Molnupiravir

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Molnupiravir
Image illustrative de l’article Molnupiravir
Structure du Molnupiravir
Identification
Nom UICPA 2-méthylpropanoate de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]méthyle
Synonymes

EIDD-2801, MK-4482

No CAS 2349386-89-4
DrugBank DB15661
PubChem 145996610
ChEBI 180653
SMILES
InChI
Apparence solide blanc à jaune[1]
Propriétés chimiques
Formule C13H19N3O7
Masse molaire[2] 329,3059 ± 0,0144 g/mol
C 47,41 %, H 5,82 %, N 12,76 %, O 34,01 %,
Précautions
SGH[1]
SGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotique
Attention
H302, H315, H319, H335, P261, P280, P301+P312, P302+P352 et P305+P351+P338

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le molnupiravir, aussi appelé MK-4482 ou Lagevrio, est un antiviral expérimental à large spectre, initialement destiné à soigner la grippe et l'hépatite C. Il a montré in vitro et chez l'animal une certaine efficacité contre divers coronavirus dont le virus SARS-CoV-2 responsable de la pandémie de Covid-19. Avant même que les résultats des essais cliniques soient publiés, il est autorisé au Royaume-Uni en novembre 2021 pour les personnes à risque atteintes de Covid-19 dans des formes légères à modérées, au tout début de la maladie. Le , l'Agence européenne des médicaments autorise son utilisation contre les formes graves du COVID-19[3].

Histoire[modifier | modifier le code]

La formule chimique de la molécule (qui a reçu plusieurs noms différents) a été décrite pour la première fois dans les années 1980, pour essayer d’empêcher la réplication du virus de la variole.

Pharmasset (acquis par Gilead Sciences en 2012) abandonne en 2003 cette molécule, parce qu'elle est mutagène, et estime que les petites modifications chimiques faites pour augmenter sa biodisponibilité n'atténuent probablement pas sa mutagénicité[4].

À partir de 2013, l’équipe du Professeur George Painter de l’Emory Institute for Drug Development, aux États-Unis, étudie à nouveau la molécule (sous le nom de EIDD-2801) pour essayer « de bloquer le virus de l’encéphalite équine du Venezuela, soupçonné de pouvoir être utilisé comme arme biologique ». L'équipe découvre que cette molécule n’engendre pas de phénomène de résistance chez les virus, qui ne sont donc pas susceptibles de muter progressivement en réaction au traitement. La EIDD-2801 est ensuite testée en laboratoire contre plusieurs virus, grippe, hépatites et contre les coronavirus SRAS-CoV-1 et MERS-CoV. Un premier essai clinique contre la grippe devait démarrer quand la pandémie a commencé[5]. George Painter crée une startup, DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory), et mène des études de toxicité du molnupiravir sur des souris, rats, chiens et primates non humains[6], et prétend désormais qu'il n'y a pas de mutagénicité[6].

Début 2020, la molécule est proposée par DRIVE comme médicament contre la Covid-19. DRIVE est ensuite acheté par le laboratoire Ridgeback Biotherapeutics (co-fondé en 2016 par Wayne Holman et Wendy Holman, à Miami, en Floride). Ridgeback s'associe à Merck & Co pour développer le médicament[7]. Suite à des conflits internes à l'administration américaine, Rick Arthur Bright est démis de ses fonctions de directeur de la BARDA parce qu'il avait refusé de subventionner les études sur le molnupiravir. Bright invite à la prudence[8], en raison des risques de mutagénicité et de cancérogénicité.

En octobre 2021, un communiqué de Merck et de son partenaire Ridgeback Biotherapeutics affirme que l'essai de phase II/III montre que les patients traités dans les cinq jours suivant les symptômes de Covid-19 risquaient moitié moins l'hospitalisation et le décès que ceux traités par placebo[9]. 7 % environ des malades traités au molnupiravir ont été hospitalisés ou sont décédés au bout de 30 jours, contre 14 % des patients traités par placebo ; cet essai a été conduit chez 775 adultes atteints de Covid-19 légère à modérée, présentant au moins un risque plus élevé de faire une forme grave de la maladie en raison d'obésité, de diabète ou de problèmes cardiovasculaires[9].

Merck demande une autorisation d'utilisation d'urgence à la FDA pour un traitement précoce des sujets à risque[8].
S'il est approuvé, le molnupiravir serait le premier médicament oral contre le Covid-19, et donc plus facile à utiliser en médecine ambulatoire que les anticorps monoclonaux et le remdesivir (qui sont injectés par voie intraveineuse), ce qui est un « avantage considérable pour lutter contre la propagation du Covid-19 dans les communautés difficiles à atteindre dans le monde entier »[10],[11]. En effet, le molnupiravir est rapidement assimilé et diffusé dans l'organisme[12].

En juin 2021, le gouvernement américain annonce passer une commande de 1,7 million de traitements de molnupiravir[13], à un prix de 700 $ pour un traitement de 5 jours[8]. Il achète 1,4 million de traitements supplémentaires en novembre 2021[14]. D'autres gouvernements (France, Australie, Grande-Bretagne, ...) commencent à acheter massivement des traitements à partir du 2e semestre 2021.

