Toxicologie

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La toxicologie est la branche de la médecine étudiant :

  • les substances toxiques (ou poisons) ;
  • leur étiologie (origine) ;
  • les circonstances de leur contact avec l'organisme,
  • les effets de l'exposition d'un organisme (ou d'un groupe d'organismes) à des toxiques (organes cibles) ;
  • les effets de l'exposition de l'environnement (écotoxicologie) ;
  • les moyens de les déceler et de les combattre (voies d'élimination, antidotes) ;

Ceci, quelle que soit la voie d'entrée dans l'organisme (inhalation, contact, ingestion, etc.),

Étymologie : du grec toxicon, poison recouvrant les flèches, et logos, discours.

Dans sa partie expérimentale et règlementaire, la toxicologie étudie et analyse expérimentalement la toxicité des produits (médicaments humains ou vétérinaires, produits phytosanitaires, etc.) préalablement à leur commercialisation.

Vocabulaire et éléments de contenu[modifier | modifier le code]

Quelques éléments clés du domaine sont :

  • La toxicité parfois relative : Certains produits présentent une toxicité « dose-dépendante » et au-delà d'un certain seuil (il peut même s'agir d'oligoéléments, nécessaires à faible dose). Dans ce cas « la dose fait le poison », mais ce n'est pas toujours le cas. D'autres ne se montrent toxiques à dose équivalente que chez des gens ou animaux génétiquement prédisposés, ou « présensibilisés » (sensibilisation). Pour d'autres on suspecte des effets aux faibles doses (Faibles doses d'irradiation par exemple), voire des effets « sans seuil », c'est-à-dire que le produit peut avoir des effets toxiques quelle que soit la dose. Et dans le cas d'un perturbateur endocrinien, un produit peut agir à très faible dose, où uniquement à certains moments (certains stades sensibles de l'embryogenèse, de la puberté, etc.).
  • La modélisation toxicologique se fait le plus souvent sur la base de données provenant des suicides, d'accidents (au travail ou médicamenteux) et de l'expérimentation animale (rat, souris, lapin, porc, singe, etc., dont on a montré qu'ils n'étaient pas toujours des modèles parfaits). Depuis peu on teste aussi la toxicité ou l'allergénicité de certaines molécules sur des cultures d'organes, qui ne peuvent pas non plus répondre comme le ferait un organisme réel. Des modèles mathématiques et bio-informatiques permettent aussi d'approcher certaines situations.
  • L'exposition ;
    - Quand l'exposition n'est que potentielle et asymptomatique, on parle plutôt de toxines.
    - Quand elle produit des signes cliniques (syndrome), c'est l'intoxication proprement dite.
    L'exposition aux toxines est directe ou indirecte. Elle peut se faire via une ou plusieurs voies (ingestion, inhalation, passage percutané). De plus, dans un même contexte, elle varie selon l'âge (les enfants y sont généralement plus exposés, parce qu'en pleine croissance, mangeant proportionnellement plus, et plus susceptibles de porter à la bouche des objets ou aliments souillés par des toxines). L'exposition, notamment aux faibles doses, est donc souvent difficile à évaluer. Certaines sous-populations sont plus ou moins vulnérables et/ou exposées ; de par leur métier, leurs comportements ou cultures ou richesse et niveau d'accès à l'hygiène, ou encore à cause de prédispositions génétiques. Enfin, les causes d'intoxications, aiguës ou subaiguës ou chroniques, sont très variées et parfois difficiles à cerner, notamment dans le cas d'effets synergiques[1].
    Des biais ou erreurs d'évaluation de l'exposition pourraient expliquer certaines discordances entre les données et études épidémiologiques et toxicologiques[2]. D'autres explications sont à rechercher dans les effets synergiques.
  • Les organes-cibles : ils sont également variés : les neurotoxiques affectent le cerveau ou le système nerveux, d'autres produits ou les mêmes affecteront préférentiellement certains organes (glandes, poumons, foie, rein..)
  • L'étiologie : L'étiologie des intoxications et intoxinations est très variée : pollution atmosphérique, exposition professionnelle, intoxication alimentaire, intoxication médicamenteuse, envenimation ou empoisonnement.
  • La nature et l'origine des toxines : les toxines peuvent être d'origine animale (venin lors d'envenimation ophidienne par la vipère aspic, par exemple), végétale (empoisonnement par la Belladone ou Atropa belladonna), fongique (champignon vénéneux, comme l'amanite phalloïde, par exemple), bactérienne ou chimique (intoxication par les métaux lourds, ou en consommant une trop grande quantité d'alcool par exemple).

