Morphine

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
Aller à : navigation, rechercher
Page d'aide sur l'homonymie Pour les articles homonymes, voir Morphine (homonymie).
Morphine
Structure de la morphine
Structure de la morphine
Identification
Nom IUPAC 17-méthyl-7,8-didéshydro-4,5α-époxymorphinan-3,6α-diol
No CAS 57-27-2
No EINECS 200-320-2
No RTECS QC8760000 (pentahydrate de sulfate)
Code ATC N02AA01
DrugBank DB00295
PubChem 5288826
ChEBI 17303
SMILES
InChI
Apparence Poudre blanche • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule brute C17H19NO3  [Isomères]
Masse molaire[1] 285,3377 ± 0,016 g/mol
C 71,56 %, H 6,71 %, N 4,91 %, O 16,82 %,
pKa 7,9
Propriétés physiques
fusion 195 à 200 °C
ébullition 254 °C
Solubilité 0,15 g·l-1 dans l'eau à 20 °C[2]
Masse volumique 1,31 g·cm-3
Précautions
Directive 67/548/EEC[3]
Nocif
Xn


SGH[3]
SGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotique
Attention
H302,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité Orale : ~30 %
Sous-cutanée : ~50 %
Liaison protéique 3040 %
Métabolisme Hépatique (90 %)
Demi-vie d’élim. 2 à 3 heures
Excrétion

Urinaire (90 %)
Biliaire (10 %)

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Analgésique opioïdeStupéfiant
Voie d’administration Orale, sous-cut., IV, IM,
péridurale, intrathécale
Grossesse Utilisable, dans
certaines conditions
Conduite automobile Dangereuse
Précautions Dépresseur respiratoire
Antidote Naloxone
Caractère psychotrope
Catégorie Stupéfiant
Mode de consommation

Absorption, insufflation,
injection

Risque de dépendance Très élevé (physique et psychique) en cas d'usage non thérapeutique
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée, dieu grec du sommeil et des Rêves) est un alcaloïde de l'opium utilisé comme médicament contre la douleur (analgésique). Découverte en 1804, sa nature chimique et son usage pharmaceutique furent établis dans les années suivantes par l'Allemand Friedrich Wilhelm Sertürner. Son emploi en tant que drogue au début du XXe siècle posa de nombreux problèmes dus à la dépendance qu'elle induit. Aussi est-elle listée comme stupéfiant au niveau international.

Principal alcaloïde issu du pavot somnifère, la morphine est considérée comme la référence à laquelle sont comparés tous les autres analgésiques en termes d'efficacité. Elle est le plus souvent utilisée sous la forme d'un sel, de sulfate ou de chlorhydrate, d'efficacités identiques. À ce jour, la morphine est le médicament analgésique de référence pour de nombreux types de douleurs physique, mais ce n'est pas le plus puissant. D'autres morphiniques (alfentanil, fentanyl, remifentanil, sufentanil) ont une puissance équivalant entre 15 et 1 000 fois celle de la morphine. Cependant, leurs emplois intraveineux ou intrathécal (péridurale ou rachianesthésie) les réservent à un usage en anesthésie-réanimation (médecins et infirmiers anesthésistes).

Histoire[modifier | modifier le code]

L'opium brut, selon les variétés et la provenance, contient entre 2 et 18 % de morphine. L'opium officinal, de qualité pharmaceutique standardisée, doit titrer 10 % de morphine. Différentes sources historique témoignent de l'utilisation de l'opium par les Sumériens, Égyptiens, Grecs, Romains et de nombreux peuples de l'antiquité… principalement pour ses vertus sédatives et antalgiques. Si dès 1688, un certain Ludwig signale la morphine sous le terme de « Magistère d'Opium », elle ne sera vraiment découverte qu'à partir de 1804. La morphine et ses sels (Codex 1866) est l'analgésique par excellence des syndromes douloureux, aigus ou chroniques[4].

Découverte[modifier | modifier le code]

La morphine fut découverte simultanément en 1804 par Armand Seguin et Bernard Courtois, ainsi que par Charles Derosne("Sel de Drosne"), mais c’est à F. W. Sertürner, jeune pharmacien d'Eimbeck près de Hanovre, que revient le mérite (dans ses travaux publiés en 1805-1806 et 1817) d’avoir vu que la substance cristallisée isolée était un alcaloïde « alcali végétal ». C'est le premier alcaloïde connu et Sertürner le nomme aussitôt « morphium » car ses effets rappellent le dieu des songes de la Grèce antique, Morphée.