Caractéristiques et mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

Le promédicament, dont les noms de codes de tests et développement sont EIDD-2801 et MK-4482, produit de la N4-hydroxycytidine (ou NHC), un dérivé nucléosidique. Il fait partie du groupe des ribonucléosides mutagènes[15],[16] qui agit contre les virus à ARN en introduisant des erreurs de réplication de l'ARN par l'ARN polymérase ARN-dépendante virale[11],[17].

Il est dit à « large spectre » puisqu’il est efficace contre plusieurs grandes familles de virus : Togaviridae, Flaviviridae, Coronaviridae (SARS-CoV, MERS-CoV et SARS-CoV-2), Pneumoviridae et Orthomyxoviridae[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24].

C'est une petite molécule mutagène qui cible l'incorporation dans l'ARN viral[15], tout comme le favipiravir (FAV) qui est un analogue de bases[25], et la ribavirine (RBV) qui est un analogue de ribonucléoside[26].

Le molnupiravir est métabolisé en la forme active de ribonucléoside triphosphate qui se concentre très bien dans les génomes des virus à ARN lors de la réplication virale[15]. Là, elle cause une « mutagenèse létale » de l'ARN viral[10]. Cette mutagenèse anormale est induite par l'ARN polymérase ARN-dépendante (ou RdRp, une enzyme dépendante de l'ARN viral indispensable à la réplication des virus à ARN sans étape à ADN[27],[28]). En effet, une substance active (β-D-N4-hydroxycytidine (NHC) triphosphate) se substitue à la cytidine triphosphate ou à l'uridine triphosphate comme support de l'enzyme ARN polymérase ARN-dépendante. Cette substitution engendre des erreurs de copie du brin d'ARN, suffisamment délétères pour bloquer la production de copies fonctionnelles du virus original[24],[29]. Ainsi « la polymérase échappe à la relecture et synthétise l'ARN muté. Ce mécanisme de mutagenèse en deux étapes s'applique probablement à diverses polymérases virales et peut expliquer l'activité antivirale à large spectre du molnupiravir »[24].

Les informations publiées en septembre 2021 sur le mécanisme d'action du molnupiravir montrent qu'il est entièrement distinct de celui du remdesivir (ou des analogues nucléosidiques à terminaison de chaîne, pas ou peu efficaces contre les virus à ARN)[24], par contre ce mécanisme est dans son principe proche de celui de la mutagenèse induite par le favipiravir également récemment étudié (2020)[30],[31].

« Médicament-candidat » contre la Covid-19[modifier | modifier le code]

De manière générale l'enzyme RdRp a été considérée comme une cible intéressante pour le développement de médicaments antiviraux contre les coronavirus[32],[33],[34],[35].

Études cliniques[modifier | modifier le code]

En mars 2020 une activité du molnupiravir a été détectée contre le SARS-CoV-2. Un essai clinique de phase I a ensuite été lancé sur des volontaires sains au Royaume-Uni et aux États-Unis afin d'en évaluer l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique sur l'homme[36],[37]. Merck a par la suite accéléré le développement de cette molécule, lançant en octobre 2020 un essai de phase II/III sur des patients hospitalisés[38],[24].

Les essais de phase II ont prévu d'aboutir à la fin du 1er trimestre 2021 (NCT04405739[39], NCT04405570[40] et NCT04575597[41]), mais des informations ont été déjà divulguées le 6 mars 2021 après des tests sur 202 participants : après 5 jours de traitement au Molnupiravir, la charge virale serait de 0 % sur les patients traités contre 24 % sur les patients ayant reçu un placebo[42].

Par ailleurs, la revue scientifique Nature Microbiology publie en décembre 2020 des résultats indiquant que cette molécule bloque la transmission du virus SARS-CoV-2 chez le furet utilisé comme modèle animal[43].

Le , Merck indique que le produit est efficace chez les patients atteints de formes douces à modérées[44],[45]. Selon Merck, le comité consultatif indépendant surveillant l'essai clinique COVID-19 a recommandé que le recrutement de patients dans l'étude soit arrêté en raison de preuves convaincantes des avantages du médicament[46], montrant lors de l'analyse intermédiaire une réduction du risque d'hospitalisation ou décès de 48 %. Concrètement, il y a eu 7,3 % d'hospitalisations dans le groupe traité et aucun décès, contre 14,3 % hospitalisations et huit décès (sur 377 patients) dans le groupe placebo[47].

Merck annonce son intention de demander une autorisation d'urgence à la FDA et de soumettre des demandes de commercialisation à d'autres régulateurs mondiaux de médicaments. La société souhaite licencier la fabrication des génériques en Inde[48] pour accélérer la disponibilité[49],[50],[51]. Deux fabricants indiens ont indiqué vouloir cesser leurs essais, n'ayant pas constaté d'efficacité significative, mais continuer leurs recherches sur les cas légers[45].

Une autre étude montre que le molnupiravir n'a que peu d'effet s'il n'est pas pris précocement, avant hospitalisation pour une Covid grave[8].

