apparue en 2002) puis du MERS (apparu en 2012)[52].
    En 2020, dans plusieurs pays, les unités psyCOVID ont constaté que leurs patients semblaient développer des formes moins symptomatiques de la COVID que ce qui était statistiquement attendu.
    Cette molécule qui est largement distribuée dans l'organisme (salive, poumons et cerveau) est assez bien tolérée, s'est, en 2020, avérée, lors de travaux conduits par l'Institut Pasteur, aussi freiner in vitro la duplication du SARS-CoV-2, tant en cultures de cellules animales qu'humaines ; elle a semblé, dans un service hospitalier de psychiatrie, nettement diminuer la sévérité des symptômes chez certains patients « à risque » (obésité, troubles cardiovasculaires) qui prenaient ce médicament, tant aux stades précoces que tardifs de l'infection[55],[56].

Les premiers résultats étaient attendus en juin[46]. Le 5 juin, les responsables de l'essai Recovery concluent que le traitement par l'hydroxychloroquine n'est pas un traitement efficace pour les patients atteints de Covid-19, et décident de stopper cette branche de l'essai. Martin Landray déclare que ces résultats préliminaires devraient « changer les pratiques médicales à travers le monde »[57],[48],[58].

Essai Discovery[modifier | modifier le code]

Le 22 mars, sous la responsabilité de l'INSERM débute en Europe un essai thérapeutique nommé Discovery. Il est piloté par Florence Ader, infectiologue dans le service des maladies infectieuses et tropicales à l’hôpital de la Croix-Rousse au CHU de Lyon et chercheuse au Centre international de recherche en infectiologie CIRI (Inserm / CNRS / Université Claude-Bernard-Lyon-I). Cet essai va comporter 5 groupes de 800 malades pour tester les traitements suivants[59] :

En France, Christian Perronne reproche à cet essai de ne pas répondre à la question de l'efficacité du traitement proposé par Didier Raoult, de risquer de retarder une utilisation plus large de la combinaison hydroxychloroquine et azithromycine en France, et d'être incompatible avec l'éthique médicale[60]. Le , Olivier Véran déclare sur BFM TV qu'à ce jour aucune étude clinique, y compris Discovery, n'a mis en évidence d'effet statistiquement significatif sur la maladie, y compris l'hydroxychloroquine[61].

Point étape[modifier | modifier le code]

Le 7 avril, le Dr Ader précise que les premiers résultats seront connus fin avril et que l’analyse des données sera faite par des experts indépendants des médecins[62].

Autres essais, en France[modifier | modifier le code]

En France, l'essai randomisé Covidoc (impliquant les CHU de Montpellier, Perpignan, Narbonne, Béziers, Sète, Rodez et Nîmes) teste l’efficacité de la bithérapie « hydroxychloroquine + azithromycine »[63]. L'essai Hycovid est piloté par le CHU d'Angers et mené dans 33 hôpitaux français pour mesurer l'efficacité de l'hydroxychloroquine sur patients atteints de formes peu sévères de Covid-19[64],[65].

Essai Solidarity[modifier | modifier le code]

Solidarity Trial est un autre essai clinique, international, initié en 2020 par l'Organisation mondiale de la santé et ses partenaires pour comparer les traitements non testés contre la Covid-19[66]. Les médicaments choisis pour les tests sont le remdésivir, la chloroquine et l'hydroxychloroquine (initialement écartés de l'étude, puis inclus après la médiatisation de ce prétendu traitement dans de nombreux pays), le ritonavir/lopinavir, et l'interféron bêta[67].

Autres essais[modifier | modifier le code]

  • Probiotiques : en Chine, 58 à 71 % des malades avaient reçu une antibiothérapie ; 2 à 36 % des patients ont déclaré des diarrhées, induites par la maladie et/ou les antibiotiques[68],[69],[70]. Pour diminuer les conséquences de ces diarrhées (risque d'infections ultérieures), la prescription de probiotiques a été fréquente, mais une étude rétrospective a montré que 21 jours de Lactobacilli et de Bifidobacteria combinés n'ont pas réduit les diarrhées induites par les antibiotiques[71].

La nation écossaise du Royaume-Uni mène un essai ELVIS, Edinburgh and Lothians Viral Intervention Study, pour tester les effets d'un gargarisme à l'eau saline, en Écosse et au Royaume-Uni[72].

Médicaments et thérapeutiques[modifier | modifier le code]

Les médicaments contre ce virus se divise en deux groupes : les médicaments ciblant le virus et les médicaments ciblant l’hôte viral. Certains peuvent cibler les deux en même temps.

Au 18 avril 2020, il existait 618 essais en cours concernant le traitement de cette maladie dans la base de données de ClinicalTrials.

Prévention post-exposition[modifier | modifier le code]

La prophylaxie pré-exposition et la prévention post-exposition (PPE) avec des médicaments antiviraux sont des procédures efficaces pour minimiser les infections virologiques, et pourraient l'être pour la Covid-19[73]. La PPE utilisant la rifampicine est recommandée par l'OMS pour les personnes à haut risque d'infection avant ou après une exposition à méningocoque et l'oseltamivir en cas de grippe pandémique[73]. Mais pour l'instant il n’existe aucun médicament pour le SARS-Cov-2.

Thérapeutiques ciblant le virus[modifier | modifier le code]

Le SARS-CoV-2 étant de nature virale, les antibiotiques et les bactériophages sont inadaptés, étant donné qu'ils ne traitent que les pathologies bactériennes. Toutefois, les bactéries étant plus susceptibles d'adhérer aux cellules infectées par un virus tel le coronavirus[74], on observe une surinfection bactérienne, en particulier par le Streptococcus pneumoniae dans 10 % des cas d'infection virale[75]. Dans cette situation, la prescription d'un antibiotique adapté à la sensibilité de la bactérie se justifie donc.

Aucun traitement antiviral spécifique n'a été validé par des études largement reconnues[76], mais des antiviraux existants pourraient être repositionnés[77], y compris des inhibiteurs de protéase comme l'indinavir, le saquinavir et le lopinavir/ritonavir[78], ou encore le nelfinavir[79]. L'efficacité de l'inhibiteur de polymérase sofosbuvir, utilisé contre l'hépatite C, est également en cours d'évaluation en janvier 2020[80]. Le , des médecins thaïlandais ont annoncé avoir traité un patient avec succès en utilisant une combinaison des anti-HIV lopinavir et ritonavir ainsi que l'anti-grippal oseltamivir[81],[82]. Un analogue de nucléoside comme le remdésivir fait également l'objet de recherches à la suite d'un résultat positif[83]. Les traitements reçus par les patients concernent donc essentiellement l'atténuation des symptômes de fièvre, toux et dyspnée, afin de favoriser leur guérison spontanée[84],[85],[86]. Le Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies a démarré dès janvier l'évaluation de l'efficacité de traitements existants contre les pneumonies[87], l'efficacité ayant été montrée in vitro[88]. Les médicaments présentant des essais thérapeutiques en phase IV (la plus avancée) sont l'umifénovir (Arbidol) et le lopinavir[89]. Le mésylate de camostat aurait une action inhibitrice de l'entrée du virus[90], en particulier s'il est utilisé avec la protéase E-64d[91]. En effet, une enzyme nécessaire à la réplication virale, la protéase à sérine TMPRSS2, est inactivée par l'utilisation d'une thérapie contre l'inflammation chronique du pancréas[92].

Le 22 mars l'Inserm lance l'étude « Discovery » portant sur 3 200 patients pour tester l'efficacité du remdésivir, lopinavir, ritonavir et de l'hydroxychloroquine, dans le cadre du consortium REACTing piloté par l'alliance Aviesan[93],[94]. On peut s'interroger sur la démarche consistant à lancer des études cliniques, qui ne soient pas précédées par des études pilotes, ou ne s'appuyant pas sur des analyses moléculaires préalables. Ces dernières, en effet recommandaient de tester en priorité le pemirolast (en)[95] ou l'anisotine[96], tandis qu'une étude, clinique cette fois, avait déjà donné le des résultats décevants pour l'association « lopinavir-ritonavir »[97]. Une étude publiée le 10 avril ne donne pas des résultats très probants pour le remdésivir[98]. Le même jour l'OMS annonce le lancement d'une étude sur l'efficacité de quatre molécules dont la chloroquine et son dérivé hydroxy[99]. Le , l'Agence nationale de la recherche annonce le résultat de l'appel à projets « Flash » sur la Covid-19 dont un des axes est le traitement antiviral, et le financement immédiat de 44 projets dans ce cadre[100]. Un tel déploiement de moyens de recherche focalisés dans un délai aussi court (moins de trois mois après la première mention de la maladie, le à Wuhan) est inédit. Le une étude portants sur 300 malades américains hospitalisés, avec un groupe placebo, ne montre pas d'effet thérapeutique significatif pour le traitement HydroxyChloroquine+Azithromycine[101],[102]. Une autre étude, portant sur l'effet de la seule hydroxychloroquine arrive à la même conclusion[103]. Une étude moléculaire montre que l'association Acétylcystéine+Zinc a le même pouvoir de liaison au virus que l'hydroxychloroquine[104]. Le les résultats d'une étude publiée dans the Lancet montrent un bénéficie très limité du remdésivir[105].

Approches[modifier | modifier le code]

Quatre cibles potentiels des médicaments chez le virus sont :

  1. les épines virales (spike) par lesquelles le virus s'accroche au récepteur membranaire de la cellule (respiratoire ou non) ;
  2. l'enveloppe ;
  3. la membrane ;
  4. la nucléocapside.

Trois types de protéines sont étudiées : les protéines non structurelles essentielles (nsp), indispensables au cycle de réplication virale, les protéines structurelles et les protéines dites « accessoires »[106].

Le virus ayant une forte affinité avec l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion pourraient avoir un rôle médicamenteux[107],[108], dont les effets secondaires sont à anticiper. Pour tester en laboratoire les médicaments visant à empêcher la protéine de pointe du virus de se lier à l'ACE2 humain (ou animal) il a d'abord fallu identifier des animaux de laboratoire porteurs d'un ACE2 « homologue » et/ou « orthologue » (semblable à celui de l'Homme et/ou avec une origine commune), certains étant aussi capable de se lier au SARS-CoV-1, au coronavirus de chauve-souris RaTG13 ou à un coronavirus isolé chez le Pangolin). Au vu des données disponibles en , le Lapin semble être un bon modèle expérimental de COVID-19, devant le hamster doré, alors que le Cobaye (Cochon d'Inde) ne convient pas, car son ACE2 ne se lie pas au virus[109].

Il est aujourd'hui possible de modéliser les protéines ACE2 et le domaine de liaison de la protéine de pointe du virus (protéine S) et d'en déduire quels types des protéines de fusion IgG Fc recombinantes pourrait empêcher la liaison entre le virus et la cellule (exemple : selon une prépublication — non encore validée par des pairs — « une variante ACE2-Fc, portant une mutation D30E et a ACE2 tronquée à son résidu 740 mais pas 615, surpasse toutes les autres variantes ACE2-Fc en bloquant l'entrée des deux virus »[110]).

Protéines non structurales essentielles[modifier | modifier le code]

À la mi-mars 2020, l'umifénovir était en cours de développement au stade précoce de la recherche en tant qu'agent antiviral post-infectieux[16],[9].

Lopinavir-ritonavir[modifier | modifier le code]

Chez les adultes atteints de Covid-19 sévère hospitalisés à Wuhan, en Chine, le traitement utilisant une combinaison de médicaments antiviraux lopinavir/ritonavir (thérapies contre le VIH / sida) n'a démontré aucun avantage[111],[112].

Antiviraux en phase III[modifier | modifier le code]
  • Favipiravir : chez les personnes atteintes de Covid-19, le favipiravir (commercialisé sous le nom d'Avigan et approuvé pour une utilisation au Japon en 2014 pour plusieurs maladies virales) s'est révélé sûr et avait une efficacité préliminaire dans un essai de stade précoce à Shenzhen, en Chine[16],[113]. L'Avigan, une version du favipiravir produite par la société japonaise Toyama Chemical, filiale du conglomérat Fujifilm, est en cours d'approbation pour le traitement du coronavirus par le Japon, dans certaines conditions et à titre d'essai, ainsi que par la Chine. Sur la base de ces approbations, le gouvernement indonésien a décidé également de faire appel à l'Avigan en mars 2020[114],[115].
  • Remdésivir, antiviral du laboratoire Gilead auparavant testé sans succès contre Ebola[116],[117] donne des résultats contadictoires[118]. Le candidat-médicament antivirus de Gilead Sciences fait l'objet de plusieurs essais cliniques, les résultats préliminaires étant attendus en mai 2020[23], et a été lancé dans deux essais d'efficacité de phase III à Hong Kong, Singapour, en Corée du Sud et aux États-Unis en mars 2020[119],[120]. Le , les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont publié un avis médical concernant le remdésivir pour les personnes atteintes de pneumonie aiguë causée par la Covid-19 : « alors que les essais cliniques sont essentiels pour établir l'innocuité et l'efficacité de ce médicament, les cliniciens sans accès à un essai clinique peuvent demander le remdésivir à des fins compassionnelles auprès du fabricant pour les patients atteints de pneumonie clinique[23] ». Le , des résultats positifs non-publiés sont annoncés aux États-Unis, où une étude non-publiée constate une guérison plus rapide (11 jours au lieu de 15) pour des patients présentant des symptômes graves et traités au remdésivir[121],[118], et la FDA accorde une autorisation d’utilisation pour le remdésivir, permettant aux hôpitaux américains de le prescrire aux malades en réanimation[122]. Pourtant le même jour, The Lancet publie les résultats du premier[123] multicentrique randomisé fait en Chine, en double aveugle et contrôlé par placebo[118]. Des résultats préliminaires décevants de cette étude avaient été annoncés le 24 avril[124]. Selon cet essai (sur 237 adultes volontaires) le temps d'intubation a été légèrement réduit mais pas de manière statistiquement significative, et chez les patients traités dans les 10 jours suivant les premiers symptômes, l'amélioration clinique a été un peu plus rapide, mais pas de manière statistiquement significative ; et au vu des effets secondaires observés (12 % des malades ont arrêté le remdésivir précocement en raison d'événements indésirables, contre 5 % dans le groupe traité par placebo)[125]. L'étude conclut qu'« aucun avantage statistiquement significatif n'a été observé pour le traitement par remdésivir par rapport au traitement standard »[125].
  • ASC-09 + ritonavir (comprimé oral) : ASC-09 (produit de la société chinoise Ascletis Pharma Inc.), un inhibiteur de protéase du VIH-1 en combinaison avec le ritonavir, a été lancé dans un essai de phase III en Chine en pour évaluer l'efficacité contre Covid-19[7].