« L'année suivante, il fit partie des jeunes chimistes qu'Armand Séguin plaça dans le laboratoire qu'il venait d'ouvrir, pour travailler à l'avancement d'une science à laquelle il devait son immense fortune. Dans la répartition des travaux que Séguin voulait entreprendre, Courtois fut désigné pour l'étude de l'opium. Il se consacra avec dévouement à ces recherches et il parvint à isoler de l'opium un corps cristallisé, doué de réactions alcalines, et susceptible de se combiner avec les bases. Cependant, comme il obtenait cette substance par l'intermède de l'ammoniaque, il n'osa pas affirmer que celle-ci fût étrangère aux propriétés alcalines qu'il accusait. Plus hardi que lui, Serturner donna le nom d'alcali végétal à la substance cristalline que Courtois avait découverte, et il eut l'honneur de mettre la science sur une voie nouvelle, en révélant l'existence d'une série de corps, aujourd'hui désignée sous le nom d'alcaloïdes. Le travail de Courtois donna lieu à un mémoire sur l'opium que Séguin lut à l'Institut, le 24 décembre 1804, et qui ne fut inséré que dix ans après, dans les annales de chimie. L'alcaloïde de l'opium y était si nettement indiqué, que Vauquelin n'hésita pas de réclamer en faveur de Séguin la priorité de sa découverte de la morphine, lorsque Serturner publia son travail (1816). Mais ce travail était réellement le fruit des habiles recherches de Courtois. »

— Paul-Antoine Cap, Études biographiques pour servir à l'histoire des sciences, 1857

Friedrich-Wilhem Sertürner isole du pavot un principe somnifère qu'il nomme d'abord « acide méconique » ; il publie en 1805 une étude préliminaire dans Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff puis en 1806 l'article final dans lequel il précise n'avoir pris connaissance des découvertes de Derosne qu'après avoir abouti à ses propres conclusions. Dans l'article de 1806 il mentionnait en outre que cette substance — qu'il nomme alors « principium somniferum » — avait des propriétés semblables à un alcali. Cette découverte importante qui aurait dû susciter l'intérêt des chimistes — c'était la première fois qu'une telle qualité était reconnue à une substance d'origine végétale — n'eut alors que peu d'écho, sans doute parce qu'elle fut publiée dans une publication réservée aux apothicaires. En 1811 il publie plusieurs articles dans le Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff où il affirme clairement la qualité d'alcali du principium somniferum. En 1815 il identifie plusieurs composants . C'est finalement un article paru en 1817 dans Annalen der Physik qui fait connaître ses travaux sur la substance que Sertürner nomme désormais « Morphium » en référence à Morphée : Gay-Lussac fait traduire et publier immédiatement cet article dans les prestigieuses Annales de Chimie. Dans la préface qu'il adjoignit à cette traduction, Gay-Lussac amorça notamment un système de standardisation de la nomenclature de chimie organique qui eut pour première illustration l'apparition du terme de « morphine ». Gay-Lussac demanda à Robiquet de vérifier les résultats de Sertrüner : le « sel de Drosne » s'avéra être une substance différente de la morphine. Robiquet nomma la substance purifiée issue des sels de Drosne « narcotine » (alors même que ces sels étaient dépourvus de propriété narcotique)[5].

La querelle de la priorité de la découverte de l'isolement et l'efficacité de la morphine est tranchée en 1831 quand Sertürner se voit remettre le prix Montyon de l'Institut de France[6].

Préparée par la combinaison avec des acides, la morphine formait différents sels : l'acétate de morphine, le sulfate et l'hydrochlorate de morphine.

Développement[modifier | modifier le code]

En 1818, Magendie fait savoir à grand bruit qu'il a soulagé les souffrances d'une femme affectée d'un anévrisme thoracique. Il substitue la morphine à l’opium en pratique clinique- prescription orale comme sédatif et antalgique. En 1819, une préparation buvable d'acétate de morphine figure pour la première fois sur un formulaire de prescription des hôpitaux de Paris[7]. C'est à Magendie que l'on doit l'entrée de la morphine dans la thérapeutique par ses préparations de sels de morphine à base d'acétate de morphine qu'il appelait « gouttes calmantes ». La morphine n'entama véritablement sa carrière thérapeutique — sous sa forme acétate — qu'à partir de 1823 ; c'était là une substance chère et mélangée à de la narcotine[8].

En 1828 Bally, fort d'une étude portant sur plus de 700 malades, précise les effets de la morphine; il publie ses Observations sur les effets thérapeutiques de la morphine ou narcéine ; en 1823 Bally étudiait les effets de l'acétate de morphine à l'exclusion de tous les autres sels[9].