Autorisations d'utilisation[modifier | modifier le code]

L'examen de la FDA pour une autorisation d'urgence au médicament est attendu pour le 30 novembre 2021[52].

Le 24 octobre 2021, l'agence européenne du médicament indique lancer une évaluation en continu du Lagevrio (nom commercial de la molécule) afin d'accélérer l'examen de l'autorisation de mise sur le marché une fois que le dossier de demande aura été déposé[53]. Le , l'Agence européenne des médicaments autorise son utilisation en procédure d'urgence contre les formes précoces du COVID-19 pour les patients à haut risque[3]. Le , Olivier Véran annonce qu'il sera délivré en France début décembre 2021, et ajoute : « Nous fondons beaucoup d'espoir dans ce médicament. La France sera le premiers pays européen à en faire bénéficier ses citoyens »[54].

En novembre 2021, le Royaume-Uni autorise le molnupiravir pour les adultes à risque accru de faire une forme sévère, et souffrant d'une forme légère à modérée de Covid-19, le jugeant efficace et sûr[55].

Le Bangladesh autorise la commercialisation en novembre 2021. Les Philippines autorisent son utilisation dans 4 hôpitaux en octobre 2021.

Achats publics[modifier | modifier le code]

En juin 2021, le département américain de la Santé s'engage à acheter pour 1,2 milliard de dollars américains de molnupiravir (environ 1,7 million de traitements de 10 doses) à Merck si le produit recevait une autorisation d'utilisation en urgence (EUA) ou une approbation de la FDA aux États-Unis[56],[57],[58].

La France commande 50 000 doses de traitement au molnupiravir en octobre 2021[59], souvent désignées dans les médias comme « pilules anti-covid »[60].

L'Australie achète 300 000 doses. La Nouvelle Zélande achète 60 000 doses[61].

Composition des médicaments à base de molnupiravir[modifier | modifier le code]

En Angleterre les caractéristiques du traitement, qui s'appelle Lagevrio avec 200mg de molnupiravir par gélule, sont publiées par le gouvernement le 4 novembre 2021[62].

Risques, dangers, effets secondaires[modifier | modifier le code]

Dans son autorisation d'utilisation d'urgence contre les formes graves du , l'AEM précise que les effets secondaires, légers ou modérés, sont surtout des diarrhées (3%), nausées (2%), vertiges (1%) et maux de tête (1%).

Le médicament est déconseillé aux femmes enceintes et aux femmes susceptibles de l'être. Il est aussi conseillé aux jeunes mamans d'arrêter l'allaitement pendant le traitement[3].

Cytotoxicité[modifier | modifier le code]

Selon le document approuvé officiellement en Grande-Bretagne, il y aurait une faible toxicité d'après des expériences réalisées sur des chiens, des rats et des souris avec de fortes doses du produit[63].

Le risque de cytotoxicité a fait l'objet d'une étude publiée en 2020 par dix chercheurs de l'EIDD (Emory Institute for Drug Development, de l'Emory University d'Atlanta), qui conclue que la N4-Hydroxycytidine (NHC) présente des niveaux de cytotoxicité mesurables, variables selon les lignées cellulaires testées (allant de 50 % de mortalité pour 7,5 M dans les cellules CEM et jusqu'à > 100 M dans d'autres lignées cellulaires). Selon les auteurs, « l'ARN polymérase dépendante de l'ADN mitochondrial (POLRMT) incorpore certains analogues nucléotidiques dans les ARN mitochondriaux, entraînant une toxicité mitochondriale substantielle » mais « l'altération mitochondriale par NHC n'est pas le principal contributeur à la cytotoxicité observée du composé dans ces lignées cellulaires »[64].

Risques mutagènes[modifier | modifier le code]

Selon le document approuvé officiellement en Grande-Bretagne, le molnupiravir et le NHC ont été testés positifs positifs au test d'Ames in vitro sur des souches bactériennes, mais 2 études conduites aussi bien in vitro que in vivo sur des animaux (rat, porc) n'ont pas montré d'effet mutagène[63].

Une étude publiée en septembre 2021[65], n'observe pas - aux doses suffisantes selon le modèle animal pour traiter la grippe saisonnière et pandémique - d'effets digestifs ou cardiovasculaire significatifs, ni sur d'autres signes vitaux[66], mais un doute persiste sur le risque d'éventuels effets mutagène pour l'Homme à moyen ou long terme, voire sur plusieurs générations (risque démontré chez d'autres mammifères).

Les petits nucléosides mutagènes peuvent être des armes à double tranchant : efficaces contre les virus à ARN car absorbés par eux avec des effets délétères pour les enzyme virales de la duplication (ARN polymérase ARN-dépendante)[67], ces mêmes nucléosides peuvent aussi être absorbés par de nombreuses autres enzymes, dont celles qui gèrent les acides nucléiques de l'organisme hôte animal, ce qui rend certaines de ces molécules également mutagènes pour l'hôte (comme on l'a d'abord montré chez des bactéries dès 1980 pour ce qui concerne le NHC)[68].