Toxicologie médicale et hospitalière[modifier | modifier le code]

L'intoxication étant un processus dynamique, elle relève souvent d'une procédure d'urgence, mobilisant le clinicien dans une triple démarche d'évaluation et de soins :

  • approche diagnostique (étiologie toxique ou autre),
  • approche analytique (incluant l'interprétation des résultats des analyses biologiques) et
  • approche thérapeutique (réanimation éventuellement, traitement symptomatique, élimination des causes quand c'est encore possible).

Le toxicologue s'appuie pour cela sur les bases de données disponibles, les fiches de sécurité fournies par les fabricants de produits chimiques ou synthétiques, produites par divers organismes (INERIS par exemple en France), et les bases de données de centre antipoison.

Articles détaillés : Médecine du travail et médecine d'urgence.

Histoire de la toxicologie[modifier | modifier le code]

D'un certain point de vue, elle remonte au moins à l'antiquité gréco-romaine où les effets du plomb et du mercure et de divers poisons animaux ou végétaux étaient déjà connus.
Des médecins puis au XIXe siècle, parallèlement au développement de la médecine légale des chimistes comme Friedrich Accumont été appelés par les autorités pour détecter les poisons et les produits frelatés, adultérés ou dangereux, mais les laboratoires universitaires de toxicologie et écotoxicologie n'ont vraiment été développés que dans les années 1980 où la prise de conscience de la dégradation de l'environnement et de ses impacts sur la santé[3]a encouragé les pays assez riches pour le faire à s'en doter. Ils n'ont parfois pas perduré, faute de crédit ou d'intérêt de la part des universités qui les abritaient.

Article détaillé : Histoire des poisons.

Métrologie[modifier | modifier le code]

Pour des raisons scientifiques, on cherche à mesurer et quantifier, pour une dose donnée ou une gradation de dose, la nature et les effets des intoxications - quelles que soient leur origine - généralement par deux paramètres :

  • la gravité des effets (cumulatifs ou non, éventuellement « dose-dépendant ») du toxique ;
  • la rapidité d'apparition des effets (qui caractérise l'intoxication aiguë, subchronique ou chronique).

Les mesures de toxicité d'un produit (ou d'un mélange )peuvent alors se faire en « équivalent-toxique ».

La toxicité est évaluée expérimentalement chez l'animal par la détermination de la dose létale médiane (DL50).

pour un grand nombre de toxiques, ceci aboutit à des seuils : L'intoxication dépend souvent d'« effet de seuils », le toxicologue se réfère donc à de nombreuses références qui sont des seuils, normes ou doses tolérables ou admissibles, dont par exemple :

Notion de « dose » : La dose mortelle peut être faible (le millionième de gramme pour la toxine botulique ou le plutonium, respectivement à court terme, ou à moyen ou long terme). Certains produits n'ont un effet toxique que chez des individus génétiquement prédisposés, ou exposés à un effet synergique avec une autre molécule ou affection.

Limites de cette approche : Ces seuils sont calculés pour des toxiques pris individuellement, et non pour des cocktails de polluants qui peuvent agir en synergie (positive ou négative) ou avec des effets de potentialisation.
De plus il existe aussi des niveaux de sensibilités liés au patrimoine génétique, à l'état général de santé, à l'histoire immunitaire, et également à l'âge (le fœtus et l'embryon, ou le jeune enfant sont beaucoup plus sensibles aux toxiques que les adultes) ou au moment de l'intoxication (certains produits n'auront une action toxique que sur l'embryon in utero par exemple, ou sur le têtard, mais non chez la grenouille).
Le toxicologue doit donc tenir compte de paramètres pharmacocinétiques et d'interactions métaboliques très complexes.

Inventaire des toxiques[modifier | modifier le code]

C'est un travail lent et difficile pour plusieurs raisons : Le nombre des toxiques est élevé et la chimie et les nanotechnologies produisent un grand nombre de nouvelles molécules. Il est difficile d'évaluer ou mettre en évidence des effets à long terme, surtout s'ils sont synergiques, pour les produits chimiques ou agents biologiques, et pour leurs produits de dégradation et métabolites. Le nombre de produits chimiques diffusés dans la biosphère et les produits commercialisés et secondairement dans les chaines alimentaires a fortement augmenté depuis 200 ans dans un contexte mondialisé qui ne permet pas aujourd'hui de tracer toutes les molécules toxiques.
Dans l'UE, le règlement européen Reach impose aux industriels une évaluation des impacts des produits les plus utilisés. En France à titre d'exemple, l'INRS avait, mi-2007, analysé 380 produits chimiques pour leurs aspects cancérigènes, mutagènes ou reprotoxiques (CMR)[4].

