Remdésivir

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Remdésivir
Image illustrative de l’article Remdésivir
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Structure du remdésivir
Identification
Nom UICPA (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]méthoxy-phénoxyphosphoryl]amino]propanoate de 2-éthylbutyle
Synonymes

GS-5734

No CAS 1809249-37-3
No ECHA 100.302.974
DrugBank DB14761
PubChem 121304016
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C27H35N6O8P
Masse molaire[1] 602,576 ± 0,0277 g/mol
C 53,82 %, H 5,85 %, N 13,95 %, O 21,24 %, P 5,14 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le remdésivir (développé sous le code GS-5734) est un dérivé monophosphate d'un analogue de nucléosides de l'adénine[2]. Il a été développé par le laboratoire Gilead Sciences initialement pour traiter la maladie à virus Ebola et les infections à virus Marburg[3]. Il a par la suite montré une activité antivirale également contre d'autres virus à ARN monocaténaire comme le virus respiratoire syncytial, le virus Junin, le virus Lassa, le virus Nipah et le genre Henipavirus en général, ainsi que les coronavirus, notamment le MERS-CoV et le SARS-CoV[4],[5] ; il est également étudié contre les infections à virus SARS-CoV-2.

En juin 2020, ce médicament est commercialisé par Gilead aux Etats-Unis au prix de 2340 dollars[6]. Ce prix est jugé élevé par certains, notamment en comparaison de ses coûts de production[7] et de son efficacité estimée à l'heure actuelle[8],[9].

Sa mise sur le marché européen a été autorisée le 3 juillet 2020, avec le nom de produit Veklury[10]. Il n'est pas remboursé par la sécurité sociale en France, mais il existe un stock en Europe et en France[11].

Utilisations ou projets d'utilisations[modifier | modifier le code]

Les tests in vitro indiquent que le remdésivir serait efficace contre une grande variété de virus, dont les virus SARS-CoV et MERS-CoV[réf. nécessaire].

Contre Ebola[modifier | modifier le code]

Dans une région où la sécurité des personnes n'est pas assurée, où la gouvernance n'est pas fiable, où l'alimentation électrique est incertaine, où le transport des échantillons est souvent problématiques et enfin une région où les maladies infectieuses diverses sont très fréquentes, la conduite d'un essai thérapeutique conforme aux normes de la médecine par la preuve reste un défi[12].

Il a été utilisé contre le virus Ebola lors de l'épidémie de 2013-2016 en Afrique de l'Ouest. Cependant, il ne s'est pas montré particulièrement efficace contre les filovirus, les traitements à base d'anticorps monoclonaux comme le mAb114 (en) et le REGN-EB3 (en) ont été plus efficaces[3],[13],[14].

Contre la Covid-19[modifier | modifier le code]

Dès , cet antiviral est identifié comme option médicamenteuse à évaluer contre la Covid-19[2], sur la base de données sur son activité in vitro et in vivo sur les coronavirus MERS-CoV et SARS-CoV[5],[15].

Il a notamment fait l'objet de recherches contre le SARS-CoV-2, à la suite d'un résultat prometteur sur un patient[16]. Avec la chloroquine et le lopinavir/ritonavir, il faisait partie début des trois médicaments jugés les plus prometteurs contre le SARS-CoV-2, suite notamment à une étude chinoise publiée le dans laquelle il était associé à la chloroquine avec des résultats significatifs, mais in vitro[17].

Début mars aux États-Unis, faute de données d'études cliniques randomisées en double aveugle, Zhang Zuofeng, professeur d'épidémiologie et doyen associé à la recherche à l'Ecole de santé publique de l'université de Californie à Los Angeles (UCLA) juge que les effets du médicament ne sont pas scientifiquement convaincants in vivo[18].

En France, le le Haut Conseil de la santé publique le recommande « à titre compassionnel » pour les cas graves de Covid-19[19], rappelant dans un avis complémentaire (du ) qu'à ce jour « les données de sécurité disponibles pour ce médicament sont principalement issues à ce stade des données publiées sur son développement clinique dans la prise en charge des patients infectés par le virus Ebola »[20]. En mars 2020 le remdésivir fait en France l'objet de plusieurs essais cliniques randomisés chez des patients infectés par le virus SARS-CoV-2, notamment dans les cas graves[2].