En 1831, William Grégory, à Édimbourg, fait connaître un procédé pour obtenir du chlorhydrate de morphine d'un grand degré de pureté et à un coût comparable à celui du Laudanum. Ce produit fut commercialisé dès 1833[8].

En 1832, examinant le procédé de Gregory, Robiquet met au jour une autre substance active de l'opium, la codéine[10].

On ne peut d'abord la prescrire que par voie digestive, sous forme de solutions ou de sirops, ou par voie endermique, en déposant de la poudre sur une portion de peau mise à nu par un vésicatoire, le marteau de Mayor ou par les cantharides ; en 1837, Lafargue, utilisant une lancette, pratiquera une inoculation sousépidermique qualifiée de « vaccination morphinique[11]. »

La morphine va rencontrer l’invention de la seringue hypodermique à aiguille creuse mise au point en 1850 par le médecin lyonnais Charles Pravaz qui la destinait à l'origine à l'injection de fer dans les anévrismes. C'est le médecin écossais Alexander Wood qui pratiqua toutefois le premier l'injection sous-cutanée de morphine; en 1855, il publia une série d'observations montrant l'efficacité contre les névralgies, des injections pratiquées notamment avec le chlorhydrate de morphine[12]. Le Dr Alexander Wood réalisait ses injections au moyen d'une seringue Ferguson, non graduée et moins pratique que celle de Pravaz[13]. Le Dr Louis Jules Béhier, professeur à la faculté de Paris et ancien médecin de Louis-Philippe, importe la thérapeutique inventée par Wood en France en 1859[14],[15]. L'injection intraveineuse de morphine chez l'homme n'aura cours qu'au vingtième siècle, en association avec la scopolamine.

L’injection intraveineuse d’un principe actif d’une plante est réalisée pour la première fois dans l’histoire des sciences. La morphine fut ainsi le premier médicament réellement puissant et inaugura l’ère moderne de la pharmacologie et de la médecine. À partir de cette date, une utilisation massive de la morphine contre la douleur devient possible tant à l'hôpital que sur les champs de bataille.

Ampoule de morphine avec aiguille hypodermique pour injection immédiate, période de la guerre de 1939-1945.

C'est cet usage sous sa forme injectable sur les champs de bataille (guerre de Sécession aux États-Unis, guerre de Crimée en Russie, guerre austro-prussienne, guerre franco-prussienne de 1870 en Europe…) notamment pour les amputations qu'elle rend supportables qui va être à l'origine de ce que l'on appela alors la « maladie du soldat » puis « morphinisme » et enfin « morphinomanie ». Pendant la guerre de 1870, la morphine est distribuée sans retenue aux blessés ; elle est également distribuée aux combattants valides à qui elle donne le courage de monter au front. Les premières descriptions de morphinomanie apparaissent dès 1871 d'autant qu'elle est alors en vente libre dans de nombreuses préparations pharmaceutiques artisanales pour soigner les maux les plus divers. L'opium était toutefois bien plus largement répandu. En 1877, le Dr Levinstein et le pharmacologue Louis Lewin introduisent la notion de manie issue de la psychiatrie, alors naissante, et décrivent pour la première fois ce que l'on appellera « toxicomanie » stigmatisant pour le grand public la morphine dans cette image péjorative. Son prix moins accessible que l'alcool en fait un produit en vogue dans l'aristocratie jusqu'au début du XXe siècle et nombre de personnages connus sont réputés pour leur morphinomanie : Baudelaire, John Pemberton, Bela Lugosi, Hermann Göring, Otto von Bismarck, Alphonse Daudet, le général Boulanger, Édith Piaf

En 1874, Alder Wright découvre la diacétylmorphine.

Outre son usage comme antalgique (analgésique), elle était utilisée aux États-Unis d'Amérique pour soigner toute une gamme d'affections mentales (alcoolisme, dépression, psychose maniaco-dépressive, hystérie, les mères en donnaient à leurs enfants pour les endormir, etc.) jusqu'aux mesures prises par l'Opium Act en 1906 (qui prohibent la production, le commerce, la détention et l'usage des drogues d'opium et ses dérivés aux États-Unis). Et c'est à l'initiative des États-Unis que se tiendront les premières conventions internationales sur les stupéfiants dont la Convention Internationale de l'Opium qui réglemente spécifiquement la morphine et sur laquelle se sont moulées la plupart des lois anti-drogue mondiale jusqu'à nos jours.