Le NHC du Molnupiravir testé sur des cellules de mammifères non-humain s'y est montré clairement mutagène, et de manière dose-dépendante (jusqu'à 3 µM), selon une première expérience publiée en aout 2021 par Zhou & ses collègues[15].

Une autre expérience aboutit aux mêmes conclusion, avec des résultats « cohérent avec le fait que le rNHC-diphosphate est un substrat à la fois pour la synthèse du rNHC-triphosphate pour l'incorporation dans l'ARN et pour le RNR sur la voie de synthèse du dNHC-triphosphate pour l'incorporation en ADN »[15]. « Ces résultats indiquent que les ribonucléosides mutagènes hautement actifs peuvent présenter un risque pour l'hôte » du virus quand ce produit est utilisé comme médicament antiviral [15].

En septembre 2021, un nouvel article scientifique publié dans Nature Structural and Molecular Biology confirme et explique la puissance antivirale élevée du NHC, mais rappelle clairement que pour autoriser ce médicament « ses risques potentiels doivent être pris en compte », d'une part car les ARN polymérases hôtes peuvent aussi utiliser le MTP comme substrat (on a montré in vitro que l'ARN polymérase dépendante de l'ADN mitochondrial peut utiliser l'EIDD-1931 et incorporer le NHC monophosphate dans l'ARN)[69] ; et d'autre part car de possibles effets mutagènes du NHC (β-d-N4-hydroxycytidine) ont été récemment décrits au sein de cellules de mammifère[15]. « Par conséquent, il sera important de caractériser les effets du molnupiravir et du NHC sur la fonction de la polymérase cellulaire dans les études futures » concluent ses auteurs[24].

Bruno Canard, directeur de recherche au CNRS et spécialiste des coronavirus, interrogé dans le Journal du Dimanche du 5 septembre 2021), appelle à la prudence : « C’est un mutagène si puissant qu’il est soupçonné d’être toxique non seulement pour le virus mais pour la cellule hôte, avec un risque cancérigène. »[70].

Risque cancérigène[modifier | modifier le code]

Le risque cancérigène peut être présumé compte-tenu du risque mutagène[15], mais il n'a pas été étudié[63].

Controverses et conflits[modifier | modifier le code]

Conflits au sein de l'administration Trump[modifier | modifier le code]

La revue Science dénonce le fait qu'en avril 2020, le Dr Rick Bright (immunologiste) alors directeur de la BARDA ait été démis de ses fonctions alors qu'il alertait sur le risques posés par cette molécule inutilisée depuis 40 ans pour cette raison, et ce, alors que cette molécule était notamment proposée pour lutter contre les épidémies de grippe[6]. Dès novembre 2019, des chercheurs américains avaient déjà étudié le principe actif du molnupiravir, et découvert in vitro et in vivo (chez l'animal) les effets mutagènes potentiels : parmi les arguments apportés par Bright dans sa plainte figurait le fait que « des médicaments expérimentaux similaires de cette classe ont été démontrés comme causant une toxicité reproductive chez les animaux, la progéniture d'animaux traités était née sans dents et avec des parties de crâne manquantes ».

Rick Bright alerte alors le gouvernement américain sur la probabilité que ce médicament soit cancérigène, et dénonce des financements publics d'environ 300 millions de dollars) que l'administration Trump accorde à ce produit. Selon ScienceInsider, Robert Kadlec (médecin militaire, membre du parti républicain, nommé par Donald Trump à la tête de l'Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response (ASPR) d'août 2017 à janvier 2021), a demandé à un agent de la BARDA chargé de la négociation des contrats de financer une petite entreprise pharmaceutique [6], alors qu'elle ne satisfaisait pas les critères habituels des subventions. Bright s'insurge contre les pressions d'entreprises pharmaceutiques et de personnalités politiques « comme des efforts inappropriés et non scientifiques pour diriger l'argent des contribuables vers certaines entreprises dirigées par des "copains" ou vers "des fins politiques" »[71].
Peu après, le 22 avril 2020, Bright est démis de son poste de directeur de la BARDA.

Bright dit avoir agi en lanceur d'alerte car il avait des indices montrant un risque lié à cette molécule[4], compte tenu d'un effet mutagène documenté lors d'études précédentes sur des molécules semblables, et demande à être réintégré dans son ancien poste de directeur de la BARDA. Il estime alors que le molnupiravir manque de crédibilité scientifique[72], et il dépose plainte contre Kadlec[73],[74],[6].

En mai 2020, Bright témoigne devant la Chambre des représentants américaine[75],[76].

Le 8 mai 2020, le Bureau du conseil spécial (Agence fédérale indépendante statuant sur les plaintes de dénonciateurs ou lanceurs d'alerte) estime qu'il y a des « motifs raisonnables » de conclure que la sanction de Bright était des « représailles »[6]. Les autorités qui n'y ont vu que des querelles internes exacerbées par des budgets importants[6].