Ces patients sont mis sous surveillance clinique étroite, compte tenu des effets possibles de l’injection (hypotension artérielle notamment), de même pour leurs fonctions rénale et hépatique, « en lien avec son profil de risque. En effet, le rein a été identifié comme organe cible de la toxicité dans les études non cliniques et dans les études cliniques des augmentations transitoires des ALAT et/ou des ASAT ont été rapportées »[2]. « À ce stade, la posologie évaluée dans la majorité des essais cliniques pour le traitement de l’infection sévère par le virus SARS-CoV-2 est similaire à celle utilisée dans la prise en charge de l’infection à virus Ebola, à savoir chez les sujets ≥ 40 kg : 200 mg à J1, puis 100 mg/j de J2 à J10 »[2].

Le 29 avril 2020, The Lancet publie les résultats complets d'un premier essai[21] multicentrique randomisé fait en Chine sur 237 adultes volontaires, de plus de 18 ans, en double aveugle et contrôlé par placebo duquel il n'est pas possible de conclure à des effets bénéfiques du remdésivir[22]. L'étude était prévue sur un plus grand nombre de cas, mais ce nombre n'a pas été atteint en raison de l'arrêt de l'épidémie dans cette région[22]. D'autres études, sur un plus grand nombre de patients sont nécessaires pour confirmer ou infirmer ces résultats[22].

Le laboratoire Gilead, qui est propriétaire des brevets du remdésivir, a indiqué dans un communiqué avoir réussi à ramener le cycle de production de la molécule d'un an à six mois. Néanmoins, pour augmenter la disponibilité, le laboratoire est en discussion pour accorder une licence gratuite aux entreprises prêtes à se lancer dans cette production. Actuellement, Gilead dispose d'un stock d'un million et demi de doses, elles seront fournies gratuitement pour soigner les patients présentant des symptômes graves de la Covid-19[23].

Le 22 mai, les résultats préliminaires d'un essai randomisé contrôlé sur 1 063 malades, publiés dans le The New England Journal of Medicine, montrent que les malades qui ont reçu le traitement ont cliniquement guéri en moyenne en 11 jours contre 15 jours pour le groupe « placebo ». En revanche, la différence de mortalité entre les deux groupes est trop faible pour écarter le facteur du hasard dans l'analyse des résultats (7,1 % dans le groupe traité contre 11,9 % dans le groupe placebo)[24]. Les résultats du médicament sont meilleurs chez les patients les moins sévèrement atteints[25]. L'étude a été stoppée prématurément, ce qui a suscité des critiques car cela empêche de savoir si le médicament a un effet fiable sur la mortalité[25]. Sur la base de ces résultats préliminaires la FDA a accordé une autorisation d’utilisation, permettant aux hôpitaux américains de prescrire le remdésivir aux malades en réanimation[26].

Le 25 juin 2020, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a recommandé l'autorisation d'une mise sur le marché conditionnelle[27] de l'antiviral remdésivir au sein de l'Union européenne pour les patients atteints du SARS-CoV-2, ce qui en fait le premier médicament contre la Covid-19 à être recommandé pour autorisation dans l'UE[28]. L'autorisation européenne a été délivrée le 3 juillet 2020[10].

Le 30 juin 2020 sont pré-publiés les résultats d'une étude sur cinq patients admis à l'hôpital Bichat entre le 24 janvier et le 1 mars. La perfusion de remdisivir est associée à une diminution de la charges virale des échantillons nasopharyngés malgré une réplication active dans la région des voies respiratoires inférieures chez deux patients. Le traitement a dû être interrompu pour des effets indésirables chez 4 patients sur 5 : deux élévations de l'alanine aminotransférase et deux insuffisances rénales[29].

Le 28 juillet 2020, la Commission européenne signe un contrat avec Gilead et finance un traitement du Covid-19 pour 30 000 patients européens aux symptômes graves[30].