Dans des articles parus en 1923[16] puis en 1925[17] les chimistes britanniques J. Masson Gulland et Robert Robinson rendent compte de sa structure moléculaire complexe. Cette formulation chimique ne sera définitivement acceptée qu'en 1950[18].

Au début des années 1950, on redécouvre les bienfaits de la morphine grâce au cocktail de Brompton (en), mais en le réservant pour apaiser les souffrances à la fin de la vie.

En 1952, Marshall Gates et Gilg Tschudi proposent une méthode de synthèse chimique qui sera améliorée deux ans plus tard par David Ginsburg. S'il est possible de synthétiser chimiquement la morphine ou ses dérivés, l'extraction de l'opium restera utilisée malgré tout du fait de son coût plus faible que la méthode industrielle. Néanmoins, la synthèse chimique donnera naissance à des composés chimiques de structure proche mais d'effets différents comme le levorphanol (puissant analgésique) ou le dextrorphane.

En France, Henri Laborit élabore un cocktail injectable associant opiacés et neuroleptiques qui fut utilisé pendant la guerre d'Indochine pour faciliter le transfert des blessés vers l'arrière où on pouvait les opérer. Ce mélange fut précurseur de la neuroleptanalgésie.

À partir des années 1970, l'utilisation de la morphine augmenta du fait des infirmières, qui les plus à l'écoute de la douleur de leurs patients, réclamèrent une meilleure prise en charge de la douleur. Parallèlement, la recherche fondamentale fit de grands progrès dans la compréhension du fonctionnement de la morphine.

En 1973, des chercheurs suédois et américains mettent en évidence, in vitro, l'existence de récepteurs spécifiques aux opioïdes au niveau du système nerveux central.

En 1975, en Écosse, Hughes et Kosterlitz partent de l'hypothèse que la morphine « végétale » doit prendre la place sur les récepteurs de molécules endogènes. Ils découvriront ainsi les endomorphines, « morphines » naturellement produites par le corps humain, qu'ils nommeront « enképhalines ». Cette découverte ouvrira la voie à une multitude d'autres qui permettront dans les années 1980 de mieux comprendre le fonctionnement de la douleur et de l'action de la morphine.

Dans les années 1980, on continua le progrès dans l'adaptation des doses aux besoins des patients et on découvrit de nouvelles voies d'administration (voie médullaire, voie cérébro-ventriculaire, voie intraveineuse ou sous-cutanée continue). On voit aussi apparaître les premiers comprimés ou gélules à action prolongée qui permettent au patient de ne prendre qu'une dose toutes les 12 heures et retrouver ainsi une part de son autonomie. Des versions à une seule prise par jour apparaîtront dans les années 1990.

Mode d'action[modifier | modifier le code]

Le mode d'action exact des opiacés reste inconnu. On considère que la morphine agit sur le système nerveux central (système limbique et hypothalamus) par saturation des récepteurs aux opiacés (nommés récepteurs Mu une classe de récepteurs couplés aux protéines G), impliqués dans le phénomène de perception de la douleur. L'action de la morphine sur les récepteurs opiacés dans le reste du corps est à l'origine des effets secondaires : constipation, dépression respiratoireetc.

Formes pharmaceutiques[modifier | modifier le code]

La morphine existe sous différentes formes selon l'usage ciblé :

La dose requise dépend de la voie d'administration, la morphine par voie orale subissant un premier passage hépatique, seulement 30 % de la dose ingérée est utilisé par le corps. Il existe donc des tableaux d'équivalence (pour l'adulte) :

Voie orale Sous-cutanée Intraveineuse péridurale Intrathécale
1 mg·kg-1·j-1 0,5 mg·kg-1·j-1 0,3 mg·kg-1·j-1 0,1 à 0,05 mg·kg-1·j-1 0.02 à 0,005 mg·kg-1·j-1

Mode d'utilisation[modifier | modifier le code]

La mise en route d'un traitement par morphine dépend de l'indication.