Controverse[modifier | modifier le code]

Quelques médicaments mutagènes ont déjà été mis sur le marché en dépit de leur dangerosité, soit en traitement compassionnel, soit pour leurs avantages jugés majeurs par rapport aux risques induits et à la gravité de la maladie (surtout si la dose ou la fréquence d'utilisation permet de limiter le risque). C'est le cas par exemple de la ribavirine[6]. Ses effets mutagènes sont assez graves pour que les régulateurs la déconseillent formellement aux femmes enceintes ou envisageant une grossesse, ainsi qu'aux hommes susceptibles ensuite de faire un enfant. Mais son efficacité contre l'hépatite C[77], la fièvre de Lassa et certaines autres maladies virales, en l'absence d'alternative, l'a fait juger éthiquement acceptable pour allonger la durée de vie ou survie de patients[6]. Concernant l'EIDD-2801 utilisée contre la Covid-19, Mark Denison (virologue au Vanderbilt University Medical Center (ONG liée à l'Université Vanderbilt) et co-auteur de l'étude publiée le 29 avril dans Science Translational Medicine) affirme ne promouvoir qu'« une utilisation à court terme pour potentiellement traiter ou prévenir la maladie », mais Raymond Schinazi, qui connaît bien cette molécule pour l'avoir antérieurement étudiée, rétorque que même un traitement de court terme pourrait encore nuire à la reproduction, et que l'utilisation du médicament pour prévenir la maladie pourrait conduire à une exposition beaucoup plus importante de la population[6].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. a et b (en) « Safety Data Sheet » [PDF], sur https://astatechinc.com/, AstaTech Inc., (consulté le ).
  2. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. a b et c Grégory Rozières, « La pilule de Merck Lagevrio anti-Covid autorisée en urgence par l'Europe », Huffpost,‎ (lire en ligne)
  4. a et b (en) « Merck (MRK) Molnupiravir Pill Could Change the Fight Against Covid - Bloomberg », sur web.archive.org, (consulté le )
  5. https://lactualite.com/sante-et-science/enfin-une-pilule-contre-la-covid-19/
  6. a b c d e f g h i et j Jon Cohen, « Emails offer look into whistleblower charges of cronyism behind potential COVID-19 drug », Science,‎ (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.abc7055, lire en ligne, consulté le )
  7. (en) « Merck & Co. (Ridgeback Biotherapeutics) and Drug Innovations at Emory (DRIVE) – MK-4482 (formerly EIDD-2801) », sur https://www.genengnews.com/, Genetic Engineering & Biotechnology News, (consulté le ).
  8. a b c et d (en) « ‘Unquestionably a game changer!’ Antiviral pill cuts COVID-19 hospitalization risk », (DOI 10.1126/science.acx9275, consulté le )
  9. a et b (en) Wayne Drash, « Promising COVID pill cuts hospitalizations and death in half. Atlanta's Emory University invented it », sur Georgia Public Broadcasting (consulté le )
  10. a et b Brandon Malone et Elizabeth A. Campbell, « Molnupiravir: coding for catastrophe », Nature Structural & Molecular Biology, vol. 28, no 9,‎ , p. 706–708 (ISSN 1545-9993 et 1545-9985, DOI 10.1038/s41594-021-00657-8, lire en ligne, consulté le )
  11. a et b (en) Mart Toots, Jeong-Joong Yoon, Robert M. Cox, Michael Hart, Zachary M. Sticher, Negar Makhsous, Roland Plesker, Alec H. Barrena, Prabhakar G. Reddy, Deborah G. Mitchell, Ryan C. Shean, Gregory R. Bluemling, Alexander A. Kolykhalov, Alexander L. Greninger, Michael G. Natchus, George R. Painter et Richard K. Plemper, « Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia », Science Translational Medicine, vol. 11, no 515,‎ , article no eaax5866 (PMID 31645453, PMCID 6848974, DOI 10.1126/scitranslmed.aax5866, lire en ligne)
  12. (en) Yuh-Shan Ho, « Comments on: Huang et al. (2019) Emerging trends and research foci in gastrointestinal microbiome’, J. Transl. Med., 17: 67 », Journal of Translational Medicine, vol. 18, no 1,‎ (ISSN 1479-5876, DOI 10.1186/s12967-020-02379-9, lire en ligne, consulté le )
  13. « Un nouveau médicament anti-Covid en vue aux Etats-Unis », sur Les Echos, (consulté le )
  14. « U.S. government to buy $1 billion more worth of Merck's COVID-19 pill », sur Reuters
  15. a b c d e f g et h (en) Shuntai Zhou, Collin S Hill, Sanjay Sarkar et Longping V Tse, « β- d - N 4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells », The Journal of Infectious Diseases, vol. 224, no 3,‎ , p. 415–419 (ISSN 0022-1899 et 1537-6613, PMID 33961695, PMCID PMC8136050, DOI 10.1093/infdis/jiab247, lire en ligne, consulté le )
  16. (en) Celina Janion et Barry W.Glickman, « N4-hydroxycytidine: A mutagen specific for at to GC transitions », Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, vol. 72, no 1,‎ , p. 43-47 (PMID 6160396, DOI 10.1016/0027-5107(80)90218-3, lire en ligne)