Protéines structurales et protéines accessoires[modifier | modifier le code]

Anticorps monoclonal[modifier | modifier le code]

Le développement d'anticorps monoclonaux spécifiques est une autre piste[126],[127] de traitement qui a par ailleurs déjà montré son efficacité dans le cas du MERS-CoV[128],[129]. Il doit être possible, en effet, de trouver des anticorps, par la technique phage display, ou résultant de la simulation informatique[130],[131], neutralisant[132],[133] ou freinant l'action du virus. Ceci, d'autant que les anticorps produits naturellement n’empêcheraient pas systématiquement les infections récidivantes chez certains patients[134],[135]. Plusieurs études sont en cours dont le tocilizumab basé sur l'anticorps sirukumab (qui a donné des résultats probants[136],[137] en provoquant un blocage de l'action de l'IL-6, dont la présence résulte de l'excès d'angiotensine 2[138], et une atténuation de la réponse inflammatoire provoquée par les récepteur AT1[139]), le sarilumab[140], et le léronlimab[141]. Un traitement conçu à partir du plasma des patients immunisés diminuerait la mortalité par deux[142]. Il est envisageable[143] par biomimétisme d'analyser le plasma des patients immunisés, en complément des anticorps déjà détectés pour la mise au point des tests sérologiques, pour la production[144] d'un cocktail thérapeutique d'anticorps[145] à administrer.

Il doit être possible comme cela a été tenté pour le virus HIV[146],[147],[148], de produire des lymphocytes B modifiés par CRISPr-Cas9 contre le virus SARS-CoV-2, dans des thérapies de type Transfert adoptif de cellules. Cette approche permet en particulier de s'affranchir du phénomène d'immunosénescence, phénomène justifiant que les vaccins contre la grippe soient moins efficaces chez les plus de 65 ans, que dans le reste de la population, tout en étant plus utiles[149]. Le recours aux thérapies basées sur l'utilisation de cellules T CAR est freiné par leurs coûts élevés, en particulier du fait des brevets déposés par les laboratoires pharmaceutiques[150]. Un faible niveau de lymphocytes T, qui pourrait aussi résulter de l'action du virus[151], est ainsi un facteur prédictif d'une mauvaise réponse à l'infection[152].

  • BDB-1 : c'est un anticorps monoclonal anti-C5a, produit par Staidson Pharmaceuticals, (Pékin) ; il fait l'objet d'un essai clinique de phase II en Chine[7]. D'autres anticorps sont en cours de recherche[153] ;
  • Méplazumab : c'est un anticorps anti-CD147 humanisé. Selon un article pré-publié par 30 chercheurs chinois (6 membres de l'Institut de Biotechnologies de Pékin et 24 de la Quatrième université de médecine militaire de Xi'an) cet anticorps peut inhiber la réplication du SARS-CoV-2, car la « protéine de pointe » de ce virus ne se fixe pas que sur l'ACE2, mais doit aussi reconnaître la basigine pour se répliquer, une protéine transmembranaire (aussi dite CD147) présente en surface de ses cellules hôtes. Le Méplazumab a été testé in vitro à cet effet contre des virus SARS-CoV-2 infectant des cultures cellulaires[154] (cultures de cellules Vero E6) et le méplazumab a significativement inhibé l'infection des cellules hôtes en par le virus (avec une CE50 de 24,86 μg/mL et une CI50 de 15,16 μg/mL) ; et la microscopie immunoélectronique, et plusieurs tests (co-immunoprécipitation, test Elisa) ont confirmé que les deux protéines se lient, avec une constante d'affinité évaluée à 1,85 × 10-7M 12.
    Selon les auteurs, empêcher cette liaison pourrait être une cible pour des antiviraux spécifiques[155] ;
  • Tocilizumab : c'est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6, principalement utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais qui a aussi une indication dans le « syndrome de relargage des cytokines sévère » depuis 2019 quoique avec une amélioration du service médical rendu (ASMR) V[156]. Il a été inclus dans les directives de traitement par la Commission nationale de la santé de la Chine après une étude positive de l'Université de sciences et technologie de Chine[157],[158],[159]. Il subit des tests dans cinq hôpitaux en Italie chez les personnes atteintes d'une forme grave de la maladie[160]. Il a pour objectif de prévenir une complication potentiellement mortelle de la maladie, le choc cytokinique pouvant conduire à un syndrome de défaillance multiviscérale[161] chez les patients présentant des taux sanguins élevés d'indicateurs de réaction inflammatoire[162]. Le , la direction des Hôpitaux de Paris annonce avoir mené un essai clinique de quatorze jours avec des résultats encourageants concernant le traitement des cas graves du Covid-19 avec le tocilizumab[163]. Mais les résultats officiels sont encore en attente de publication[164], et le Canard Enchaîné annonce le 6 mai que le comité de surveillance de cet essai clinique a démissionné en manifestant « sa profonde réserve sur les résultats communiqués » et regrettant « de nombreux dysfonctionnements » dans la conduite de l'étude[165]. Une étude publiée fin Juillet 2020 ne montre pas de diminution de la mortalité[166].


Immunothérapie[modifier | modifier le code]

L'immunothérapie via divers composés d'anticorps obtenus auprès de malades guéris a fait l'objet de plusieurs tests en Chine, aux États-Unis et en France selon différents protocoles[8],[15],[22],[167],[168].

À partir de fin mars-début avril 2020 l’immunothérapie sous forme de sérothérapie a pu être testée aux États-Unis, et elle est assez largement utilisée par les médecins[169], dans la mesure où la FDA a donné son accord pour cet usage thérapeutique du plasma dans le contexte du Covid-19[170]. Néanmoins, si la contagion reste importante, les chercheurs notent que des dizaines de milliers de donneurs humains encore convalescents devraient être mobilisés pour faire face aux besoins. Une campagne de collecte de grande ampleur est lancée aux États-Unis par la FDA. Après que plus de 5 000 patients aient été traités avec du plasma, l'équipe de la Clinique Mayo qui coordonne le protocole d'usage clinique conclut que les risques associés à cet usages sont faibles[171],[172]. Un article du journaliste scientifique Cormac Sheridan publié dans Nature début mai synthétise les travaux sur les usages du plasma sanguin dans le contexte du Covid-19[172].

Trois essais américains son en cours, le premier prévoit de perfuser les patients à un stade précoce du développement de la maladie pour voir si cela réduit les risques de devoir passer à des soins intensifs, un second porte sur des cas aigus et le troisième vise à évaluer l'intérêt du plasma des personnes guéries comme outil préventif pour les personnes amenées à être en contact étroit avec des malades confirmés du Covid-19[168].

Essai français[modifier | modifier le code]

En France, l'essai clinique Coviplasm promu par l’AP-HP consiste à évaluer l'éventuelle efficacité de la transfusion de plasma sanguin de malades guéris[173]. La première phase de l'essai commence le avec le prélèvement par plasmaphérèse de malades français guéris de la Covid-19 dans les régions Île-de-France, Grand Est et Bourgogne-Franche-Comté. L'EFS prévoit de prélever 600 ml de plasma chez environ 200 patients volontaires, guéris depuis au moins 14 jours. L'essai porte sur 60 patients dont la moitié doit bénéficier du traitement. Ils doivent recevoir deux poches de plasma au 6e jour (±1) des symptômes puis, en l'absence d'intolérance, deux autres doses le lendemain.

En Juin, le docteur Karine Lacombe fait mention de résultats encourageants avec cette technique hors essai clinique pour des patients immunodéficients[174].

Vaccin contre la Covid-19[modifier | modifier le code]

Au 9 avril 2020, il existait 115 projets de vaccin. Sur ces 115 projets 78 sont des projets actifs. 73 sont en phase de développement pré clinique et cinq sont à la phase I de développement clinique[175].

Candidats vaccin en phase de développement clinique : toutes les informations de ce tableau se trouvent dans la référence ClinicalTrials
Candidat Cible du vaccin Début étude humaine Développeur principal Phase Référence ClinicalTrials
ARNm-1273 Vaccin à ARN exprimant la protéine S de la surface (couronne) du coronavirus 03/03/2020 Moderna Therapeutics Phase I NCT04283461
Ad5-nCoV Vaccin recombinant utilisant comme vecteur adénovirus type 5 et comme antigène la protéine S du SARS-CoV-2 16/03/2020 CanSino Biologicals Phase I NCT04313127
INO-4800 03/04/2020 Inovio Pharmaceuticals Phase I NCT04336410
LV-SMENP-DC Vecteur lentivirus efficace pour stimuler les cellules dendritiques et les lymphocytes T 24/03/2020 Shenzhen Geno-Immune Medical Institute Phase I NCT04276896
Pathogen-specific aAPC Vecteur lentivirus 15/02/2020 Shenzhen Geno-Immune Medical Institute Phase I NCT04299724

Début étude humaine : Date à laquelle le premier participant a reçu la première injection

Antagonistes des récepteurs cellulaires σ[modifier | modifier le code]

Certaines substances antagonistes des récepteurs cellulaires σ[176] ont montré, in vitro, une activité antivirale contre le SARS-CoV-2[177] et pourraient servir au développement de médicaments. Parmi les molécules étudiées, le PB-28[178] a une forte activité anti-virales comparée aux autres molécules et ce à des doses éloignées de la dose létale médiane pour les cellules.

Phagothérapie[modifier | modifier le code]

Bien que les bactériophages soient des virus qui attaquent spécifiquement les bactéries et sont donc à priori inutiles contre des virus, les bactériophages sont aussi nouvellement étudiés pour combattre les virus de la grippe et dorénavant également le SARS-CoV-2, responsable du Covid-19. L'idée est simple : des bactériophages se lient au virus sur les pointes d'ancrage qu'il utilise normalement pour se fixer aux cellules qu'il va infecter, ce qui bloque l'ancrage aux cellules cibles et empêche l'infection.

L'étude a d'abord été menée sur le virus de la grippe par une équipe de chercheurs de l'Institut de Recherche de Pharmacologie Moléculaire de Leibniz et de l'Université Humboldt de Berlin. Ils ont développé un phage modifié chimiquement pour se lier aux pointes d'ancrage (hémagglutinines) du virus grippal. Le virus se trouve alors enveloppé par des capsides de phages qui lui rendent impossible de se fixer sur les (acides sialiques) des cellules pour les infecter. Le phénomène a été démontré lors d'études pré-cliniques sur du tissu de poumons humains.

La méthode a été étendue à la grippe aviaire avec succès. Elle ouvre la voie à un nouveau type de phagothérapie.

Lorsque le tissu pulmonaire infecté par le virus de la grippe était traité avec des phages, le virus ne pouvait quasiment plus infecter de nouvelles cellules et donc se reproduire. De plus le microscope électronique a montré que les phages enrobaient complètement le virus.

Le phage utilisé est un parasite des bactéries Eschericchia Coli dénommé phage Q-beta.

Des chercheurs appliquent maintenant au SARS-CoV-2[réf. nécessaire] cette découverte qui concernait initialement le virus de la grippe, et qu'ils ont publiée dans le journal Nature[179],[180].

Thérapeutiques ciblant l’hôte[modifier | modifier le code]

Récepteurs cellulaires[modifier | modifier le code]

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II[modifier | modifier le code]

Les récepteurs ACE2 sont à la fois le point d'entrée du virus et dans les cellules pulmonaires un des lieux de la conversion de l'angiotensine II en Angiotensine 1-7[181],[182]. L'entrée du virus diminue le nombre de récepteurs ACE2 à la surface des cellules ou les bloque ce qui empêche la conversion de l'Angiotensine 2, et provoque l'inflammation locale. Cette inflammation est provoquée par la capture de l'Angiotensine 2, par les récepteurs AGTR1 des poumons qui provoquent le déclenchement des cytokines[183]. Une étude teste donc un traitement sur l'effet d'un antagoniste des récepteurs AT1[184],[185],[186]. Un niveau élevé d'homocystéine pourrait donc être un marqueur défavorable de la réponse à l'infection, dans la mesure où il implique un niveau d'expression élevé des récepteurs AT1[187],[188]. Il y a, par ailleurs, plutôt moins de récepteurs ACE2 dans les poumons que dans les intestins, et pas en moyenne moins de récepteurs dans les poumons suivant l'âge[189]. Ceci montre que c'est au niveau pulmonaire que la réaction du virus est surtout pathologique. La fibrose pulmonaire dépendrait de l'équilibre en récepteurs AT1 et AT2 : les récepteurs AT1 seraient cinq fois plus présents en cas de fibrose, qu'à la normale[190], tandis que l'effet anti-fibrotique des récepteurs AT2[191] pourrait difficilement s'exprimer en cas d'âge avancé[192]. La simulation des récepteurs AT2 diminue l'inflammation[193],[194]. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont plus ou moins d'affinité avec les récepteurs AT1 ou AT2, et un essai clinique testant ces inhibiteurs (comme pour le Losartan[195]) devrait plutôt porter sur ceux qui ont plus d'effet sur les récepteurs AT1 comme le Valsartan (Récepteurs Angiotensine II, affinités AT1/AT2 (en)[196]). En effet les récepteurs AT1 ont une action pro fibrotique et AT2 anti fibrotique[197],[198]. Cependant le Valsartan par exemple aurait été retiré du marché[199]. Les enfants auraient par ailleurs beaucoup moins de récepteurs AT1 que les adultes[200],[201].

Action sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2[modifier | modifier le code]

D'après certaines études, l'injection d'ACE2 circulante[202],[203], ralentirait la pénétration du virus et protégerait les poumons. Le traitement a été essayé avec succès sur des souris[204] dans le cas d'une fibrose pulmonaire. En effet, l'enzyme ACE2, ralentit l'inflammation[205]. Le virus semble diminuer l'activité des récepteurs ACE2, ce qui accroîtrait l'action de l'ACE2 circulante[206]. APN01 est le nom d'un médicament dont les essais débutent en avril, basé sur l'augmentation de l'ACE2 circulante[207]. Cependant la conversion de l'angiotensine II serait régulée par les Prolyl endopeptidase (en) et non par l'ACE2 circulante[208]. On constate par ailleurs un niveau plus élevé de Prolyl endopeptidase dans les poumons après exposition à la fumée de cigarette[209]. Pour d'autres, au contraire, l'ACE2 circulante contribuerait à augmenter le nombre de récepteurs ACE2 dans les cellules, ce qui renforcerait l'action du virus[210],[211]. Ceci semble confirmé par une corrélation positive entre le niveau d'ACE2 circulante et la gravité constatée de la maladie[212]. Ainsi, un risque accru d'infection par SARS-CoV-2 des patients souffrant d'hypertension ou de diabète en général a été suggéré[213], et en particulier traités par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion[214], qui présentent un nombre accru de récepteurs de l'enzyme ACE2. Par contre il y a moins de fumeurs atteints par la Covid-19 (8,5 % parmi la proportion des patients hospitalisés, contre 25,4 % dans la population[215], alors qu'ils sont la source par ailleurs de 75 000 décès annuels[216]), car ils ont probablement moins en moyenne de récepteurs ACE2 pulmonaires[217] et probablement davantage de Prolyl endopeptidase disponibles. La bactérie B38-CAP, mise au point par une équipe japonaise, par son action de conversion de l'angiotensine 2[218] pourrait avoir contribué à diminuer les atteintes pulmonaires[219]. Néanmoins les approches basées sur une diminution des récepteurs ACE2 cellulaires paraissent risquées car elles pourraient altérer la fonction pulmonaire[220]. Des approches thérapeutiques basées sur l'antigène CD147, s'il est confirmé qu'il est l'autre point[221] d'entrée du virus, pourraient présenter des effets indésirables moindres.