Mais en septembre 2020, le laboratoire qui avait demandé à la commission de la transparence de la HAS l’évaluation de son médicament en vue du remboursement, retire sa demande :

La HAS considère que l’accès au remboursement n’est pas justifié pour les patients hospitalisés pour COVID-19 avec une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie à haut débit, ou une oxygénothérapie lors de la ventilation assistée non invasive ou invasive ou une oxygénothérapie par membrane extracorporelle, aucun bénéfice clinique n’ayant été suggéré dans ces populations à partir des données disponibles.[31]

Fonctionnement[modifier | modifier le code]

Le remdésivir est un promédicament ; il doit être métabolisé pour donner sa forme active GS-441524.

C'est un analogue de nucléotide ressemblant à l'adénosine qui perturbe l'ARN polymérase virale et échappe à la correction d'erreur par l'exoribonucléase, ce qui ralentit la production d'ARN viral.

On ignore si ce composé provoque la terminaison prématurée des chaînes d'ARN ou s'il y introduit des mutations[32]. On sait en revanche que l'ARN polymérase ARN-dépendante du virus Ebola est inhibée essentiellement par terminaison de la chaîne quelques nucléotides en aval de l'inhibiteur[33].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. a b c d et e Haut Conseil de la santé publique (2020) [Avis relatif aux recommandations thérapeutiques dans la prise en charge du COVID-19 (complémentaire à l’avis du 5 mars 2020)] ; daté du 23 mars
  3. a et b (en) Travis K. Warren, Robert Jordan, Michael K. Lo, et al., « Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys », Nature, vol. 531, no 7594,‎ , p. 381-385 (PMID 26934220, PMCID 5551389, DOI 10.1038/nature17180, Bibcode 2016Natur.531..381W, lire en ligne [PDF]).
  4. (en) Michael K. Lo, Robert Jordan, Aaron Arvey, et al., « GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses », Scientific Reports, vol. 7,‎ , article no 43395 (PMID 28262699, PMCID 5338263, DOI 10.1038/srep43395, Bibcode 2017NatSR...743395L, lire en ligne [PDF]).
  5. a et b (en) Timothy P. Sheahan, Amy C. Sims, Rachel L. et al., « Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses », Science Transactional Medicine, vol. 9, no 396,‎ , article no eaal3653 (PMID 28659436, PMCID 5567817, DOI 10.1126/scitranslmed.aal3653, lire en ligne [PDF]).
  6. Ce prix est établi sur la base de 6 flacons pour un traitement de 5 jours. Voir : Catherine Ducruet, « Coronavirus : pourquoi Gilead fixe le prix du remdesivir à 2.340 dollars », Les Echos,‎ (lire en ligne, consulté le 5 juillet 2020).
  7. Remdesivir et COVID-19 : « face à l’indécence de Gilead, Jean Castex doit envoyer un signal fort » (Communiqué)
  8. Coronavirus. Le traitement au Remdesivir sera facturé jusqu’à 3 100 $ aux États-Unis
  9. Coronavirus: aux USA, Gilead fixe des prix élevés pour le remdesivir
  10. a et b Autorisation d'utilisation du Veklury dans l'Union Européenne (site web EMA)
  11. Ce prix est établi sur la base de 6 flacons pour un traitement de 5 jours. Voir : Solveig Godeluck, « Coronavirus : le remdesivir ne sera pas remboursé en France », Les Echos,‎ (lire en ligne, consulté le 18 septembre 2020).
  12. Sabue Mulangu et coll A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics N Engl J Med 2019; 381:2293-2303 DOI: 10.1056/NEJMoa1910993 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993
  13. (en) Travis Warren, Robert Jordan, Michale Lo, et al., « Nucleotide Prodrug GS-5734 Is a Broad-Spectrum Filovirus Inhibitor That Provides Complete Therapeutic Protection Against the Development of Ebola Virus Disease (EVD) in Infected Non-human Primates », Open Forum Infectious Diseases, vol. 2, no 1,‎ , p. LB-2 (DOI 10.1093/ofid/ofv130.02, lire en ligne).