  17. (en) Mart Toots, Jeong-Joong Yoon, Michael Hart, Michael G. Natchus, George R. Painter et Richard K. Plemper, « Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model », Translational Research, vol. 218,‎ , p. 16-28 (PMID 31945316, PMCID 7568909, DOI 10.1016/j.trsl.2019.12.002, lire en ligne)
  18. Lieven J. Stuyver, Tony Whitaker, Tamara R. McBrayer et Brenda I. Hernandez-Santiago, « Ribonucleoside Analogue That Blocks Replication of Bovine Viral Diarrhea and Hepatitis C Viruses in Culture », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 47, no 1,‎ , p. 244–254 (ISSN 0066-4804 et 1098-6596, DOI 10.1128/aac.47.1.244-254.2003, lire en ligne, consulté le )
  19. Nadya Urakova, Valeriya Kuznetsova, David K. Crossman et Arpine Sokratian, « β-d-N4-Hydroxycytidine Is a Potent Anti-alphavirus Compound That Induces a High Level of Mutations in the Viral Genome », Journal of Virology, vol. 92, no 3,‎ (ISSN 0022-538X et 1098-5514, DOI 10.1128/jvi.01965-17, lire en ligne, consulté le )
  20. Jeong-Joong Yoon, Mart Toots, Sujin Lee et Myung-Eun Lee, « Orally Efficacious Broad-Spectrum Ribonucleoside Analog Inhibitor of Influenza and Respiratory Syncytial Viruses », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 62, no 8,‎ (ISSN 0066-4804 et 1098-6596, DOI 10.1128/aac.00766-18, lire en ligne, consulté le )
  21. Krzysztof Pyrc, Berend Jan Bosch, Ben Berkhout et Maarten F. Jebbink, « Inhibition of Human Coronavirus NL63 Infection at Early Stages of the Replication Cycle », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 50, no 6,‎ , p. 2000–2008 (ISSN 0066-4804 et 1098-6596, DOI 10.1128/aac.01598-05, lire en ligne, consulté le )
  22. Maria L. Agostini, Andrea J. Pruijssers, James D. Chappell et Jennifer Gribble, « Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance », Journal of Virology, vol. 93, no 24,‎ (ISSN 0022-538X et 1098-5514, DOI 10.1128/jvi.01348-19, lire en ligne, consulté le )
  23. (en) Timothy P. Sheahan, Amy C. Sims, Shuntai Zhou, Rachel L. Graham, Andrea J. Pruijssers, Maria L. Agostini, Sarah R. Leist, Alexandra Schäfer, Kenneth H. Dinnon III, Laura J. Stevens, James D. Chappell, Xiaotao Lu, Tia M. Hughes, Amelia S. George, Collin S. Hill, Stephanie A. Montgomery, Ariane J. Brown, Gregory R. Bluemling, Michael G. Natchus, Manohar Saindane, Alexander A. Kolykhalov, George Painter, Jennifer Harcourt, Azaibi Tamin, Natalie J. Thornburg, Ronald Swanstrom, Mark R. Denison et Ralph S. Baric, « An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice », Science Traslational Medicine, vol. 12, no 541,‎ , article no eabb5883 (PMID 32253226, DOI 10.1126/scitranslmed.abb5883, Bibcode 7164393, lire en ligne)
  24. a b c d e et f (en) Florian Kabinger, Carina Stiller, Jana Schmitzová et Christian Dienemann, « Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis », Nature Structural & Molecular Biology, G. Baillière, vol. 28, no 9,‎ , p. 740–746 (ISSN 1545-9993 et 1545-9985, PMID 34381216, PMCID PMC8437801, DOI 10.1038/s41594-021-00651-0, lire en ligne, consulté le ).
  25. (en) Seyed MohammadReza Hashemian, Tayebeh Farhadi et Ali Akbar Velayati, « A review on favipiravir: the properties, function, and usefulness to treat COVID-19 », Expert Review of Anti-infective Therapy, vol. 19, no 8,‎ , p. 1029–1037 (ISSN 1478-7210 et 1744-8336, DOI 10.1080/14787210.2021.1866545, lire en ligne, consulté le )
  26. S. Crotty, C. E. Cameron et R. Andino, « RNA virus error catastrophe: Direct molecular test by using ribavirin », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 98, no 12,‎ , p. 6895–6900 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, DOI 10.1073/pnas.111085598, lire en ligne, consulté le )
  27. (en) E.V. Koonin, A.E. Gorbalenya et K.M. Chumakova, « Tentative identification of RNA-dependent RNA polymerases of dsRNA viruses and their relationship to positive strand RNA viral polymerases », FEBS Letters, vol. 252, nos 1-2,‎ , p. 42-46 (PMID 2759231, DOI 10.1016/0014-5793(89)80886-5, lire en ligne)
  28. (en) P. M. Zanotto, M. J. Gibbs, E. A. Gould et E. C. Holmes, « A reevaluation of the higher taxonomy of viruses based on RNA polymerases », Journal of Virology, vol. 70, no 9,‎ , p. 6083-6096 (PMID 8709232, PMCID 190630, lire en ligne)
  29. vidéo complémentaire Structural basis of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis ; Nature Structural & Molecular Biology |date=2021-09 |consulté le=2021-10-01