Modulation de l'immunité[modifier | modifier le code]

Interféron[modifier | modifier le code]

À la mi-mars 2020, l'Interféron de type I est en cours de développement au stade précoce de la recherche en tant qu'agent antiviral post-infectieux[16],[9].

Le 20 juillet 2020, la societé Synairgen annonce qu'une étude faite en Grande-Bretagne sur 101 personnes montre que l'inhalation d'Interféron bêta-1a réduirait de 79 % les chances de développer une forme grave de la maladie[222]. Le principe actif correspondant, AZD9412, fait l'objet d'une licence pour le développement clinique et la commercialisation d'AstraZeneca[223] (la valorisation augmente de 540 %)[224].

Presque au même moment, des chercheurs français estiment qu'un manque d'interférons (IFN) de type 1 dans le sang est associé à des formes graves de la Covid-19. Certains patients à risque pourraient ainsi être plus facilement repérés et des approches thérapeutiques intégrant les interférons de type 1 sont envisagées[225].

Lactoferrine[modifier | modifier le code]

Naturellement présente dans le lait maternel la lactoferrine est disponible comme médicament (sirop, gouttes ou spray nasal, encapsulation glycérosomique ou liposome, sans alcool pour les enfants et la femme enceinte) ou complément alimentaire sous forme de dérivé du lait de vache (LLF pour liposomal bovine lactoferrin).

En raison de ses propriétés antivirales (démontrée pour plusieurs types de virus à ARN ou à ADN), mais aussi en raison de ses propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires, la lactoferrine a été en 2020 proposée et testée (avec de la vitamine C et du zinc) pour préventivement réduire l'incidence de la COVID-19 mais aussi pour réduire la gravité des symptômes[226],[227],[228],[229].

Lors de l'expérience faite en 2020, la dose était de 64-96 mg (20-30 ml) toutes les 6 h/jour contre la COVID-19 (256-384 mg/j), pouvant être augmentées à 128 mg toutes les 6 h (512 mg) si nécessaire ; alors que préventivement, chez les personnes ayant côtoyé de près un malade de la COVID la dose était de 64 mg (deux à trois fois par jour, soit 128-192 mg/j). Chez la femme enceinte la posologie était de 64 mg (soit 20 ml) deux fois par jour (soit 128 mg/j) réduite à 32 mg (soit 10 ml) deux fois par jour chez le nourrisson (0 à 2 ans). Ce traitement était accompagné de zinc (Sirop) 10-30 mg/j (soit 10-30 ml). Les gouttes nasales (nano LF) à raison de deux gouttes par narine toutes les 4 à 6 heures pour les cas aigus semblent rapidement soulager la sinusite aiguë et les altérations de l'odorat et du goût tout en aidant à contenir la toux sèche.

Vitamine C[modifier | modifier le code]

D'autres coronavirus sont responsables de rhumes et d'infections respiratoires pour lesquels une supplémentation en vitamine C ne réduit pas le risque de contracter l'infection, mais semble pouvoir en réduire la durée et la gravité, y compris en cas d'évolution vers une pneumonie[230],[231]. Des études d'éventuels effets de la vitamine C sur la Covid-19 ont donc été encouragées[232],[233].

Un essai clinique randomisé sur 167 patients d'une unité de soins intensifs, a conclu que la perfusion intraveineuse de vitamine C à haute dose vs placebo pendant 96 heures n'a eu aucun effet significatif dans le score d'évaluation de défaillance d'organes à 96 heures ou dans les niveaux de biomarqueurs tels que la protéine C réactive et la thrombomoduline après 168 heures. Chez les patients atteints de septicémie et de SDRA, ce traitement, par rapport au placebo, n'a pas significativement réduit les scores de défaillance multiorganique à 96 heures, ni amélioré les taux de biomarqueurs à 168 heures[234].

Vitamine D[modifier | modifier le code]

Le déficit en vitamine D est fortement corrélé à l'augmentation de l’incidence de différentes maladies (voir Carence et insuffisance en vitamine D), mais souvent sans que l'on sache si la carence est une cause ou un effet. Ce déficit peut être induit, entre autres, par le manque d’exposition de la peau au soleil.

Il a été observé que la supplémentation en vitamine D réduit le risque de développer certaines maladies respiratoires et la forme grave de la maladie Covid-19[235],[236],[237] ; elle semble atténuer la réponse inflammatoire excessive (tempête de cytokine) induite par le système immunitaire inné face au SARS-CoV-2[238]. Son importance expliquerait la morbidité et la mortalité plus élevées en hiver, dans les pays nordiques et chez les personnes à peau foncée vivant dans les régions tempérées et nordiques[239]. La disponibilité de cette vitamine dans l’organisme diminuant avec l'âge, sa carence pourrait contribuer en partie à la grande vulnérabilité des personnes âgées face à la COVID.

Zinc[modifier | modifier le code]

Le manque de zinc conduit à un mauvais fonctionnement du système immunitaire[240],[241],[242], en particulier du système immunitaire inné[243]. La maladie Covid-19 induite par le coronavirus SARS-CoV-2 pourrait être aggravée par le manque de zinc[244],[245]. Différents médecins[246],[247] ont préconisé l'ajout de zinc pour soit pallier le déficit de zinc[248], soit améliorer l’efficacité des médicaments utilisés[249],[250]. Il est à noter que les personnes qui risquent le plus de développer une forme grave[251] de la maladie Covid-19 sont plus sujettes à avoir un déficit en zinc[252],[253],[254],[255].

Azithromycine et zinc[modifier | modifier le code]

Le service CheckNews du journal Libération a expliqué le 15 avril qu'aucune étude scientifique n'étayait les affirmations virales selon lesquelles l’azithromycine (utilisée seule) ou d'autres antibiotiques de la famille des macrolides ont « un intérêt pour un patient Covid, un effet sur le virus, ou que ça permet d’éviter des formes graves de la maladie. [...] c’est de la rumeur, voire de la fausse information »[256].

Le choc cytokinique causé par un emballement des défenses immunitaires innées est la cause d'une part importante des aggravations cliniques et des décès en cas de Covid-19[257], suggérant des options thérapeutiques destinées à atténuer cet emballement indépendamment de la présence du virus lui-même[257],[258].

L'Azithromycine, connue pour son action atténuatrice du choc cytokinique[259], fait partie de ces options, en association ou pas avec d'autres éléments comme le zinc[260].

Trois médecins (Jean-Jacques Erbstein, Denis Gastaldi et Olivia Van Steen Berghe) proposent un traitement basé sur l'azithromycine, un antibiotique de la famille des macrolides, donc l'action est renforcée par un apport de zinc pour prévenir les formes graves de la maladie[261], en particulier pour prévenir les co-infection bactériennes[262],[263]. Erbstein et Gastaldi sont menacés de procédures disciplinaires par le Conseil national de l’Ordre des médecins pour avoir expérimenté ces protocoles en dehors de la législation en vigueur[264] ; de même que leur consœur le docteur Sabine Paliard-Franco[265] qui a été amenée à retirer ses communications publiques[266].

Le , selon l'Est républicain, trois médecins concluent à partir d'une étude sans groupe contrôle qu'il est possible de traiter les patients Covid-19 en administrant au début de la maladie l'azithromycine seule, sans association avec l'hydroxychloroquine : « Coïncidence, fruits du hasard, je ne sais pas… En tout cas, ça a l’air de bien se passer ». Sur environ 160 patients, l'azithromycine (antibiotique de la famille des macrolides) associée à du zinc leur a permis d'éviter les hospitalisations[246],[267]. Cette observation de bons résultats obtenus avec un macrolide avait déjà été mise en avant par une généraliste, qui avait publié, fin mars, son retour d'expérience sur le site de la Société française de gériatrie et gérontologie (SFGG) : « Les patients ont tous reçu au moins un macrolide (Zithromax, Zeclar, Rulid ou Josacine) et dans les cas présentant une pneumopathie mal tolérée, une association avec une C3G (Ceftriaxone) ou Cefpodoxime »[268],[267],[269].

Le 12 mai, deux études américaines successives dont une publiée dans le New England Journal of Medicine et l'autre dans le JAMA établissent que le traitement à l'hydroxychloroquine, à l'azithromycine, ou aux deux combinés, « n'était pas significativement associé à des différences de mortalité » par rapport aux malades qui n'avaient pas reçu ces médicaments[270].

Contrôle des protéases coronavirales[modifier | modifier le code]

Dans les années 2010, dans le cadre de la recherche de contre-mesures thérapeutiques et prophylactiques contre les virus du SARS puis du MERS, il a été proposé de cibler deux protéases coronavirales essentielles pour la réplication coronavirale : la « protéase de type papaïne » (PLpro) et la « protéase de type 3C » (3CLpro)[271]. Quand le virus se fait répliquer dans une cellule, ces deux petites molécules protéases (PLpro et 3CLpro) traitent la polyprotéine virale de manière coordonnée, mais on a découvert que la « protéase de type papaïne » (PLpro) a une autre fonction : supprimer l'ubiquitine et l'ISG15 des protéines de la cellule hôte pour aider le coronavirus à échapper à l'immunité innée de l'hôte. Un antiviral (encore à découvrir) ciblant PLpro pourrait donc à la fois inhiber la réplication virale, et la dérégulation des cascades de signalisation au sein des cellules infectées (phénomène entraînant la mort cellulaire de cellules voisines pas encore infectées)[271].

Contrôle de l'autophagie[modifier | modifier le code]

L'autophagie est l'une des réponses cellulaires normales aux anomalies qui apparaissent dans une cellule.

Des autophagosomes sont chargés de transporter des organites cellulaires et notamment des protéines devenus inutiles ou dégradées ou mal conformées vers les lysosomes pour la dégradation et le recyclage ou élimination des acides aminés ou autres molécules qu'ils contiennent[272]. La dégradation par autophagie est aussi l'une des formes de défense innée contre les virus qui sont alors emprisonnés et digérés dans la cellule même[272].

Mais au cours de l'évolution, certains virus ont intégré un gène (ex. : nsp6 chez certains coronavirus) leur permettant de reprogrammer à leur profit la machinerie (intracellulaire) de l'autophagie : il utilisent les autophagosomes pour acheminer et produire les protéines de réplicase[272]. C'est le cas pour certains coronavirus tels que le virus de la bronchite infectieuse aviaire (IBV) qui est un coronavirus aviaire ; le virus de l'hépatite de la souris qui infecte des mammifère ou le virus du syndrome respiratoire aigu sévère ou SARS-CoV-1 qui infecte l'Homme[272].

Empêcher le virus d'utiliser de détourner à son profit la machinerie de l'autophagie est une piste médicamenteuse qui avait été envisagée à la suite de la pandémie de SRAS[272], à nouveau soulevée en 2020 dans le cadre de la pandémie de COVID-19[273],[274].

Inhibiteurs du récepteur des androgènes[modifier | modifier le code]

Des indices, (notamment un sex-ratio défavorables aux hommes par rapport aux femmes en termes de gravité de la maladie) laissent penser que le récepteur des androgènes doit être activé pour que le virus puisse correctement pénétrer la cellule et s'y faire dupliquer. Début avril 2020, Goren & al. ont proposé[275] qu'une étude épidémiologique s'intéresse aux personnes prédisposées (ethniquement, génétiquement ou pathologiquement) à une surexpression ou à une sous-expression du récepteur des androgènes (ex. : hommes souffrant d'alopécie d'origine androgénique, d'hyperplasie bénigne de la prostate ; femmes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques). En effet, si le récepteur des androgènes est bien en cause, on dispose déjà de plusieurs classes de médicaments le ciblant (antagonistes du récepteur des androgènes, inhibiteurs de la synthèse des androgènes et antigonadotrophines)[275]. Par exemple, le finastéride inhibiteur de la 5-alpha réductase (approuvé par la FDA) inhibe l'activation de ce récepteur dans plusieurs tissus[276], et d'autres molécules potentiellement actives pourraient être l'acétate de cyprotérone, l'acétate de mégestrol, l'acétate de chlormadinone, la spironolactone, la médrogestone, l'oxendolone, l'osatérone, lacétate de bifluranol, le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, le topilutamide, l'enzalutamide, l'apalutamide, le diénogest, la drospirénone, la médrogestone, l'acétate de nomegestrol, la promégestone, la trimegestone, le kétoconazole, l'acétate d’abiratérone, le sévitéronel, l'aminoglutéthimide, l'isotéride, notamment[275] et sous réserve que leurs éventuels effets positifs dépassent leurs effets négatifs.

Autres molécules[modifier | modifier le code]

  • Brilacidine : un antibiotique d'Innovation Pharmaceuticals Inc., fait l'objet d'un essai clinique de phase II[2] ;
  • Kevzara : Sanofi et Regeneron ont commencé un essai de sécurité de phase I pour tester si cet anti-inflammatoire déjà approuvé, peut réduire les symptômes de la Covid-19[277].
  • Anakinra : Une première étude a montré une efficacité sur les formes sévères de la maladie.

Chloroquine et hydroxychloroquine[modifier | modifier le code]

La pandémie de Covid-19, début 2020, a relancé l’intérêt pour la chloroquine et l'hydroxychloroquine comme antiviraux potentiels à la suite d'études plus anciennes sur le SRAS de 2002 qui indiquaient une possible efficacité in vitro[278]. Antipaludéen étudié notamment par l'infectiologue français Didier Raoult[279], l'hydroxychloroquine a bénéficié d'une large promotion sur les média-sociaux[280], ainsi que d'une partie de la classe politique française[281] (comme Jean-Luc Mélenchon[282] et Marine Le Pen[283]) et internationale (comme les présidents Donald Trump[284] aux États-Unis et Jair Bolsonaro[285] au Brésil), emballement politique et médiatique jugé néfaste au bon déroulement des essais cliniques[286],[287] (voir l'article Controverse sur le traitement de la maladie à coronavirus 2019 par l'hydroxychloroquine pour plus de détails).

Encore discutée au printemps 2020[288],[289], l'éventualité de leur efficacité in vivo contre le virus SARS-CoV-2 semblait plutôt devoir être écartée à l'été 2020[290], avec toutefois un effet bénéfique qui reste à confirmer sur le retour à domicile des cas les moins graves[291]. Médicament essentiel de l'OMS non dépourvu d'effets secondaires potentiellement graves, l'hydroxychloroquine a été indiquée contre la maladie à coronavirus 2019 au début de l'épidémie dans des pays tels que la Corée du Sud[292] puis aux États-Unis, au Brésil, ainsi qu'en Inde[293] et en Afrique[294] (notamment au Maroc et en Algérie[295]), avant d'être abandonnée par l'OMS[296] à la suite des résultats négatifs de l'essai britannique Recovery[297] et d'être officiellement écartée en Corée du Sud[298] au profit du remdésivir et aux États-Unis[299] en juin 2020.