Toxicologie des mélanges[5][modifier | modifier le code]

Le mélange (binaire ou multi-composants) de différentes substances peut modifier leur toxicité de plusieurs manières :

  • effet toxique additif ; quand la toxicité d'un mélange est égale à celle prédite par l’addition de la toxicité de chaque composante du mélange ;
  • effet toxique supra-additif (synergie ou potentialisation) ; quand la toxicité induite par le mélange est plus élevée que la somme de celles qui seraient induites par chaque composante du mélange.
  • effet toxique synergique ; quand un mélange de plusieurs toxiques produit une toxicité supérieure à la somme de celles de chacun des toxiques (p.ex. 2 + 3 =10) ; c'est un effet supra-additif
  • effet toxique lié à la potentialisation ; quand un composant non toxique seul, augmente la toxicité d'un autre produit (ou de plusieurs autres) (c'est aussi un effet supra-additif, de type « 3 + 0 = 7 »).
  • effet toxique infra-additif (antagonisme) ; quand le mélange est moins toxique que l'addition de la toxicité de tous ces composants.

La matérialisation d'effets toxiques (symptôme) est parfois différée dans le temps (c'est le cas par exemple de certains cancers, ou de symptômes n'apparaissant qu'à la puberté, ou à l'occasion d'un stimulus particulier..)

Importance de la mesure de l'exposition (individuelle et collective)[modifier | modifier le code]

C'est notamment le domaine de la biosurveillance (animale et humaine), qui s'appuie sur :

  • l'étude de symptômes ;
  • des analyses de présence/absence de toxiques dans un fluide ou organe, corrélés avec les symptômes d'une intoxication ;
  • l'analyse de l'expression de biomarqueurs  ou de résidus (métabolites ou molécules de dégradation) au sein d'échantillons jugés représentatifs de populations ou d'un organisme ;
  • la traçabilité des expositions professionnelles[6], notamment dans les contextes d'exposition aux rayonnements ionisants et/ou « d’utilisation de substances et préparations, et de mise en œuvre de process, susceptibles d’être à l’origine d’altérations graves de la santé des utilisateurs, s’agissant en particulier des agents et procédés cancérogènes, mutagènes ou reprotoxiques (CMR) » ;


Ces données peuvent notamment servir à proposer ou à caler des modèles toxicologiques, y compris pour les reconstitutions rétrospectives de dose (« modèle inverse »[7]).

Difficulté : La mesure de l'exposition à un produit (par exemple phtalate, PCB, métalloïde, radiation, etc.) est un préalable essentiel pour modéliser la toxicité d'un produit, mais elle est plus délicate qu'il n'y parait ;

  • Traditionnellement, l'exposition était indirectement estimée via la mesure directe (chimie analytique) d'un toxique (« mercure total » par exemple), dans le sang ou l'urine ou dans un organe (foie, rein ou plus rarement cerveau en général), mais sa forme (spéciation) n'était pas prise en compte, or elle a une grande importance ; À titre d'exemple chez les mammifères, le mercure méthylé est bien plus toxique encore que le mercure pur, or c'est sous sa forme méthylée principale dans la chair des poissons.
  • Plus souvent, on évalue l'exposition par la mesure des niveaux de produit ou métabolites dans le sang ou l'urine (respectivement plombémie et plomburie pour le plomb dans le sang et l'urine par exemple), or une partie des toxiques peut avoir été excrêtée via les poumons (certains polluants gazeux par exemple) ou les phanères, ou être stocké dans l'os (c'est le cas pour 80 % du plomb absorbé) pour être éventuellement libéré plus tard. Le plomb dans l'urine ne mesure qu'incomplètement qu'une exposition récente.
  • Enfin, dans le domaine de la chimie organique, les molécules de dégradation et les métabolites peuvent être nombreux ou encore inconnus de la science (pour des molécules chimiques synthétiques récentes, tels que la plupart des pesticides par exemple). De plus, les molécules de dégradation peuvent être plus toxiques que la molécule-mère qui est celle qu'on recherche généralement.
  • Ces méthodes étant longues et coûteuses, on cherche à plutôt détecter des marqueurs d'exposition dits biomarqueurs. Des biomarqueurs tels que le taux de créatinine sont couramment également utilisés pour les toxiques affectant le rein, mais leur exactitude est discutée[8], notamment parce qu'on sait que les taux urinaires de nombreux produits varient dans le temps chez un même individu, même pour le 1er échantillon d'urine pris à jeun le matin (c'est par exemple le cas de certains métabolites des phtalates (ex : mono-phtalate de benzyle ou MBZP), alors que les phtalates non dégradés varient peu dans l'urine des femmes le matin) [9].