  30. Ashleigh Shannon, Barbara Selisko, Nhung-Thi-Tuyet Le et Johanna Huchting, « Rapid incorporation of Favipiravir by the fast and permissive viral RNA polymerase complex results in SARS-CoV-2 lethal mutagenesis », Nature Communications, vol. 11, no 1,‎ (ISSN 2041-1723, DOI 10.1038/s41467-020-18463-z, lire en ligne, consulté le )
  31. Naydenova, K. et al. Structure of the SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase in the presence of favipiravir-RTP. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2021946118 (2021).
  32. Elie Dolgin, « The race for antiviral drugs to beat COVID — and the next pandemic », Nature, vol. 592, no 7854,‎ , p. 340–343 (ISSN 0028-0836 et 1476-4687, DOI 10.1038/d41586-021-00958-4, lire en ligne, consulté le )
  33. Rolando Cannalire, Carmen Cerchia, Andrea R. Beccari et Francesco Saverio Di Leva, « Targeting SARS-CoV-2 Proteases and Polymerase for COVID-19 Treatment: State of the Art and Future Opportunities », Journal of Medicinal Chemistry,‎ (ISSN 0022-2623, PMID 33186044, PMCID PMC7688049, DOI 10.1021/acs.jmedchem.0c01140, lire en ligne, consulté le )
  34. Ilaria Vicenti, Maurizio Zazzi et Francesco Saladini, « SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase as a therapeutic target for COVID-19 », Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol. 31, no 4,‎ , p. 325–337 (ISSN 1354-3776 et 1744-7674, DOI 10.1080/13543776.2021.1880568, lire en ligne, consulté le )
  35. Lei Tian, Taotao Qiang, Chengyuan Liang et Xiaodong Ren, « RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors: The current landscape and repurposing for the COVID-19 pandemic », European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 213,‎ , p. 113201 (ISSN 0223-5234, DOI 10.1016/j.ejmech.2021.113201, lire en ligne, consulté le )
  36. (en) « COVID-19 First In Human Study to Evaluate Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of EIDD-2801 in Healthy Volunteers », sur https://clinicaltrials.gov/, National Institutes of Health, (consulté le ).
  37. . (en) « The Safety of Molnupiravir (EIDD-2801) and Its Effect on Viral Shedding of SARS-CoV-2 (END-COVID) », sur https://clinicaltrials.gov/, National Institutes of Health, (consulté le ).
  38. (en) « Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-001) », sur https://clinicaltrials.gov/, National Institutes of Health, (consulté le ).
  39. (en) Ridgeback Biotherapeutics, LP, « The Safety of EIDD-2801 and Its Effect on Viral Shedding of SARS-CoV-2 », (consulté le )
  40. Ridgeback Biotherapeutics, LP, « A Phase IIa Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Safety, Tolerability and Efficacy of EIDD-2801 to Eliminate Infectious Virus Detection in Persons With COVID-19 », (consulté le )
  41. Merck Sharp & Dohme Corp., « A Phase 2/3, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of MK-4482 in Non-Hospitalized Adults With COVID-19. », (consulté le )
  42. « Covid-19 - Une nouvelle étude confirme les espoirs sur le molnupiravir pour anéantir la charge virale », L'indépendant,‎ (lire en ligne)
  43. (en) Robert M. Cox, Josef D. Wolf et Richard K. Plemper, « Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets », Nature Microbiology,‎ (PMID 33273742, DOI 10.1038/s41564-020-00835-2, lire en ligne)
  44. « Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study », sur Merck
  45. a et b (en) Cassandra Willyard, « How antiviral pill molnupiravir shot ahead in the COVID drug hunt », Nature,‎ (DOI 10.1038/d41586-021-02783-1, lire en ligne, consulté le )
  46. « Covid-19 News: Live Updates - The New York Times », sur web.archive.org, (consulté le )
  47. « Covid-19 : Merck demande l’autorisation de commercialisation pour le molnupiravir, un traitement par voie orale », sur Le Monde,
  48. (en-US) « Amid Humanitarian Crisis in India, Merck Announces Voluntary Licensing Agreements with Five Indian Generics Manufacturers to Accelerate and Expand Global Access to Molnupiravir, an Investigational Oral Therapeutic for the Treatment of COVID-19 », sur Merck.com (consulté le )
  49. « Merck and Ridgeback's Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study - Merck.com », sur web.archive.org, (consulté le )
  50. « Merck to seek emergency authorization for oral Covid-19 treatment », sur web.archive.org, (consulté le )
  51. « Merck says research shows its COVID-19 pill works against variants | Reuters », sur web.archive.org, (consulté le )
  52. « FDA to Hold Advisory Committee Meeting to Discuss Merck and Ridgeback’s EUA Application for COVID-19 Oral Treatment »,
  53. (en) Agence européenne du médicament, « COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir »
  54. Julie Malo, « Molnupiravir : le médicament anti-Covid arrive, qui peut le prendre ? », sur L'internaute,