Ivermectine[modifier | modifier le code]

Le , le laboratoire pharmaceutique « MedinCell »[300] annonce une solution abordable utilisant le médicament antiparasitaire (qui est aussi un acaricide et insecticide) ivermectine, fondée sur les travaux des chercheurs de l'université Monash à Melbourne (Australie)[301]. Sans avoir passé le stade des essais cliniques, cette molécule inhibe fortement (réplication virale réduite d'environ 5 000 fois en 48 h de culture cellulaire traitée) le virus SARS-CoV-2 en moins de 24 heures[302], comme on l'avait déjà montré pour d'autres virus[303],[304],[305],[306].

Le 3 avril 2020, le laboratoire pharmaceutique « MedinCell » annonce le lancement d'un projet COVID-19 en capitalisant sur son expérience dans la formulation d'ivermectine en injection à action prolongée.

Le 17 mai 2020, une équipe médicale dirigée par le Dr Md Tarek Alam, chef du département de médecine du Bangladesh Medical College Hospital, a rapporté des résultats « stupéfiants » lorsque l'ivermectine est utilisé associée à la doxycycline pour traiter le coronavirus, aidant des dizaines de patients à se rétablir en quatre jours sans effets secondaires[307].

Le 21 mai 2020, une équipe de médecins américains dirigée par le Dr Jean-Jacques Rajter au Broward Health Medical Center à Fort Lauderdale, en Floride, a soumis ses conclusions à un comité d'examen institutionnel. 250 patients atteints de coronavirus ont été impliqués dans l'essai Broward. Les résultats ont montré « une amélioration statistiquement significative de la mortalité »[308].

Cellules souches[modifier | modifier le code]

Ces cellules permettraient de contrôler l’inflammation associée au SDRA[309].

L'essai Stroma-Cov2 engagé début avril par l'AP-HP a pour objet d'évaluer le traitement de patients intubés-ventilés présentant un syndrome respiratoire aigu sévère causé par le SARS-CoV-2, en leur administrant des cellules stromales mésenchymateuses de cordon ombilical, dont les propriétés anti-inflammatoires, anti-fibrotiques et immunomodulatrices sont connues pour agir sur l'inflammation aigüe du tissu pulmonaire à l'origine du SDRA.

L'érythropoïétine[modifier | modifier le code]

Selon Arias-Reyes et al. (juin 2020)[310], Ortiz-Prado et al. (16 avril 2020)[311], les données épidémiologique laissent penser que les personnes vivant à plus de 2 500 m d'altitude, dans les Andes et au Tibet pourrait être moins infectées, et naturellement protégées des symptômes respiratoires sévères induites par l'infection par le SARS-CoV-2, par rapport aux patients vivant plus près du niveau de la mer[310],[311], Lei et al. ()[312]. Avant cela, des similitudes entre une partie des symptômes de la forme grave de la COVID-19 et l'« hypoxie barométrique » du mal aigu des montagnes (MAM ou AMS pour Acute mountain sickness) et l'infection induite par le virus du SRAS-CoV-2 avaient déjà été constatées (altération du transport de l'oxygène, baisse des échanges de gaz pulmonaire, affection des circuits du tronc cérébral contrôlant la respiration)[313]. Le SRAS-CoV-2 pourrait aussi affecter le système de détection de l'oxygène du corpuscule carotidien[313].

La possibilité que des mécanismes physiologiques sous-jacents soient identiques dans les deux cas a conduit, en , à suggérer que certaines cibles thérapeutiques, la prophylaxie et le traitement de la COVID-19 gagnerait à s'inspire de ce que l'on connait de l'acclimatation de l'Humain à la haute altitude (adaptations physiologiques à court, moyen et long terme). Dans ce cadre, l'érythropoïétine (EPO, approuvées par la FDA) et ses dérivés sont étudiés comme adjuvants possibles du traitement de la COVID-19, y compris pour des effets non respiratoires tels que l'inflammation excessive du système vasculaire[313].

Une étude de cas publiée en Iran par Hadadi et al. en 2020 conclut que l'EPO est une traitement efficace des formes sévères de la COVID-19[314].

Sang de vers marins[modifier | modifier le code]

Une transfusion d'extrait de sang de vers marins (Arenicola marina), dont les capacités de transport d'oxygène sont 40 fois plus développées que l'hémoglobine humaine a été envisagée pour aider les patients lors de la maladie[315], mais le , l'essai clinique mis en place avec l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) est précipitamment interrompu après que le , l'Agence du médicament a décidé de le « suspendre en urgence » à la suite des résultats négatifs d'une étude précédente sur des porcs, étude qui ne figurait pas dans le dossier de demande d’autorisation de l’essai clinique ; 100 % des porcs étaient morts dans le cadre de cette expérience[316],[317],[318].

Colchicine[modifier | modifier le code]

La colchicine, anti-inflammatoire puissant mais à marge thérapeutique étroite car hautement toxique et mutagène[319], empêcherait la libération de cytokines lors de l'orage cytokinique de la maladie à coronavirus. Trois essais cliniques sont en cours au Canada, en Italie et en Grèce pour évaluer l’efficacité de cette molécule[320]. L'idée d'utiliser la colchicine est venue au professeur Jean-Claude Tardif, cardiologue canadien, car cette molécule, déjà utilisée dans la goutte, la maladie périodique, la maladie de Behçet, la chondrocalcinose, l'est désormais pour les péricardites virales et en prévention post-infarctus. L'étude clinique a pour nom COLCORONA. Pour entrer dans la cohorte, les sujets doivent être âgés de 4O ans au moins, être positifs au Covid-19 et ne pas être hospitalisés. Elle se déroule en double aveugle et double insu, sous le contrôle d'un comité d'éthique indépendant. L'objectif est de voir son effet sur la tempête de cytokines sur 6.000 volontaires (la moitié recevant un placebo). Début août on sait que le "test de la futilité" canadien (qui arrête toute étude inefficace) a été passé en juillet avec succès. Il ne manque plus que 1.200 volontaires pour la terminer. L'étude a été étendue aux USA (Houston, Los Angeles, Miami, au Mississipi, à l'Afrique du Sud, à la Grèce), et les résultats finaux sont attendus pour la fin de l'été. Très discret, le professeur Tardif, qui ignore les résultats de l'étude (double insu), s'est simplement déclaré "très confiant" depuis le passage positif du test de la futilité. L'intérêt du recours à la colchicine, sous contrôle médical, réside dans sa disponibilité, un très faible coût accessible à tous les pays du monde, et une très bonne connaissance de la molécule, que les médecins savent manier depuis des décennies. Par ailleurs, elle intervient dès le dépistage de la contamination et non en soins intensifs ou réanimation, puisque les sujets ne sont pas hospitalisés à leur entrée dans la cohorte.

Nicotine[modifier | modifier le code]

L’observation de la population des personnes atteintes du Covid-19 a montré que les fumeurs sont sous représentés parmi les malades[321]. Il est suggéré que, parmi tous les produits inhalés par les fumeurs, l'effet protecteur serait dû à la nicotine[322]. La Nicotine aurait un effet protecteur contre le virus SARS-CoV-2 en modulant indirectement l'affinité du virus avec le récepteur cellulaire ACE2[323],[324], mais aussi en limitant les réactions inflammatoires[325]. RFI rapporte qu'une étude à base de patch serait lancée à court terme, tout en soulignant qu'à ce jour le tabac provoque 7 millions de morts par an dans le monde, largement plus que la Covid-19[326].

Evolution de la prise en charge des patients[modifier | modifier le code]

Les traitements contre cette maladie inconnue ont évolué très vite au cours de l'année 2020. Cette évolution est due aux échanges de pratiques entre équipes, aux résultats des essais cliniques mais aussi aux demandes des patients réagissant aux informations qu'ils recevaient dans les médias

Utilisation aux USA[327] Mai Juin evolution
Dexamethasone 2 % croissance modérée malgré des résultats prometteurs
Hydroxychloroquine 1 % Très forte diminution due à des essais décevants
Azithromycine 50 % 28 %
Remdesivir 15 % 1 à 2 % Le pic de prescription était en mai

Références[modifier | modifier le code]