  14. (en) Michael Jacobs, Alison Rodger, David J. Bell, et al., « Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report », The Lancet, vol. 388, no 10043,‎ , p. 498–503 (PMID 27209148, PMCID 4967715, DOI 10.1016/S0140-6736(16)30386-5).
  15. (en) T. Sheahan et al., « Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV », Nature Communication, 2020.
  16. (en) Michelle L. Holshue, Chas DeBolt, Scott Lindquist, et al., « First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States », The New England Journal of Medicine,‎ (PMID 32004427, DOI 10.1056/NEJMoa2001191, lire en ligne).
  17. (en) « Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro », Cell Research,‎ (PMID 32020029, DOI 10.1038/s41422-020-0282-0, lire en ligne [PDF]).
  18. « (COVID-19) Davantage de tests requis pour l'antiviral remdesivir dans le traitement du coronavirus (experts)_French.news.cn », French.xinhuanet.com (consulté le 25 mars 2020).
  19. Charlotte Demarti, « COVID-19 : en France, le remdesivir recommandé dans les formes graves », Le Quotidien du pharmacien, .
  20. (en) Sabue Mulangu, Lori E. Dodd, Richard T. Davey et Olivier Tshiani Mbaya, « A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics », New England Journal of Medicine, vol. 381, no 24,‎ , p. 2293–2303 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa1910993, lire en ligne, consulté le 2 avril 2020).
  21. (enregistré sur ClinicalTrials.gov sous le n° NCT04257656).
  22. a b et c (en) Yeming Wang, Dingyu Zhang, Guanhua Du et Ronghui Du, « Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial », The Lancet,‎ , S0140673620310229 (DOI 10.1016/S0140-6736(20)31022-9, lire en ligne, consulté le 30 avril 2020)
  23. (en) « Gilead outlines plans for global expansion of remdesivir production », sur Global Pharma Insights, (consulté le 23 mai 2020)
  24. John H. Beigel, Kay M. Tomashek, Lori E. Dodd et Aneesh K. Mehta, « Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report », New England Journal of Medicine, vol. 0, no 0,‎ , null (ISSN 0028-4793, DOI 10.1056/NEJMoa2007764, lire en ligne, consulté le 23 mai 2020)
  25. a et b (en) « Covid-19 study details benefits of treatment with remdesivir, and also its limitations », sur StatNews.com,
  26. « Coronavirus dans le monde : déconfinement à des rythmes variés aux Etats-Unis, qui misent sur le remdesivir », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le 2 mai 2020)
  27. Règlement (CE) n o 507/2006 de la Commission du 29 mars 2006 relatif à l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle de médicaments à usage humain relevant du règlement (CE) n o 726/2004 du Parlement européen et du Conseil (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), (lire en ligne)
  28. (en) Dagmara CZARSKA-THORLEY, « First COVID-19 treatment recommended for EU authorisation », sur European Medicines Agency, (consulté le 25 juin 2020)
  29. « Case reports study of the first five patients COVID-19 treated withremdesivir in France », sur sciencedirect.com,
  30. « L'UE finance un traitement du Covid-19 pour 30 000 patients européens aux symptômes graves », sur www.hospimedia.fr (consulté le 7 août 2020)
  31. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3201940/fr/evaluation-des-traitements-de-la-covid-19-la-has-publie-son-evaluation-du-remdesivir?fbclid=IwAR3ZSR01IWQNncAwmrlcoZhIFkVs258p6MCnD5VUejFVqUa__Y4QrJxxLVY
  32. (en) Maria L. Agostini, Erica L. Andres, Amy C. Sims, et al., « Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease », mBio, vol. 9, no 2,‎ , e00221-e00218 (PMID 29511076, PMCID 5844999, DOI 10.1128/mBio.00221-18, lire en ligne [PDF]).
  33. (en) Egor P. Tchesnokov, Joy Y. Feng, Danielle P. Porter et Matthias Götte, « Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir », Viruses, vol. 11, no 4,‎ , article no 326 (PMID 30987343, PMCID 6520719, DOI 10.3390/v11040326, lire en ligne [PDF]).

Annexes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]