La toxicologie est également rendue complexe par le fait que le risque d'exposition, l'exposition réelle, l'effet toxique d'un contaminant, ainsi que sa toxicocinétique dépendent de nombreux facteurs à la fois liés au toxique et à sa victime :

  • nature du toxique et de ses effets (irritants respiratoires ou cutanés, métaux lourds, polluants de l'air, de l'eau ou du sol, etc.).
  • nature des mélanges (Cf. éventuelles synergies),
  • moment d'exposition (in utero, en phase d'activité intense, etc.)
  • nature de la « porte d'entrée » (alimentation, inhalation, passage percutané, etc.)
  • individus et sous-populations exposée ; Le toxicologue considère des moyennes (population générale), mais aussi des sous-populations plus sensibles, dont par exemple (pour l'INERIS [10] )
    • des sous-groupes métaboliques (enfants, personnes âgées, femmes enceintes, femmes ménopausées, etc. fixent ou métabolisent différemment certaines substances). In utero, selon le moment de l'embryogenèse, certains polluants peuvent avoir des effets nuls ou au contraire très exacerbés, c'est le cas de certaines perturbateurs endocriniens féminisants pour le fœtus mâle.
    • des sous-groupes génétiques (genre, troubles génétiques sanguins, troubles de la régulation homéostasiques, troubles immunologiques, etc.)
    • des sous-groupes nutritionnels (déficits alimentaires, alcooliques, fumeurs, etc.)
    • des sous-groupes « patients fonctionnels » (maladies diminuant la toxicocinétique des xénobiotiques)
    • des sous-groupes «patients autres pathologies » (obèses, diabétiques, etc.)

C'est pour protéger ces sous-groupes que des facteurs d’incertitudes par défaut, protecteurs et génériques sont souvent utilisés lors des calculs de valeurs seuils ou règlementaires (VTR).

En Réalité, tout individu, même en parfaite santé appartient à un sous-groupe sensible au moins à un moment de sa vie (in utero, jeune enfant, personne âgée, etc.).

Exemple de sous-groupe sensible à risques particuliers pour l'exposition à certains toxiques.

Typologies des intoxications[modifier | modifier le code]

Chez l'embryon et le fœtus l'intoxication peut se faire via le placenta et le cordon ombilical.
Chez l'adulte et l'enfant, selon la porte d'entrée, on distingue souvent :

Intoxication par inhalation[modifier | modifier le code]

Micro- et nano-particules, aérosols, fumées, vapeurs passent plus ou moins au travers des muqueuses pulmonaires, ou contaminent le mucus qui est dégluti, transférant certains polluants vers le système digestif.

Intoxication trans-cutanée[modifier | modifier le code]

La peau et plus encore les muqueuses sont une porte d'entrée pour certains toxiques (Benzène par exemple). La peau peut absorber à la fois des produits hydrosolubles et liposolubles, dont des cancérogènes, mutagènes et reprotoxiques[12]. (Mécaniciens, garagiste, exposés par exemple aux HAP des pneus ou aux huiles usagées peuvent mieux se protéger en utilisant des gants). La peau du bébé et du nouveau né est encore plus perméable que celle de l'adulte.

Intoxications alimentaires[modifier | modifier le code]

On peut aussi classer les intoxications selon le toxique (métal, pesticide, perturbateur endocrinien, radiation, etc.)

Intoxications par les métaux et métalloïdes[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Toxicologie nucléaire.

Intoxications par les métaux lourds[modifier | modifier le code]

Le terme métaux lourds étant plus communément réservés aux :

Intoxications médicamenteuses[modifier | modifier le code]

Intoxication par les gaz[modifier | modifier le code]

Intoxication par les drogues[modifier | modifier le code]


Intoxication par les produits industriels[modifier | modifier le code]

(chlorés, bromés ou fluorés) :

Intoxications par les produits phytosanitaires[modifier | modifier le code]

Intoxication par les produits à usage domestique[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Accident domestique.