  1. a b c et d Kristian Thorlund, Louis Dron, Jay Park et Grace Hsu, « A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19 », The Lancet Digital Health,‎ (ISSN 2589-7500, DOI 10.1016/s2589-7500(20)30086-8, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  2. a et b Karen Carey, « Increasing number of biopharma drugs target COVID-19 as virus spreads », BioWorld, (consulté le 1er mars 2020).
  3. Damian Garde, « An updated guide to the coronavirus drugs and vaccines in development », STAT, (consulté le 21 mars 2020).
  4. « Draft landscape of COVID-19 candidate vaccine », World Health Organization, (consulté le 21 mars 2020).
  5. Alex Knapp, « Coronavirus Drug Update: The Latest Info On Pharmaceutical Treatments And Vaccines », Forbes, (consulté le 21 mars 2020).
  6. « CEPI welcomes UK Government's funding and highlights need for $2 billion to develop a vaccine against COVID-19 », Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Oslo, Norway, (consulté le 23 mars 2020)
  7. a b c et d Karen Carey, « Increasing number of biopharma drugs target COVID-19 as virus spreads », BioWorld, (consulté le 1er mars 2020)
  8. a b et c « Draft landscape of COVID-19 candidate vaccine », World Health Organization, (consulté le 21 mars 2020)
  9. a b c et d Dong, Hu et Gao, « Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) », Drug Discoveries and Therapeutics, vol. 14, no 1,‎ , p. 58–60 (ISSN 1881-7831, PMID 32147628, DOI 10.5582/ddt.2020.01012, lire en ligne)
  10. Harrison, « Coronavirus puts drug repurposing on the fast track », Nature Biotechnology,‎ (ISSN 1087-0156, DOI 10.1038/d41587-020-00003-1, lire en ligne)
  11. Helen Branswell, « WHO to launch multinational trial to jumpstart search for coronavirus drugs », STAT, (consulté le 21 mars 2020)
  12. « First regulatory workshop on COVID-19 facilitates global collaboration on vaccine development », European Medicines Agency, (consulté le 21 mars 2020)
  13. « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Continues to Facilitate Development of Treatments », US Food and Drug Administration, (consulté le 21 mars 2020).
  14. « China approves first anti-viral drug against coronavirus Covid-19 », Clinical Trials Arena, (consulté le 21 mars 2020).
  15. a b et c Maggie Fox, « Drug makers are racing to develop immune therapies for Covid-19. Will they be ready in time? », STAT, (consulté le 21 mars 2020)
  16. a b c et d Zhang et Liu, « Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review », Journal of Medical Virology, vol. 92, no 5,‎ , p. 479–490 (ISSN 0146-6615, DOI 10.1002/jmv.25707)
  17. Alex Knapp, « Coronavirus Drug Update: The Latest Info On Pharmaceutical Treatments And Vaccines », Forbes, (consulté le 21 mars 2020)
  18. « The Drug Development Process », US Food and Drug Development, (consulté le 21 mars 2020)
  19. a et b Grenfell et Drew, « Here's Why It's Taking So Long to Develop a Vaccine for the New Coronavirus » [archive du ], ScienceAlert, (consulté le 26 février 2020)
  20. « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Continues to Facilitate Development of Treatments », US Food and Drug Administration, (consulté le 21 mars 2020)
  21. « Call to pool research resources into large multi-centre, multi-arm clinical trials to generate sound evidence on COVID-19 treatments », European Medicines Agency, (consulté le 21 mars 2020)
  22. a b et c Dhama, Sharun, Tiwari et Dadar, « COVID-19, an emerging coronavirus infection: advances and prospects in designing and developing vaccines, immunotherapeutics, and therapeutics », Human Vaccines and Immunotherapeutics,‎ , p. 1–7 (ISSN 2164-5515, PMID 32186952, DOI 10.1080/21645515.2020.1735227, lire en ligne)
  23. a b et c « Information for clinicians on therapeutic options for COVID-19 patients », US Centers for Disease Control and Prevention, (consulté le 22 mars 2020)
  24. (en) « NIH Panel Recommends Against Drug Combination Promoted By Trump For COVID-19 », sur NPR.org (consulté le 22 avril 2020) : « We just plowed through everything that was, and apart from supportive care, there wasn't anything that was working terribly well. The panel also concluded that there was insufficient evidence to recommend any kind of treatment either to prevent infection with the coronavirus or to prevent the progression of symptoms in those who are already infectious. »
  25. « Covid-19 : pourquoi tant de confusions ? », {Sciences²},‎ (lire en ligne, consulté le 3 juin 2020)
  26. Reuters, « Coronavirus: UK plans millions of antibody tests after trial success - report », The Guardian,‎ (lire en ligne, consulté le 1er août 2020).
  27. « Vaccine Testing and the Approval Process », US Centers for Disease Control and Prevention, (consulté le 21 mars 2020)
  28. « Step 2: Preclinical Research », US Food and Drug Administration, (consulté le 23 mars 2020)
  29. Bill Gates, « Responding to Covid-19 — A Once-in-a-Century Pandemic? », New England Journal of Medicine,‎ (ISSN 0028-4793, PMID 32109012, DOI 10.1056/nejmp2003762)
  30. Kaelan Deese, « Health official says coronavirus vaccine will take 'at least a year to a year and a half' to develop », The Hill, (consulté le 23 mars 2020)
  31. « Clinical Development Success Rates 2006-2015 », BIO Industry Analysis,
  32. « About the Innovative Medicines Initiative », European Innovative Medicines Initiative, (consulté le 24 janvier 2020)
  33. « Critical Path Initiative », US Food and Drug Administration, (consulté le 24 janvier 2020)
  34. « Breakthrough Therapy », US Food and Drug Administration, (consulté le 24 janvier 2020)
  35. (en-US) RCSB Protein Data Bank, « RCSB PDB: Homepage », sur www.rcsb.org (consulté le 5 mai 2020)
  36. a b c d e f g h et i JOSHI, T., JOSHI, T., SHARMA, P., MATHPAL, S., PUNDIR, H., BHATT, V., & CHANDRA, S. (2020). In silico screening of natural compounds against COVID-19 by targeting Mpro and ACE2 using molecular docking. European Review for Medical and Pharmacological Sciences | publié le 21 avril 2020 | 24, 4529-4536.
  37. (en) Bin Cao, Yeming Wang, Danning Wen et Wen Liu, « A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 », New England Journal of Medicine,‎ (PMID 32187464, PMCID PMC7121492, DOI 10.1056/NEJMoa2001282, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  38. (zh) 刘丹萍 陈军 et LIU Danping CHEN Jun, « 硫酸羟氯喹治疗普通型2019冠状病毒病(COVID-19)患者初步研究 », 浙江大学学报(医学版), vol. 49, no 1,‎ , p. 0–0 (ISSN 1008-9292, DOI 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  39. (en) Chang Chen, Yi Zhang, Jianying Huang et Ping Yin, « Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial », medRxiv,‎ , p. 2020.03.17.20037432 (DOI 10.1101/2020.03.17.20037432, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  40. (en) Xueting Yao, Fei Ye, Miao Zhang et Cheng Cui, « In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) », Clinical Infectious Diseases,‎ (PMID 32150618, PMCID PMC7108130, DOI 10.1093/cid/ciaa237, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  41. (en) Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola et Van Thuan Hoang, « Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial », International Journal of Antimicrobial Agents,‎ , p. 105949 (ISSN 0924-8579, PMID 32205204, PMCID PMC7102549, DOI 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  42. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro).
  43. (Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies).
  44. 2005 : Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread.
  45. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001113-21/GB
  46. a b c et d (en-GB) Sarah Boseley Health editor, « Coronavirus: world's biggest trial of drug to treat Covid-19 begins in UK », The Guardian,‎ (ISSN 0261-3077, lire en ligne, consulté le 17 avril 2020)
  47. « Welcome — RECOVERY Trial », sur www.recoverytrial.net (consulté le 17 avril 2020)
  48. a et b Le Monde avec AFP et Reuters, « Covid-19 : l’hydroxychloroquine n’a « pas d’effet bénéfique », selon l’essai clinique Recovery », Le Monde,‎ (lire en ligne, consulté le 5 juin 2020)
  49. (en) Michelle Roberts, « Life-saving coronavirus drug 'major breakthrough' », sur bbc.co.uk, BBC News, (consulté le 28 juin 2020).
  50. (en) « Dexamethasone reduces death in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19 | University of Oxford », sur www.ox.ac.uk (consulté le 19 juin 2020)
  51. Nicolas Martin, « La dexaméthasone, un remède miracle… encore ? », sur France Culture (consulté le 19 juin 2020)
  52. a b et c Mario Plaze, David Attali, Anne-Cécile Petit et Michael Blatzer, « Repositionnement de la chlorpromazine dans le traitement du COVID-19: étude reCoVery », L'Encéphale,‎ , S0013700620300798 (PMCID PMC7188634, DOI 10.1016/j.encep.2020.04.010, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020)
  53. psychiatre et cheffe de service à l'hôpital Sainte-Anne à Paris (GHU PARIS Psychiatrie & Neurosciences)
  54. (en) Yuuki Inoue, Nobuyuki Tanaka, Yoshinori Tanaka et Shingo Inoue, « Clathrin-Dependent Entry of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus into Target Cells Expressing ACE2 with the Cytoplasmic Tail Deleted », Journal of Virology, vol. 81, no 16,‎ , p. 8722–8729 (ISSN 0022-538X et 1098-5514, PMID 17522231, PMCID PMC1951348, DOI 10.1128/JVI.00253-07, lire en ligne, consulté le 5 mai 2020)
  55. communiqué publié ce lundi 4 mai 2020.
  56. « Traitement contre le Covid-19 : les effets d’un antipsychotique prometteurs, une première étude sur l’homme lancée en France », sur Franceinfo, (consulté le 5 mai 2020)
  57. « No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 — RECOVERY Trial », sur www.recoverytrial.net (consulté le 5 juin 2020)
  58. (en-GB) Sarah Boseley Health editor, « Hydroxychloroquine does not cure Covid-19, say drug trial chiefs », The Guardian,‎ (ISSN 0261-3077, lire en ligne, consulté le 6 juin 2020)
  59. Communiqué de l'INSERM : Lancement d’un essai clinique européen contre le Covid-9
  60. Christian Perronne, interview par Xavier Azalbert, En temps de guerre, la vision de la médecine doit s’adapter, avant qu’il ne soit trop tard, France-Soir, 4 avril 2020 (consulté le 22 juin 2020).
  61. « VIDEO. Coronavirus : les traitements testés n'ont pas d'"effet statistiquement significatif" à ce stade, révèle Olivier Véran », sur Franceinfo, (consulté le 7 avril 2020)
  62. « Covid-19 : Essai Discovery, premier point d'étape au 7 avril 2020 », sur Inserm - La science pour la santé (consulté le 17 avril 2020)
  63. Florian Gouthière, « Est-il vrai que l'essai clinique Discovery ne permet pas de tester le protocole du professeur Raoult ? », sur Libération.fr, (consulté le 10 avril 2020)
  64. Ramon MAITA, « CHU-ANGERS - Etude Hycovid – Foire Aux Questions (FAQ) », sur CHU-ANGERS (consulté le 11 avril 2020)
  65. « Covid-19 : le CHU d’Angers lance une étude d’envergure nationale sur l'hydroxychloroquine », sur lequotidiendumedecin.fr,
  66. (en) « UN health chief announces global 'solidarity trial' to jumpstart search for COVID-19 treatment », UN News, (consulté le 2 avril 2020)
  67. (en) Kai Kupferschmidt et Jon CohenMar. 22, « WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments », sur Science | AAAS, (consulté le 9 avril 2020)
  68. (en) Sunny H Wong, Rashid NS Lui et Joseph JY Sung, « Covid‐19 and the digestive system », Journal of Gastroenterology and Hepatology,‎ , jgh.15047 (ISSN 0815-9319 et 1440-1746, DOI 10.1111/jgh.15047, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  69. (en) Wei-jie Guan, Zheng-yi Ni, Yu Hu et Wen-hua Liang, « Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China », New England Journal of Medicine,‎ , NEJMoa2002032 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 32109013, PMCID PMC7092819, DOI 10.1056/NEJMoa2002032, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  70. (en) Nanshan Chen, Min Zhou, Xuan Dong et Jieming Qu, « Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study », The Lancet, vol. 395, no 10223,‎ , p. 507–513 (PMID 32007143, PMCID PMC7135076, DOI 10.1016/S0140-6736(20)30211-7, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  71. (en) Joyce W Y Mak, Francis K L Chan et Siew C Ng, « Probiotics and COVID-19: one size does not fit all », The Lancet Gastroenterology & Hepatology,‎ , S2468125320301229 (PMID 32087794, PMCID PMC7182525, DOI 10.1016/S2468-1253(20)30122-9, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  72. Sophie Raffin, Journaliste santé, « L’eau salée pourrait aider à traiter le COVID-19 », sur Medisite.fr, (consulté le 3 juillet 2020).
  73. a et b Mitjà et Clotet, « Use of antiviral drugs to reduce COVID-19 transmission », The Lancet Global Health, Elsevier BV,‎ (ISSN 2214-109X, DOI 10.1016/s2214-109x(20)30114-5)
  74. Anna Golda, Natalia Malek, Bartosz Dudek, Slawomir Zeglen, Jacek Wojarski, Marek Ochman, Ewa Kucewicz, Marian Zembala, Jan Potempa et Krzysztof Pyrc, « Infection with human coronavirus NL63 enhances streptococcal adherence to epithelial cells », The Journal of General Virology, no Pt 6,‎ , p. 1358–1368 (PMID 21325482, PMCID 3168281, DOI 10.1099/vir.0.028381-0, lire en ligne, consulté le 16 mars 2020).
  75. (en) Na Zhu, Dingyu Zhang, Wenling Wang et Xingwang Li, « A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019 », New England Journal of Medicine,‎ , NEJMoa2001017 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa2001017, lire en ligne, consulté le 29 janvier 2020).
  76. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 28 janvier 2020. DOI:10.5582/bst.2020.01020.
  77. (en) « WHO says new China coronavirus could spread, warns hospitals worldwide », Reuters,‎ (lire en ligne, consulté le 28 janvier 2020).
  78. « China Testing HIV Drug as Treatment for New Coronavirus, AbbVie Says », The New York Times,‎ (lire en ligne).
  79. (en) Zhijian Xu, Cheng Peng, Yulong Shi et Zhengdan Zhu, « Nelfinavir was predicted to be a potential inhibitor of 2019 nCov main protease by an integrative approach combining homology modelling, molecular docking and binding free energy calculation », bioRxiv, Pharmacology and Toxicology,‎ (DOI 10.1101/2020.01.27.921627, lire en ligne, consulté le 29 janvier 2020).
  80. Abdo Elfiky, « Sofosbuvir Can Inhibit the Newly Emerged Coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, China », (Preprints with the Lancet, Powered by SSRN),‎ .
  81. « Thai doctors have been using a cocktail of flu and HIV drugs to treat coronavirus cases », Business Insider,‎ (lire en ligne, consulté le 3 février 2020).
  82. « Coronavirus: Thailand has apparent treatment success with antiviral drug cocktail », South China Morning Post,‎ (lire en ligne, consulté le 3 février 2020).
  83. (en) Michelle L. Holshue, Chas DeBolt, Scott Lindquist, Kathy H. Lofy, John Wiesman, Hollianne Bruce, Christopher Spitters, Keith Ericson, Sara Wilkerson, Ahmet Tural, George Diaz, Amanda Cohn, LeAnne Fox, Anita Patel, Susan I. Gerber, Lindsay Kim, Suxiang Tong, Xiaoyan Lu, Steve Lindstrom, Mark A. Pallansch, William C. Weldon, Holly M. Biggs, Timothy M. Uyeki, et Satish K. Pillai, « First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States », The New England Journal of Medicine,‎ (PMID 32004427, DOI 10.1056/NEJMoa2001191, lire en ligne, consulté le 11 mars 2020).
  84. (en) Hui DS, I Azhar E, Madani TA, Ntoumi F, Kock R,, Dar O, Ippolito G, Mchugh TD, Mchugh TD, Memish ZA et al., « The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health – The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China », International Journal of Infectious Diseases, vol. 91,‎ , p. 264-266 (PMID 31953166, DOI 10.1016/j.ijid.2020.01.009, lire en ligne, consulté le 26 janvier 2020)Libre accès.
  85. (en-US) « Wuhan Coronavirus (2019-nCoV) global cases (by JHU CSSE) », sur Johns Hopkins University Center for Systems Science and Engineering (consulté le 27 janvier 2020).
  86. (en) « Q&A on coronaviruses » [archive du ], sur Organisation mondiale de la santé (WHO) (consulté le 27 janvier 2020).
  87. (en) « China CDC developing novel coronavirus vaccine » [archive du ], sur Xinhua, (consulté le 28 janvier 2020).
  88. "Nature, 4/02/20: Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro".
  89. « DrugVirus.info », sur drugvirus.info (consulté le 16 mars 2020).
  90. (en) Cell, « 5/3/20:SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor »
  91. (en) « SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor », ScienceDirect=,‎ (lire en ligne).
  92. (en) "5/3/20, cell:SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor "
  93. « Lancement d’un essai clinique européen contre le Covid-19 », SiteInserm,‎ (lire en ligne).
  94. « COVID-19 funding opportunities », sur Reacting, (consulté le 27 mars 2020).
  95. (en) Micholas Smith, Jeremy C. Smith, « Repurposing Therapeutics for COVID-19: Supercomputer-Based Docking to the SARS-CoV-2 Viral Spike Protein and Viral Spike Protein-Human ACE2 Interface, p11/31 Table3 », ChemRxiv,‎ (lire en ligne)
  96. (en) Abhrajit Bag, Arijit Bag, « Treatment of COVID-19 patients: Justicia adhatoda leaves extract is a strong remedy for COVID-19 – Case report analysis and docking based study, p6/18 », ChemRxiv,‎ (lire en ligne)