  55. « Le Royaume-Uni approuve le molnupiravir, la première pilule anti-Covid autorisée dans le monde », sur lindependant.fr (consulté le )
  56. « Biden Administration to Invest $3 Billion from American Rescue Plan as Part of COVID-19 Antiviral Development Strategy | HHS.gov », sur web.archive.org, (consulté le )
  57. « Biden Administration announces U.S. government procurement of Merck's investigational antiviral medicine for COVID-19 treatment | HHS.gov », sur web.archive.org, (consulté le )
  58. « A Pill to Treat Covid-19? The U.S. Is Betting on It. - The New York Times », sur web.archive.org, (consulté le )
  59. « Traitement contre le Covid-19 : la France a commandé 50 000 doses du molnupiravir élaboré par Merck », sur France tv info,
  60. https://www.lemonde.fr/planete/article/2021/10/26/covid-19-en-france-50-000-doses-de-l-antiviral-de-l-americain-merck-commandees_6099945_3244.html
  61. « Australia secures additional COVID-19 treatments »
  62. « Molnupiravir (Lagevrio) : autorisé en France, pour qui, prix », sur sante.journaldesfemmes.fr (consulté le )
  63. a b et c « Decision. Summary of Product Characteristics for Lagevrio », sur gov.uk,
  64. (en) Zachary M. Sticher, Gaofei Lu, Deborah G. Mitchell et Joshua Marlow, « Analysis of the Potential for N 4 -Hydroxycytidine To Inhibit Mitochondrial Replication and Function », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 64, no 2,‎ (ISSN 0066-4804 et 1098-6596, PMID 31767721, PMCID PMC6985706, DOI 10.1128/AAC.01719-19, lire en ligne, consulté le )
  65. Wendy P. Painter, Wayne Holman, Jim A. Bush et Firas Almazedi, « Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity against SARS-CoV-2 », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 65, no 5,‎ (ISSN 0066-4804 et 1098-6596, DOI 10.1128/aac.02428-20, lire en ligne, consulté le )
  66. Mart Toots, Jeong-Joong Yoon, Robert M. Cox et Michael Hart, « Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia », Science Translational Medicine, vol. 11, no 515,‎ , eaax5866 (ISSN 1946-6234 et 1946-6242, DOI 10.1126/scitranslmed.aax5866, lire en ligne, consulté le )
  67. (en) Jerome Deval, Julian A Symons et Leo Beigelman, « Inhibition of viral RNA polymerases by nucleoside and nucleotide analogs: therapeutic applications against positive-strand RNA viruses beyond hepatitis C virus », Current Opinion in Virology, vol. 9,‎ , p. 1–7 (PMID 25194816, PMCID PMC7102778, DOI 10.1016/j.coviro.2014.08.004, lire en ligne, consulté le )
  68. (en) Celina Janion et Barry W. Glickman, « N4-hydroxycytidine: A mutagen specific for at to GC transitions », Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, vol. 72, no 1,‎ , p. 43–47 (DOI 10.1016/0027-5107(80)90218-3, lire en ligne, consulté le )
  69. (en) Zachary M. Sticher, Gaofei Lu, Deborah G. Mitchell et Joshua Marlow, « Analysis of the Potential for N4-Hydroxycytidine To Inhibit Mitochondrial Replication and Function », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 64, no 2,‎ (ISSN 0066-4804 et 1098-6596, DOI 10.1128/aac.01719-19, lire en ligne, consulté le )
  70. Cité dans https://www.topsante.com/medecine/maladies-infectieuses/zoonoses/molnupiravir-medicament-covid-securite-640421
  71. (en) Brendan Borrell, « New York clinical trial quietly tests heartburn remedy against coronavirus », Science,‎ (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.abc4739, lire en ligne, consulté le )
  72. (en) Dan Mangan, « Top vaccine doctor says his concern about Trump's coronavirus treatment theory led to ouster from federal agency », sur CNBC, (consulté le )
  73. (en) « President Donald J. Trump Announces Key Additions to his Administration – The White House », sur trumpwhitehouse.archives.gov (consulté le )
  74. (en) Bethany Halford, « An emerging antiviral takes aim at COVID-19 — EIDD-2801 wasn’t designed to fight the novel coronavirus, but its chemistry might make it an ideal weapon in this pandemic and the next », sur https://cen.acs.org/, Chemical & Engineering News, (consulté le ).
  75. (en) By Melissa Macaya, Meg Wagner and Mike Hayes CNN, « Rick Bright testimony: Live updates », sur CNN, (consulté le )
  76. (en) « READ: Rick Bright's full whistleblower complaint », sur CNN (consulté le )
  77. Brenda I. Hernandez-Santiago, Thierry Beltran, Lieven Stuyver et Chung K. Chu, « Metabolism of the Anti-Hepatitis C Virus Nucleoside β-d-N4-Hydroxycytidine in Different Liver Cells », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 48, no 12,‎ , p. 4636–4642 (ISSN 0066-4804 et 1098-6596, DOI 10.1128/aac.48.12.4636-4642.2004, lire en ligne, consulté le )

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]