Intoxication aux poisons d'origine végétale[modifier | modifier le code]

Intoxication aux venins animaux[modifier | modifier le code]

Principaux tableaux cliniques rencontrés[modifier | modifier le code]

La toxicologie en France[modifier | modifier le code]

Suite aux demandes du groupe santé-environnement du Grenelle de l'environnement (2007), un pôle national en toxicologie et écotoxicologie a été lancé début 2009 à l'INERIS (Picardie). Organisé autour du partenariat entre l'INERIS, l'Université de technologie de Compiègne (UTC), l'Université de Picardie Jules Vernes, et l'Institut polytechnique LaSalle Beauvais, ce pôle s'appuiera notamment sur le réseau scientifique ANTIOPES (CEA, INSERM, CRITT chimie, INRA, Université de Marseille, Université de Paris VII et l'Université de Metz) et une équipe de recherche mixte PériTox (périnatalité et risques toxiques) dédiée aux impacts sanitaires des facteurs environnementaux sur les femmes enceintes et le développement de l'enfant entre l'Université de Picardie Jules Verne et l'INERIS.. Le pôle doit évaluer les risques liés aux toxiques chimiques, mais aussi aux ondes électromagnétiques et nanoproduits. Ses travaux devraient permettre de mieux croiser les données épidémiologiques et l'exposition à des toxiques ou perturbateurs endocriniens. C'est le centre de référence des méthodes d'évaluation des substances chimiques alternatives aux essais sur animaux pour l'application de la Directive REACH en France. Début 2009, 5 millions d'€ étaient prévus pour son budget 2009[14]

Centres antipoison[modifier | modifier le code]

Les Centres antipoison (CAP) sont des centres d'information sur les risques toxiques de tous les produits médicamenteux, industriels et naturels. Ils ont un rôle d'information auprès des professionnels de santé et du public, assurent la diffusion de brochures et apportent une aide par téléphone au diagnostic, à la prise en charge et au traitement des intoxications. Ils participent activement à la Toxicovigilance. Certains centres font en plus de la recherche et des analyses spécifiques.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Borgert CJ, Quil l TF, McCarty LS, Mason AM (2004). Can mode of action predict mixture toxicity for risk assessment? Toxicol Appl Pharmacol. 2004 Dec 1;201(2):85 - 96.
  2. L. Ritter and T. E. Arbuckle ; Can Exposure Characterization Explain Concurrence or Discordance between Toxicology and Epidemiology ? ; Toxicol. Sci., June 1, 2007; 97(2): 241 - 252. (Résumé et article complet)
  3. Ex ; Film L'homme et le travail : 1re partie : les risques toxiques Les jours de notre vie Archives INA, 09/01/1985 - 52min17s 596 vues ; Enquête de Danièle THIBAULT sur les risques liés à la manipulation professionnelle de produits toxiques, avec témoignages de médecins et de malades
  4. Site INRS, Voir Base de données Inventaire CMR 2005
  5. Krishnan K, Brodeur J. « Toxicological consequences of combined exposure to environmental pollutants ». Arch. Complex Environ. Stud. 1991 ; 3(3):1-106.
  6. Daniel Le jeune (inspecteur général des affaires sociales) (2008), La traçabilité des expositions professionnelles I- Résumé et rapport (rapport remis à Mr Franck GAMBELLI, Pdt de la Commission des accidents du travail et des maladies professionnelles, en appui à cette commission, à la demande du ministre de la santé Xavier BertrandOct 2008, La documentation française, 180 p, PDF
  7. Ex. d'approche par modélisation inversée : Modélisation inverse pour l'optimisation des sources primaires de pollution atmosphérique à l'échelle régionale, par I Pison (2005), avec Archives-ouvertes
  8. Barr DB, Wilder LC, Caudill SP, Gonzalez AJ, Needham LL, Pirkle JL. Urinary creatinine concentrations in the U.S. population: Implications for urinary biological monitoring measurements. Environ. Health Perspect. (2005) 113:192–200 (Medline)
  9. Hoppin JA, Brock JW, Davis BJ, Baird DD. Reproducibility of urinary phthalate metabolites in first morning urine samples. Environ. Health Perspect. (2002) 110:515–518
  10. A. Droissart-Long ; INERIS, Rapport d'étude intitulé « Notions de sous-populations sensibles en lien avec l’évaluation toxicologique », , 51 pages, daté : 2010/03/08 ; Ref : DRC-09-103110-14517A (Programme DRC 08 opération A ; Pôle dangers et Impacts sur le Vivant (VIVA) ; Direction des Risques Chroniques (DRC))
  11. a et b Calabrese, 1978
  12. « Les mains sont une des portes d’entrée principale des substances toxiques » ;, santé au travail (interview de Philippe Robinet, médecin du travail par l'ISTNF)
  13. Article de l'organisation mondiale de la santé : [1]
  14. Communiqué ministériel émis à l'occation de l'inauguration du centre

Voir aussi[modifier | modifier le code]

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Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]