  97. (en) Dr Irène Drogou, « Un premier essai décevant pour le lopinavir-ritonavir », Le quotidien du medecin,‎ (lire en ligne)
  98. « Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19 », New england journal of medecine (consulté le 10 avril 2020)
  99. Kai Kupferschmidt, « WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments », Science,‎ (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.abb8497, lire en ligne, consulté le 27 mars 2020).
  100. « Appel flash Covid-19 : Premier financement immédiat pour le démarrage de 44 projets urgents », sur Agence nationale de la recherche (consulté le 27 mars 2020).
  101. « Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19 », MedRXiv,‎ (lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  102. « Coronavirus Hydroxychloroquine / Azithromycin / Zinc / Remdesivir / ACE / ARB Update », Youtube,‎ (lire en ligne, consulté le 29 avril 2020)
  103. « Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19 », The New England Journal of Medecine,‎ (lire en ligne, consulté le 29 avril 2020)
  104. (zh) « Molecular Docking Studies of N-Acetyl Cysteine, Zinc Acetyl Cysteine and Niclosamide on SARS Cov 2 Protease and Its Comparison with Hydroxychloroquine », ChemRxiv,‎ (lire en ligne)
  105. (en) « Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial; Fig2, Fig3 », The Lancet,‎ (lire en ligne)
  106. (en) Allison L. Totura & Sina Bavari (2019) Broad-spectrum coronavirus antiviral drug discovery, Expert Opinion on Drug Discovery, 14:4, p. 397-412, DOI:10.1080/17460441.2019.1581171
  107. (ch) Sun Meili, Yang Jianmin, Sun Yuping et Su Guohai, « Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia », Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases, vol. 43, no 00,‎ , E014–E014 (ISSN 1001-0939, DOI 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0014, lire en ligne, consulté le 11 avril 2020)
  108. Phadke M & Saunik S (2020) Rapid response: Use of angiotensin receptor blockers such as Telmisartan, Losartsan in nCoV Wuhan Corona Virus infections—Novel mode of treatment. Response to the emerging novel coronavirus outbreak. BMJ, 368, m406.
  109. (en) Junwen Luan, Yue Lu, Xiaolu Jin et Leiliang Zhang, « Spike protein recognition of mammalian ACE2 predicts the host range and an optimized ACE2 for SARS-CoV-2 infection », Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 526, no 1,‎ , p. 165–169 (PMID 32201080, PMCID PMC7102515, DOI 10.1016/j.bbrc.2020.03.047, lire en ligne, consulté le 17 mai 2020)
  110. (en) Yujun Li, Haimin Wang, Xiaojuan Tang et Danting Ma, « Potential host range of multiple SARS-like coronaviruses and an improved ACE2-Fc variant that is potent against both SARS-CoV-2 and SARS-CoV-1 », bioRxiv,‎ (DOI 10.1101/2020.04.10.032342, lire en ligne, consulté le 27 mai 2020)
  111. Cao, Wang, Wen et Liu, « A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 », New England Journal of Medicine,‎ (ISSN 0028-4793, PMID 32187464, DOI 10.1056/nejmoa2001282)
  112. (en) Lindsey R. Baden et Eric J. Rubin, « Covid-19 — The Search for Effective Therapy », New England Journal of Medicine,‎ , NEJMe2005477 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 32187463, PMCID PMC7121446, DOI 10.1056/NEJMe2005477, lire en ligne, consulté le 19 avril 2020)
  113. « Coronavirus: Japanese anti-viral drug effective in treating patients, Chinese official says », The Independant,‎ (lire en ligne, consulté le 19 mars 2020)
  114. (en) MITSURU OBE, « Avigan coronavirus hope puts Fujifilm's health care in focus », sur Nikkei.com, Nikkei Asian Review, (consulté le 1er août 2020).
  115. (en) Staff Writer, « Abe says Japan aims to approve Avigan as coronavirus treatment », sur Nikkei.com, Nikkei Asian Review, (consulté le 1er août 2020).
  116. « Coronavirus : des chercheurs estiment le coût de certains traitements potentiels à 1 dollar par jour », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le 10 avril 2020)
  117. « Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases », sur www.niaid.nih.gov (consulté le 10 avril 2020)
  118. a b et c « Covid-19 : résultats contradictoires pour l’antiviral remdesivir », Le Monde,‎ (lire en ligne, consulté le 1er mai 2020)
  119. Sy Mukherjee, « Gilead's coronavirus treatment is barreling its way into new clinical trials », Fortune, (consulté le 19 mars 2020)
  120. Ned Pagliarulo, « A closer look at the Ebola drug that's become the top hope for a coronavirus treatment », BioPharma Dive, (consulté le 19 mars 2020) : « There's only one drug right now that we think may have real efficacy. And that's remdesivir." said Bruce Aylward, a senior advisor and international leader of the World Health Organization's joint mission to China »
  121. « Coronavirus : le médicament "remdesivir" vanté aux Etats-Unis est-il vraiment efficace ? », sur RTBF Info, (consulté le 30 avril 2020)
  122. « Coronavirus dans le monde : déconfinement à des rythmes variés aux Etats-Unis, qui misent sur le remdesivir », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le 2 mai 2020)
  123. Essai enregistré sur ClinicalTrials.gov sous le n° NCT04257656
  124. « Coronavirus Covid-19 : le remdesivir inefficace selon les résultats d'un essai clinique », sur Sciences et Avenir (consulté le 30 avril 2020)
  125. a et b (en) Yeming Wang, Dingyu Zhang, Guanhua Du et Ronghui Du, « Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial », The Lancet,‎ , S0140673620310229 (DOI 10.1016/S0140-6736(20)31022-9, lire en ligne, consulté le 30 avril 2020)
  126. (en) Lin Li, Ting Sun, Yufei He et Wendong Li, « Epitope-based peptide vaccine design and target site characterization against novel coronavirus disease caused by SARS-CoV-2 », bioRxiv,‎ , p. 2020.02.25.965434 (DOI 10.1101/2020.02.25.965434, lire en ligne, consulté le 3 mars 2020).
  127. (en) « Vir Biotechnology discovers two antibodies against new coronavirus » (consulté le 5 mars 2020).
  128. (en) Anurodh Shankar Agrawal, Tianlei Ying, Xinrong Tao et Tania Garron, « Passive Transfer of A Germline-like Neutralizing Human Monoclonal Antibody Protects Transgenic Mice Against Lethal Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection », Scientific Reports, vol. 6, no 1,‎ , p. 1–8 (ISSN 2045-2322, DOI 10.1038/srep31629, lire en ligne, consulté le 2 mars 2020).
  129. (en) Jia Liu, Xin Zheng, Qiaoxia Tong et Wei Li, « Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV », Journal of Medical Virology,‎ (ISSN 1096-9071, DOI 10.1002/jmv.25709, lire en ligne, consulté le 5 mars 2020).
  130. (en) « COVID-19 Docking Server: An interactive server for docking small molecules, peptides and antibodies against potential targets of COVID-19 », Cornell University,‎ (lire en ligne)
  131. (en) « Cloud Immunity: Analyzing Billions of Antibodies for Next Generation Monoclonal », Youtube,‎ (lire en ligne)
  132. (en) « Virus neutralization by antibodies », Virology.ws,‎ (lire en ligne)
  133. (en) « A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection », biorxiv.org,‎ (lire en ligne)
  134. (en) « People can get the coronavirus more than once, experts warn — recovering does not necessarily make you immune », sur Business Insider France (consulté le 2 mars 2020).
  135. (en) Lan Lan, Dan Xu, Guangming Ye et Chen Xia, « Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19 », JAMA,‎ (DOI 10.1001/jama.2020.2783, lire en ligne, consulté le 15 mars 2020)
  136. (en) « Coronavirus: le tocilizumab efficace pour les patients dans un état grave (AP-HP) », Le Point,‎ (lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  137. (en) « Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab », Pnas,‎ (lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  138. (en) « Angiotensin II Induces Interleukin-6 in Humans Through a Mineralocorticoid Receptor–Dependent Mechanism », Hypertension,‎ (lire en ligne)
  139. (en) « Angiotensin II induces interleukin-6 synthesis in osteoblasts through ERK1/2 pathway via AT1 receptor », ScienceDirect,‎ (lire en ligne)
  140. (en) « Choc cytokinique : les essais thérapeutiques en cours dans la COVID-19 », Vidal,‎ (lire en ligne)
  141. (en) « Un effet sur l'orage cytokinique:Le léronlimab », Le Quotidien du medecin,‎ (lire en ligne)
  142. (en) « Treating coronavirus: How blood plasma from recovered patients may help », sur statnews.com, (consulté le 16 mars 2020).
  143. « Coronavirus : Des chercheurs chinois ont identifié des anticorps prometteurs », LaTribune,‎ (lire en ligne)
  144. (en) « Monoclonal Antibody Production [HD Animation] », Youtube,‎ (lire en ligne)
  145. (en) « Analysis of a Therapeutic Antibody Cocktail Reveals Determinants for Cooperative and Broad Ebolavirus Neutralization. », Nbci,‎ (lire en ligne)
  146. Hugo Mouquet, « Ingénierie de lymphocytes B humains produisant des anticorps neutralisant le virus VIH-1 par édition génique CRISPR-Cas9 », huffingtonpost,‎ (lire en ligne).
  147. (en) « Antigen-specific humoral immune responses by CRISPR/Cas9-edited B cells », biorxiv,‎ (lire en ligne).
  148. (en) « CRISPR/Cas9-Based Antiviral Strategy: Current Status and the Potential Challenge », Nbci,‎ (lire en ligne).
  149. (en) « Efficacité de la vaccination contre la grippe saisonnière chez les personnes âgées et les professionnels de santé, p17/40 », Haut conseil de la santé publique,‎ (lire en ligne).
  150. Roseup association, « Médecins du Monde s’oppose au brevet sur les CART-cells », Roseup assocation,‎ (lire en ligne).
  151. (en) « Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients », Nature,‎ (lire en ligne).
  152. (en) « Decreased Counts of T Lymphocyte Subsets Predict Prognosis in SARS-CoV-2-Infected Pneumonia in Wuhan, China: a Retrospective Study », researchsquare,‎ (lire en ligne).
  153. « Vancouver biotech identifying antibodies for COVID-19 », BIV,‎ (lire en ligne, consulté le 24 mars 2020)
  154. (en) Huijie Bian, Zhao-Hui Zheng, Ding Wei et Zheng Zhang, « Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial », Infectious Diseases (except HIV/AIDS),‎ (DOI 10.1101/2020.03.21.20040691, lire en ligne, consulté le 1er avril 2020)
  155. (en) Ke Wang, Wei Chen, Yu-Sen Zhou et Jian-Qi Lian, « SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein », Microbiology,‎ (DOI 10.1101/2020.03.14.988345, lire en ligne, consulté le 1er avril 2020)
  156. Commission de la transparence HAS[1]
  157. (en) « Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab », sur ChinaXiv.org (consulté le 14 mars 2020).
  158. (en) « China approves use of Roche drug in battle against coronavirus complications », sur Reuters (consulté le 14 mars 2020).
  159. (en) « How an Arthritis Drug Could Treat Coronavirus Infections », sur American Council on Science and Health (en) (consulté le 14 mars 2020).
  160. (it) « Coronavirus, via libera dell'Aifa al farmaco anti-artrite efficace su 3 pazienti e a un antivirale: test in 5 centri », sur www.ilmessaggero.it (consulté le 14 mars 2020).
  161. (en) « How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19 », sur Vox (consulté le 14 mars 2020).
  162. Ruan Qiurong, « Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China », Intensive Care Medicine (en),‎ (DOI 10.1007/s00134-020-05991-x, lire en ligne, consulté le 3 mars 2020).
  163. Guillaume Navarro, « Tocilizumab : un médicament prometteur contre le Covid-19 ? », sur www.scoop.fr, (consulté le 29 avril 2020)
  164. Solveig Godeluck, « Coronavirus : les Hôpitaux de Paris ont bon espoir d'avoir trouvé un traitement pour les cas graves », Les Échos,‎ (lire en ligne, consulté le 27 avril 2020).
  165. « Coronavirus : l’essai clinique Discovery englué faute de coopération européenne », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le 7 mai 2020)
  166. « Roche essuie un revers avec tocilizumab contre le Covid-19 - Le Canard républicain », sur www.xn--lecanardrpublicain-jwb.net (consulté le 12 août 2020)
  167. « Government of Canada funds 49 additional COVID-19 research projects – Details of the funded projects », Government of Canada, (consulté le 23 mars 2020)
  168. a et b Amy Maxmen, « Le sang des patients guéris du Covid-19 pourrait sauver des vies », sur Pourlascience.fr (consulté le 29 avril 2020)
  169. (en) Rita Rubin, « Testing an Old Therapy Against a New Disease: Convalescent Plasma for COVID-19 », JAMA,‎ (DOI 10.1001/jama.2020.7456, lire en ligne, consulté le 12 mai 2020)
  170. (en) « New York Center First to Collect Plasma From COVID-19 Patients as Possible Treatment », sur Time (consulté le 12 mai 2020)
  171. (en-US) Amy Dockser Marcus, « Convalescent Plasma Is Safe to Treat Covid-19, National Study Shows », Wall Street Journal,‎ (ISSN 0099-9660, lire en ligne, consulté le 15 mai 2020)
  172. a et b (en) Cormac Sheridan, « Convalescent serum lines up as first-choice treatment for coronavirus », Nature Biotechnology,‎ (DOI 10.1038/d41587-020-00011-1, lire en ligne, consulté le 15 mai 2020)
  173. INSERM - Coviplasm : tester l’efficacité de la transfusion de plasma de patients convalescents du Covid-19 dans le traitement de la maladie
  174. Danielle Messager, « Du plasma de malades du Covid guéris, utilisé avec succès pour traiter des malades à Paris », sur www.franceinter.fr, (consulté le 20 juin 2020)
  175. (en) Tung Thanh Le, Zacharias Andreadakis, Arun Kumar et Raúl Gómez Román, « The COVID-19 vaccine development landscape », Nature Reviews Drug Discovery,‎ , d41573–020–00073-5 (ISSN 1474-1776 et 1474-1784, DOI 10.1038/d41573-020-00073-5, lire en ligne, consulté le 15 avril 2020)
  176. (en) « Sigma receptor », dans Wikipedia, (lire en ligne)
  177. (en) David E. Gordon, Gwendolyn M. Jang, Mehdi Bouhaddou et Jiewei Xu, « A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing », Nature,‎ , p. 1–13 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/s41586-020-2286-9, lire en ligne, consulté le 2 mai 2020)
  178. Francesco Berardi, Carmen Abate, Savina Ferorelli et Vincenzo Uricchio, « Exploring the Importance of Piperazine N-Atoms for σ2 Receptor Affinity and Activity in a Series of Analogs of 1-Cyclohexyl-4-[3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)propyl]piperazine (PB28) », Journal of Medicinal Chemistry, vol. 52, no 23,‎ , p. 7817–7828 (ISSN 0022-2623, DOI 10.1021/jm9007505, lire en ligne, consulté le 1er mai 2020)
  179. (en) Daniel Lauster, Simon Klenk, Kai Ludwig et Saba Nojoumi, « Phage capsid nanoparticles with defined ligand arrangement block influenza virus entry », Nature Nanotechnology,‎ , p. 1–7 (ISSN 1748-3395, DOI 10.1038/s41565-020-0660-2, lire en ligne, consulté le 20 avril 2020)
  180. (en-US) « Influenza and Coronavirus Demise Could Lie with Phage Nanoparticles », sur GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News, (consulté le 20 avril 2020)
  181. (en) « COVID-19 and Angiotensin II, The Plot Thickens, 8 min », Youtube,‎ (lire en ligne)
  182. (en) en, « Three key proteases – angiotensin-I-converting enzyme (ACE), ACE2 and renin – within and beyond the renin-angiotensin system », Ncbi,‎ (lire en ligne)
  183. (en) « The Role of Angiotensin II in the Process of Atherosclerosis, 1min17 », Youtube,‎ (lire en ligne)
  184. (en) « COVID-19: The role of Angiotensin-2 Receptor in Transmission Process », Journal of Regenerative Biology and Medicine,‎ (lire en ligne)
  185. (en) « Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury », Nature,‎ (lire en ligne)
  186. (en) « Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension », Emerging Microbes & Infections,‎ (lire en ligne)
  187. (en) « Homocysteine directly interacts and activates the angiotensin II type I receptor to aggravate vascular injury », Nature,‎ (lire en ligne)
  188. (en) « Predictors for imaging progression on chest CT from coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. », Europe Pmc,‎ (PMID 32275643, DOI 10.18632/aging.102999, lire en ligne)
  189. (en) Harlan Barker et Seppo Parkkila, « Bioinformatic characterization of angiotensin-converting enzyme 2,the entry receptor for SARS-CoV-2 », Journal of Regenerative Biology and Medicine,‎ (lire en ligne)
  190. (en) G.R. Bullock GR, I. Steyaert, G. Bilbe, R.M. Carey, J. Kips, B. De Paepe, R. Pauwels, M. Praet, H.M. Siragy et M. de Gasparo, « Distribution of type-1 and type-2 angiotensin receptors in the normal human lung and in lungs from patients with chronic obstructive pulmonary disease. », Nbci,‎ (lire en ligne)
  191. (en) Melanie Königshoff, Anke Wilhelm, Andreas Jahn, Daniel Sedding, Oana Veronica Amarie, Bastian Eul, Werner Seeger, Ludger Fink, Andreas Günther, Oliver Eickelberg et Frank Rose, « The Angiotensin II Receptor 2 Is Expressed and MediatesAngiotensin II Signaling in Lung Fibrosis », Resp Cell Mol Biol,‎ (lire en ligne)
  192. (en) Changfu Yao, Xiangrong Guan, Gianni Carraro, Tanyalak Parimon, Xue Liu, Harmik J. Soukiasian, Gregory David, Stephen S. Weigt, John A. Belperio, Peter Chen, Dianhua Jiang, Paul W. Noble et Barry R. Stripp, « Senescence of Alveolar Stem Cells Drives Progressive Pulmonary Fibrosis », Cell press,‎ (lire en ligne)
  193. (en) « Angiotensin II type 2 receptor agonist Compound 21 attenuates pulmonary inflammation in a model of acute lung injury », NCbi,‎ (lire en ligne)
  194. (en) « Anti-fibrotic Potential of AT2 Receptor Agonists », frontiersin,‎ (lire en ligne)
  195. (en) « Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury », Nature,‎ (lire en ligne)
  196. (en) Hoda Mojiri Forushani, Ali Asghar Hemmati, Ali Khodadadi, Mohammad-Ali Assarehzadegan et Mohammad Rashno, « Protective Effect of Valsartan on Beleomycine-Induced Fibrosis », JUNDISHAPUR JOURNAL OF NATURAL PHARMACEUTICAL PRODUCTS,‎ (lire en ligne)
  197. Marc de Gasparo, « Les récepteurs AT1 et AT2 de l’angiotensine II », Drugs, vol. 61, no Hors série 1,‎ (lire en ligne)
  198. Marc de Gasparo, « Angiotensin converting enzyme defects in shock: implications for future therapy, Fig 2B », SpringerLink, vol. 61, no Hors série 1,‎ (lire en ligne)
  199. « Un traitement de l'hypertension potentiellement cancérigène », journal des femmes,‎ (lire en ligne)
  200. (en) Stefan Bittmann*, « COVID-19: The role of Angiotensin-2 Receptor in Transmission Process », Journal of Regenerative Biology and Medicine,‎ (lire en ligne)
  201. (en) Stefan Bittmann*, « Age-Associated Changes in the Vascular Renin-Angiotensin System in Mice, Fig 7 », Oxid Med Cell Longev,‎ (PMID 27200147, PMCID PMC4855022, DOI 10.1155/2016/6731093, lire en ligne)
  202. (en) Haibo Zhang et all, « Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target », SpringerLink,‎ (lire en ligne)
  203. (en) « ESR Connect with Josef Penninger: ACE2 – a rational frontline therapy for COVID-19 », Youtube,‎ (lire en ligne).
  204. (en) « Angiotensin 1-7 a comprehensive review, p137 », SpringerLink,‎ (lire en ligne)
  205. (en) « The Anti-Inflammatory Potential of ACE2/Angiotensin-(1-7)/Mas Receptor Axis: Evidence from Basic and Clinical Research. », Ncbi,‎ (lire en ligne)
  206. (en) « Angiotensin-Converting Enzyme 2: The First Decade, p7/13 », International Journal of Hypertension,‎ (lire en ligne)
  207. (en) « Experimental drug APN01 prevents COVID-19 infection in the lab », News Medical,‎ (lire en ligne)
  208. (en) « Ang II (Angiotensin II) Conversion to Angiotensin-(1-7) in the Circulation Is POP (Prolyloligopeptidase)-Dependent and ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2)-Independent », Hypertension,‎ (lire en ligne)
  209. (en) « Cigarette smoke-induced lung emphysema in mice is associated with prolyl endopeptidase, an enzyme involved in collagen breakdown, Fig 5 », American Journal of Physiology,‎ (lire en ligne)
  210. (en) « Expression of Human ACE2 in Lactobacillus and Beneficial Effects in Diabetic Retinopathy in Mice », Cell review,‎ (lire en ligne)
  211. (en) « Circulating ACE2 activity is increased in patients with type 1 diabetes and vascular complications », Review of Hypertension,‎ (lire en ligne)
  212. (en) « Men have high levels of enzyme that helps COVID-19 infect cells: Study », Gulf News,‎ (lire en ligne)
  213. « Les autorités clarifient la liste des personnes à risque face au coronavirus », Le Figaro,‎ (lire en ligne).
  214. (en) « Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? », Lancet,‎ (lire en ligne).
  215. « Coronavirus : la proportion de fumeurs parmi les personnes atteintes du Covid-19 est faible », Le Monde,‎ (lire en ligne)
  216. « D'où sort le chiffre de 75 000 morts par an dues au tabac en France ? », Libération,‎ (lire en ligne)
  217. « Nicotine and the renin-angiotensin system », Ncbi,‎ (lire en ligne)
  218. « B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension and cardiac dysfunction », Nature,‎ (lire en ligne)
  219. « A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury », Nature,‎ (lire en ligne)
  220. (en) « Two Promising SARS-CoV-2 Blocking Compounds Undergo Testing », Genegnews,‎ (lire en ligne)
  221. (en) Ke Wang, Wei Chen, Yu-Sen Zhou et Jian-Qi Lian, « SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein », bioRxiv, Microbiology,‎ (DOI 10.1101/2020.03.14.988345, lire en ligne, consulté le 1er avril 2020)
  222. Arnaud Bélier, « Un traitement contre le Covid-19 jugé prometteur au Royaume-Uni », Ouest France,‎ (lire en ligne, consulté le 20 juillet 2020).
  223. Synairgen, sur ZoneBourse
  224. « 'Major' breakthrough in Covid-19 drug makes UK professors millionaires », The Guardian,‎ (lire en ligne, consulté le 1er août 2020).
  225. Luc Ruidant, « Covid-19 : découverte d'un indicateur sanguin prédictif de formes graves », Le journal du médecin,‎ (lire en ligne, consulté le 30 juillet 2020)
  226. Serrano G, Kochergina I, Albors A, Diaz E, Oroval M, Hueso G, et al. (2020) Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19. Int J Res Health Sci. 2020;8(1):8-15. (ISSN 2321-7251)
  227. Chang R & Sun WZ (2020) Lactoferrin may reduce the incidence and attenuate the severity of COVID-19 in infants and children. Preprint at: https://doi.org/10.22541/au.158586333.32247750
  228. Chang, R., Zen Sun, W., & Bun Ng, T. (2020).Lactoferrin as potential preventative and treatment for COVID-19.
  229. Raymond Chang, M. D., Wei-Zen Sun, M. D., & Chang, R. Lactoferrin as potential preventative and treatment for COVID-19
  230. (en) Harri Hemilä, « Vitamin C intake and susceptibility to pneumonia: », The Pediatric Infectious Disease Journal, vol. 16, no 9,‎ , p. 836–837 (ISSN 0891-3668, DOI 10.1097/00006454-199709000-00003)
  231. (en) Harri Hemilä, « Vitamin C Supplementation and Respiratory Infections: a Systematic Review », Military Medicine, vol. 169, no 11,‎ , p. 920–925 (ISSN 0026-4075 et 1930-613X, DOI 10.7205/MILMED.169.11.920, résumé)
  232. Anitra C. Carr, « A new clinical trial to test high-dose vitamin C in patients with COVID-19 », Critical Care, vol. 24, no 1,‎ , p. 133 (ISSN 1364-8535, PMID 32264963, PMCID PMC7137406, DOI 10.1186/s13054-020-02851-4, lire en ligne, consulté le 13 avril 2020)
  233. Erol, A. (2020). High-dose intravenous vitamin C treatment for COVID-19. https://osf.io/p7ex8/download?format=pdf
  234. (en) Alpha A. Fowler, Jonathon D. Truwit, R. Duncan Hite et Peter E. Morris, « Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial », JAMA, vol. 322, no 13,‎ , p. 1261 (ISSN 0098-7484, PMID 31573637, PMCID PMC6777268, DOI 10.1001/jama.2019.11825, lire en ligne, consulté le 11 avril 2020)
  235. William B. Grant et al, « Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths », Nutrients, vol. 12, no 4,‎ , p. 988-1007 (DOI 10.3390/nu12040988, lire en ligne)
  236. Alba Panarese et Endrit Shahini, « Covid-19, and vitamin D », Aliment Pharmacology and Therapeutics, vol. 2020, no 00,‎ , p. 1-3 (DOI 10.1111/apt.15752, lire en ligne)
  237. (en) William B. Grant, Henry Lahore, Sharon L. McDonnell et Carole A. Baggerly, « Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths », Nutrients, vol. 12, no 4,‎ , p. 988 (ISSN 2072-6643, DOI 10.3390/nu12040988, lire en ligne, consulté le 21 mai 2020)
  238. (en) Chaolin Huang, Yeming Wang, Xingwang Li et Lili Ren, « Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China », The Lancet, vol. 395, no 10223,‎ , p. 497–506 (PMID 31986264, PMCID PMC7159299, DOI 10.1016/S0140-6736(20)30183-5, lire en ligne, consulté le 21 mai 2020)
  239. Agnès DUPERRIN, « Alimentation : vitamine D essentielle pour mieux résister au covid-19 », sur www.notretemps.com, (consulté le 23 mai 2020) ; l'article de Notre temps (magazine) fait référence à une publication de l'ANSES d'avril 2020 :
    « Confinement : Assurer un apport suffisant en vitamine D grâce à l’alimentation », (consulté le 23 mai 2020)
  240. (en-US) « Zinc,Fact Sheet for Health Professionals », sur ods.od.nih.gov (consulté le 13 avril 2020).
  241. Ananda Prasad, « Zinc in human health: An update », The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine, vol. 11, nos 2-3,‎ , p. 77-87 (ISSN 1520-670X, DOI 10.1002/(SICI)1520-670X(1998)11:2/3<63::AID-JTRA2>3.0.CO;2-5, <63::AID-JTRA2>3.0.CO;2-5 lire en ligne)
  242. Ananda Prasad, « Discovery of Human Zinc Deficiency: Its Impact on Human Health and Disease », Advances in Nutrition, vol. 4, no 2,‎ , p. 176-190 (ISSN 2161-8313, DOI https://doi.org/10.3945/an.112.003210, lire en ligne)
  243. Lothar Ibs et Rink, « Zinc-Altered Immune function », Journal of Nutrition, vol. 133, no 5,‎ , p. 1452S–1456S (DOI 10.1093/jn/133.5.1452S, lire en ligne)
  244. Amir Noeparast et Gil Verschelden, « Can Zinc Correction in SARS-CoV-2 Patients Improve Treatment Outcomes? », preprint,‎ (DOI 10.20944/preprints202004.0094.v1, lire en ligne)
  245. Anatoly V. Skalny, Lothar Rink, Olga P. Ajsuvakova et Michael Aschner, « Zinc and respiratory tract infections: Perspectives for COVID‑19 (Review) », International Journal of Molecular Medicine,‎ (ISSN 1107-3756, DOI 10.3892/ijmm.2020.4575, lire en ligne, consulté le 19 avril 2020)
  246. a et b L'Est républicain, Un médecin mosellan constate l’efficacité d’un protocole à base d’azithromycine, 11/04/2020
  247. (en-US) « Correspondence from Dr Vladimir Zelenko on Treatment of COVID-19 in New York », sur mai68.org (consulté le 14 avril 2020).
  248. Amir Noeparast et Gil Verschelden, « Can Zinc Correction in SARS-CoV-2 Patients Improve Treatment Outcomes », preprint,‎ (DOI 10.20944/preprints202004.0094.v1, lire en ligne)
  249. M. Scholz et R. Derwand, « Does Zinc Supplementation Enhance the Clinical Efficacy of Chloroquine/Hydroxychloroquine to Win Todays Battle Against COVID-19? », Preprints 2020, 2020040124 (doi: 10.20944/preprints202004.0124.v1).,‎ (DOI 10.20944/preprints202004.0124.v1, lire en ligne)
  250. Qiao-Li Chai, « Effect of azithromycin combined with licorzinc therapy on inflammatory response and immune response in children with mycoplasma pneumonia », Journal of Hainan Medical University, vol. 23, no 14,‎ , p. 62-65 (lire en ligne)
  251. Maladie_à_coronavirus_2019
  252. Ayako Fukunaka et Yoshio Fujitani, « Role of Zinc Homeostasis in the Pathogenesis of Diabetes and Obesity », International Journal of Molecular Science, vol. 199, no 2,‎ , p. 476-489 (DOI 10.3390/ijms19020476, lire en ligne)
  253. (pt-BR) H Vannucchi et al., Serum levels of vitamin A, E, C and B2, carotenoid and zinc in hospitalized elderly patients. Revista de Saude Publica, 01 Apr 1994, 28(2):121-126 DOI: 10.1590/s0034-89101994000200005 PMID 7824844. Texte ne pdf : [2]
  254. Scott Read, Stephanie Obeid, Chantelle Ahlenstiel et Golo Ahlenstiel, « The Role of Zinc in Antiviral Immunity », Advances in Nutrition, vol. 10, no 4,‎ , p. 696-710 (DOI 10.1093/advances/nmz013, lire en ligne)
  255. Nour Zahi Gammoh et Lothar Rink, « Zinc in Infection and Inflammation », Nutrients, vol. 9, no 6,‎ , p. 624-648 (DOI 10.3390/nu9060624, lire en ligne)
  256. Vincent Coquaz, « L'antibiotique azithromycine est-il vraiment efficace contre le Covid, comme l'affirme cette publication virale ? », Libération,‎ (lire en ligne, consulté le 19 avril 2020)
  257. a et b (en) Puja Mehta, Daniel F McAuley, Michael Brown et Emilie Sanchez, « COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression », The Lancet, vol. 395, no 10229,‎ , p. 1033–1034 (DOI 10.1016/S0140-6736(20)30628-0, lire en ligne, consulté le 14 mai 2020)
  258. (en) Qing Ye, Bili Wang et Jianhua Mao, « The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm' in COVID-19 », Journal of Infection, vol. 80, no 6,‎ , p. 607–613 (PMID 32283152, PMCID PMC7194613, DOI 10.1016/j.jinf.2020.03.037, lire en ligne, consulté le 14 mai 2020)
  259. (en) Magali Meyer, François Huaux, Ximena Gavilanes et Sybille van den Brûle, « Azithromycin Reduces Exaggerated Cytokine Production by M1 Alveolar Macrophages in Cystic Fibrosis », American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 41, no 5,‎ , p. 590–602 (ISSN 1044-1549 et 1535-4989, DOI 10.1165/rcmb.2008-0155OC, lire en ligne, consulté le 14 mai 2020)
  260. « Lorraine. Un médecin mosellan constate l’efficacité d’un protocole à base d’azithromycine », sur www.estrepublicain.fr (consulté le 14 mai 2020)
  261. « Un médecin mosellan constate l’efficacité d’un protocole à base d’azithromycine », sur www.estrepublicain.fr (consulté le 13 avril 2020).
  262. (en) Waleed Alhazzani, Morten Hylander Møller, Yaseen M. Arabi et Mark Loeb, « Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) », Intensive Care Medicine,‎ (ISSN 1432-1238, PMID 32222812, PMCID PMC7101866, DOI 10.1007/s00134-020-06022-5, lire en ligne, consulté le 19 avril 2020)
  263. (en) Oliver Schacht, « COVID-19 Patients Need to Be Tested for Bacteria and Fungi, Not Just the Coronavirus », sur Scientific American Blog Network (consulté le 27 avril 2020)
  264. « Lorraine. Des médecins mosellans sommés de se taire », sur www.republicain-lorrain.fr (consulté le 26 avril 2020)
  265. Cathy LG, « COVID-19 : L'espoir par des traitements antibiotiques ? », sur Club de Mediapart (consulté le 27 avril 2020)
  266. basicblog, « Covid-19 : Traitement au macrolides du Dr Sabine PALIARD-FRANCO, le rapport disparu », sur Club de Mediapart (consulté le 27 avril 2020)
  267. a et b AgoraVox, Des médecins ont trouvé un traitement contre le Covid-19 à base d’azithromycine, 11/04/2020
  268. Mediapart, Covid 19, l'espoir par des traitements antibiotiques ?, 14/04/2020
  269. Société Française de Gériatrie et Gérontologie, RETOUR D’EXPÉRIENCE sur la prise en charge de MALADES SUSPECTS DE COVID 19 : GROUPE I CABINET MÉDICAL DE CHABONS. Dr Sabine PALIARD-FRANCO, 29/03/2020
  270. Par David Opoczynski à 17h28, « Covid-19 : à New York, des traitements à l’hydroxychloroquine et l’azithromycine restent sans effet », sur leparisien.fr, (consulté le 15 mai 2020)
  271. a et b (en) Yahira M. Báez-Santos et Sarah E. St. John, « The SARS-coronavirus papain-like protease: Structure, function and inhibition by designed antiviral compounds », sur Antiviral Research, (PMID 25554382, PMCID PMC5896749, DOI 10.1016/j.antiviral.2014.12.015, consulté le 22 mai 2020), p. 21–38
  272. a b c d et e (en) Eleanor M. Cottam et Helena J. Maier, « Coronavirus nsp6 proteins generate autophagosomes from the endoplasmic reticulum via an omegasome intermediate », sur Autophagy, (ISSN 1554-8627, PMID 21799305, PMCID PMC3242798, DOI 10.4161/auto.7.11.16642, consulté le 22 mai 2020), p. 1335–1347
  273. (en) Yang N et Shen Hm, « Targeting the Endocytic Pathway and Autophagy Process as a Novel Therapeutic Strategy in COVID-19 », sur International journal of biological sciences, (PMID 32226290, PMCID PMC7098027, DOI 10.7150/ijbs.45498, consulté le 22 mai 2020)
  274. Didac Carmona-Gutierrez et Maria A. Bauer, « Digesting the crisis: autophagy and coronaviruses », sur Microbial Cell, (PMID 32391393, PMCID PMC7199282, DOI 10.15698/mic2020.05.715, consulté le 22 mai 2020), p. 119–128
  275. a b et c (en) Andy Goren, John McCoy, Carlos G. Wambier et Sergio Vano-Galvan, « What does androgenetic alopecia have to do with COVID-19? An insight into a potential new therapy », Dermatologic Therapy,‎ , e13365 (DOI 10.1111/dth.13365, lire en ligne, consulté le 14 mai 2020)
  276. (en) Jane A. McCrohon, Alison K. Death, Shirley Nakhla et Wendy Jessup, « Androgen Receptor Expression Is Greater in Macrophages From Male Than From Female Donors: A Sex Difference With Implications for Atherogenesis », Circulation, vol. 101, no 3,‎ , p. 224–226 (ISSN 0009-7322 et 1524-4539, DOI 10.1161/01.CIR.101.3.224, lire en ligne, consulté le 14 mai 2020)
  277. Damian Garde, « An updated guide to the coronavirus drugs and vaccines in development », STAT, (consulté le 21 mars 2020)
  278. (en) Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P et Raoult D, « Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19 », Int. J. Antimicrob. Agents,‎ , p. 105932 (PMID 32145363, DOI 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932)
  279. « Didier Raoult : «Pour traiter le Covid-19, tout le monde utilisera la chloroquine» », Le Parisien, (consulté le 28 juin 2020).
  280. « ÉTUDE INA. Comment Didier Raoult et la chloroquine ont surgi dans le traitement médiatique du coronavirus », INA, (consulté le 28 juin 2020).
  281. (en) « Macron calls for clinical trials of controversial coronavirus 'cure' », The Guardian, (consulté le 28 juin 2020).
  282. « Coronavirus : Jean-Luc Mélenchon s'est entretenu par téléphone avec l'infectiologue Didier Raoult », Le Figaro, (consulté le 28 juin 2020).
  283. « Coronavirus. Marine Le Pen veut que les médecins de ville puissent prescrire la chloroquine », Ouest-France, (consulté le 28 juin 2020).
  284. (en) « Trump is taking hydroxychloroquine, White House confirms », The Guardian, (consulté le 28 juin 2020).
  285. « Au Brésil, l'utilisation de la chloroquine encouragée par Bolsonaro, contre les avis scientifiques », France Inter, (consulté le 28 juin 2020).
  286. (en) Alex John London et Jonathan Kimmelman, « Against pandemic research exceptionalism », Science,‎ (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, PMID 32327600, DOI 10.1126/science.abc1731, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020) :

    « As of this writing, more than 18 clinical trials enrolling more than 75,000 patients have been registered in North America for testing various hydroxychloroquine regimens for COVID-19. This massive commitment concentrates resources on nearly identical clinical hypotheses, creates competition for recruitment, and neglects opportunities to test other clinical hypotheses. »

  287. (en) Heidi Ledford, « Chloroquine hype is derailing the search for coronavirus treatments », Nature,‎ (DOI 10.1038/d41586-020-01165-3, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020) :

    « So far, there is very little data backing the idea that hydroxychloroquine works against coronavirus infection, yet the fervour surrounding it has created drug shortages and affected enrolment in clinical trials for other potential treatments. »

  288. « Coronavirus : la chloroquine, une piste pour lutter contre l’épidémie », Le Monde, (consulté le 28 juin 2020).
  289. (en) Franck Touret et Xavier de Lamballerie, « Of chloroquine and COVID-19 », Antiviral Research, vol. 177,‎ , article no 104762 (PMID 32147496, PMCID 7132364, DOI 10.1016/j.antiviral.2020.104762, lire en ligne)
  290. (en) « Hydroxychloroquine does not cure Covid-19, say drug trial chiefs », The Guardian, (consulté le 28 juin 2020).
  291. « Hydroxychloroquine: effet positif sur le retour à domicile, pas sur la mortalité, selon une étude », Le Figaro, (consulté le 28 juin 2020).
  292. (en) « Physicians work out treatment guidelines for coronavirus », Korean Biomedical Review, (consulté le 28 juin 2020).
  293. (en) « India expands use of controversial drug for coronavirus despite safety concerns », Nature, (consulté le 28 juin 2020).
  294. « L’hydroxychloroquine toujours plébiscitée en Afrique, malgré les controverses », Jeune Afrique, (consulté le 28 juin 2020).
  295. « Hydroxychloroquine: le débat continue », Le Figaro, (consulté le 28 juin 2020).
  296. (en) « Hydroxychloroquine Halted in WHO-Sponsored Covid-19 Trials », Bloomberg News, (consulté le 28 juin 2020).
  297. (en) « No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 », Essai clinique Recovery, (consulté le 28 juin 2020).
  298. (en) « South Korea backs remdesivir for COVID-19, urges caution with dexamethasone », Reuters, (consulté le 28 juin 2020).
  299. (en) « Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine », FDA, (consulté le 28 juin 2020).
  300. Société MedinCell, french-leader.com (consulté le ).
  301. (en) Leon Caly, Julian D. Druce, Mike G. Catton et David A. Jans, « The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro », Antiviral Research, vol. 178,‎ , p. 104787 (ISSN 0166-3542, PMID 32251768, PMCID PMC7129059, DOI 10.1016/j.antiviral.2020.104787, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  302. « Coronavirus : une entreprise héraultaise en passe de trouver un traitement contre le covid-19 ? », publié le sur le site Actu.fr/metropolitain (consulté le )
  303. (en) Veronika Götz, Linda Magar, Dominik Dornfeld et Sebastian Giese, « Influenza A viruses escape from MxA restriction at the expense of efficient nuclear vRNP import », Scientific Reports, vol. 6, no 1,‎ , p. 1–15 (ISSN 2045-2322, PMID 26988202, PMCID PMC4796820, DOI 10.1038/srep23138, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  304. (en) Lindsay Lundberg, Chelsea Pinkham, Alan Baer et Moushimi Amaya, « Nuclear import and export inhibitors alter capsid protein distribution in mammalian cells and reduce Venezuelan Equine Encephalitis Virus replication », Antiviral Research, vol. 100, no 3,‎ , p. 662–672 (ISSN 0166-3542, DOI 10.1016/j.antiviral.2013.10.004, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  305. (en) M. Y. F. Tay, J. E. Fraser, W. K. K. Chan et N. J. Moreland, « Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1–4 non-structural protein 5; protection against all 4 DENV serotypes by the inhibitor Ivermectin », Antiviral Research, vol. 99, no 3,‎ , p. 301–306 (ISSN 0166-3542, DOI 10.1016/j.antiviral.2013.06.002, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  306. (en) Kylie M. Wagstaff, Haran Sivakumaran, Steven M. Heaton et David Harrich, « Ivermectin is a specific inhibitor of importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus », Biochemical Journal, vol. 443, no 3,‎ , p. 851–856 (ISSN 0264-6021, PMID 22417684, PMCID PMC3327999, DOI 10.1042/BJ20120150, lire en ligne, consulté le 27 avril 2020)
  307. « Found effective drug combination to cure Covid-19 patients: Bangladeshi doctors », Hindustan Times,‎ (lire en ligne, consulté le 3 juin 2020).
  308. David A. Patten, « Breakthrough Drug : Ivermectin Shows 'Astounding' Results Against Coronavirus », sur Newsmax, (consulté le 3 juin 2020).
  309. Le Quotidien du Médecin, Covid-19 : avec l'essai Stroma-CoV-2, l’AP-HP mise sur les cellules stromales mésenchymateuses de sang de cordon pour contrôler le syndrome de détresse respiratoire aigu, 03/04/2020
  310. a et b (en) Christian Arias-Reyes, Natalia Zubieta-DeUrioste, Liliana Poma-Machicao et Fernanda Aliaga-Raduan, « Does the pathogenesis of SARS-CoV-2 virus decrease at high-altitude? », Respiratory Physiology & Neurobiology, vol. 277,‎ , p. 103443 (PMID 32333993, PMCID PMC7175867, DOI 10.1016/j.resp.2020.103443, lire en ligne, consulté le 14 juin 2020)
  311. a et b Esteban Ortiz-Prado, Katherine Simbaña-Rivera, Lenin Gomez-Barreno et Mario Rubio-Neira, « Clinical, Molecular and Epidemiological Characterization of the SARS-CoV2 Virus and the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Comprehensive Literature Review », Preprints, Medicine & Pharmacology,‎ (DOI 10.20944/preprints202004.0283.v1, lire en ligne, consulté le 14 juin 2020)
  312. (en) Yu Lei, yunping lan, jianli lu et xiaobo huang, « Clinical features of imported cases of coronavirus disease 2019 in Tibetan patients in the Plateau area », medRxiv, Infectious Diseases (except HIV/AIDS),‎ (DOI 10.1101/2020.03.09.20033126, lire en ligne, consulté le 14 juin 2020)
  313. a b et c (en) Jorge Soliz, Edith M. Schneider-Gasser, Christian Arias-Reyes et Fernanda Aliaga-Raduan, « Coping with hypoxemia: Could erythropoietin (EPO) be an adjuvant treatment of COVID-19? », Respiratory Physiology & Neurobiology,‎ , p. 103476 (PMID 32522574, PMCID PMC7275159, DOI 10.1016/j.resp.2020.103476, lire en ligne, consulté le 14 juin 2020)
  314. (en) Azar Hadadi, Masoud Mortezazadeh, Kasra Kolahdouzan et Golbarg Alavian, « Does recombinant human erythropoietin administration in critically ill COVID‐19 patients have miraculous therapeutic effects? », Journal of Medical Virology, vol. 92, no 7,‎ , p. 915–918 (ISSN 0146-6615 et 1096-9071, PMID 32270515, PMCID PMC7262240, DOI 10.1002/jmv.25839, lire en ligne, consulté le 14 juin 2020)
  315. « Potentiel remède contre le Covid-19, le sang de ver marin passe à l’essai », sur www.pourquoidocteur.fr (consulté le 17 avril 2020)
  316. « Covid-19 : l'essai clinique avec le sang de ver marin a été précipitamment interrompu », sur Sciences et Avenir (consulté le 17 avril 2020)
  317. « L'essai clinique avec du sang de vers marins pour les malades du Covid-19 suspendu "en urgence" », sur Le Huffington Post, (consulté le 11 avril 2020)
  318. « Covid-19 : un point sur les traitements » [audio], sur France Culture, (consulté le 17 avril 2020)
  319. « Risques de surdosage grave de la colchicine - Rappel des règles de bon usage - Point d'Information - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur ansm.sante.fr (consulté le 17 avril 2020)
  320. « COVID-19 : pourquoi envisager la colchicine ? », sur Medscape (consulté le 17 avril 2020)
  321. (en) Makoto Miyara, Florence Tubach, Valérie Pourcher et Capucine Morelot-Panzini, « Low incidence of daily active tobacco smoking in patients with symptomatic COVID-19 », Qeios,‎ (ISSN 2632-3834, DOI 10.32388/WPP19W.3, lire en ligne, consulté le 22 avril 2020)
  322. (en) Jean-Pierre Changeux, Zahir Amoura, Felix Rey et Makoto Miyara, « A nicotinic hypothesis for Covid-19 with preventive and therapeutic implications », Qeios,‎ (ISSN 2632-3834, DOI 10.32388/FXGQSB, lire en ligne, consulté le 22 avril 2020)
  323. (en) Yanwei Li, Wei Zhou, Li Yang et Ran You, « Physiological and pathological regulation of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor », Pharmacological Research,‎ , p. 104833 (ISSN 1043-6618, DOI 10.1016/j.phrs.2020.104833, lire en ligne, consulté le 22 avril 2020)
  324. Outi Saijonmaa, Tuulikki Nyman et Frej Fyhrquist, « Regulation of angiotensin-converting enzyme production by nicotine in human endothelial cells », American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, vol. 289, no 5,‎ , H2000–H2004 (ISSN 0363-6135, DOI 10.1152/ajpheart.01238.2004, lire en ligne, consulté le 22 avril 2020)
  325. (en) Jesus Gonzalez-Rubio, « Cytokine release syndrome (CRS) and nicotine in COVID-19 patients: trying to calm the storm », sur osf.io, OSF Preprints, (DOI 10.31219/osf.io/chd2k, consulté le 29 avril 2020)
  326. « Coronavirus: la nicotine, une alliée potentielle contre le Covid-19? », sur RFI, (consulté le 29 avril 2020)
  327. (en) « Coronavirus tracker: Tesla signs up to produce CureVac's shot; Quest, LabCorp test results delayed as demand surges », sur FiercePharma (consulté le 2 juillet 2020)

Articles connexes[modifier | modifier le code]

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