  • Dans le cas du traitement d'une douleur aiguë, (fracture ouverte lors d'une évacuation vers les centres de soins, réduction de luxation très douloureuse comme la hanche ou l'épaule) on réalise une titration de la dose de morphine. On commence par diluer l'ampoule de 10 mg dans une seringue de 10 ml de sérum physiologique puis on réalise une première injection dont la dose est précisément 0,1 mg·kg-1 (soit 7 mg pour une personne de 70 kg) puis on renouvelle l'injection à demi dose (soit 0,05 mg·kg-1) toutes les cinq minutes jusqu'à obtenir un effet analgésique suffisant. Le niveau de la douleur s'évalue au départ et par la suite grâce à des échelles visuelles ou numériques. Toute injection morphinique par voie intraveineuse doit être réalisée sous surveillance stricte du patient comprenant son état de conscience, sa fréquence ventilatoire et si possible sous monitorage de la tension, de la fréquence cardiaque et de la saturation artériolaire en oxygène étant donné le risque de dépression respiratoire.
  • Dans le cas de douleurs chroniques, la mise en route du traitement par morphine vient en remplacement d'un autre traitement antalgique. On estime que la dose de départ correspond à environ 1 mg/Kg/jour, c’est-à-dire que pour un adulte de soixante kilogrammes, la dose initiale débutera à 60 mg par jour sous forme orale, 30 mg par jour en injection sous cutanée, etc. Le titrage s'effectue progressivement en fonction de la réponse antalgique ressentie par le patient. Les doses sont augmentées régulièrement par palier de 60 mg quotidiens. Après 3 jours à une dose (par exemple 60 mg/j p.o.), si la réponse antalgique est insuffisante, la dose est augmentée de 60 mg par jour (c'est-à-dire 120 mg/jour p.o.) et ainsi de suite jusqu'à la satisfaction du patient. Il est à noter qu'il n'y a pas de dose plafond (limite) pour l'administration de la morphine, ce sont les effets indésirables qui en limitent l'usage. Un patient souffrant d'un cancer en phase terminale avait commencé à une dose de 20 mg aux quatre (4) heures pour finir avec une dose de 800 mg aux quatre (4) heures. À cause du phénomène de tolérance (le corps s'habitue au médicament et celui-ci est moins efficace) la dose doit être augmentée régulièrement et cela même si la douleur n'a pas augmenté.

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

La morphine possède de nombreux effets secondaires dus à son mode de fonctionnement dont les plus fréquents sont les troubles digestifs : la constipation, les nausées et vomissements. En cas d'administration de longue durée des troubles du système nerveux central (somnolence, vertiges, stimulation excessive) peuvent apparaître. Les nausées et les vomissements vont disparaître d'eux-mêmes mais la constipation doit être traitée. Il existe également des troubles cardio-respiratoires (hypotension, bradycardie, bradypnée, dyspnée, dépression respiratoire), troubles du comportement (euphorie, agressivité). Il y a six points à retenir pour les effets indésirables lors des traitements, il est indispensable de surveiller leur apparition :

  1. somnolence avec plus ou moins de troubles cognitifs ;
  2. nausées et vomissements surtout au début de l'administration ;
  3. prurit (rare) ;
  4. constipation ;
  5. rétention urinaire ;
  6. bradypnée.

Morphine et dépendance[modifier | modifier le code]

Cette section ne cite pas suffisamment ses sources (octobre 2014). Pour l'améliorer, ajouter en note des références vérifiables ou les modèles {{Référence nécessaire}} ou {{Référence souhaitée}} sur les passages nécessitant une source.

Comme tout opiacé, la morphine provoque une dépendance physique et est susceptible de provoquer une dépendance psychologique dans certains contextes précis hors du contexte médical. Sa prescription engage la responsabilité des médecins puisque c'est un produit qui peut engendrer une toxicomanie ou faire l'objet d'un trafic illicite. Sous contrôle médical, la prescription stipule des prises à heure fixe et contrôlées qui permettent la prise avant la réapparition de la douleur afin d'éviter toute association entre médication et soulagement immédiat ainsi qu'un arrêt progressif permettant d'éviter le syndrome de sevrage. Afin d'éviter l'apparition d'une dépendance psychologique le médecin ne devrait jamais prescrire la morphine « au besoin » mais à intervalles réguliers. La tolérance (le corps s'habitue au médicament et nécessite une augmentation de la dose pour obtenir le même effet thérapeutique) qui se développe est un phénomène normal et ne doit pas être vécu par le patient ou le médecin comme un signe d'une éventuelle toxicomanie, dans un cadre médical, la prescription de morphine n'entraîne de toxicomanie que dans quatre cas pour 10 000. Si la morphine est un produit qui a posé de nombreux problèmes de toxicomanie au début du XXe siècle, notamment du fait qu'elle était essentiellement administrée sous forme injectable, au début du XXIe siècle son usage détourné est relativement anecdotique[réf. souhaitée] : elle n'est plus guère utilisée par les toxicomanes qu'en substitution empirique de l'héroïne. Elle peut exceptionnellement servir de traitement de substitution après l'échec de la buprénorphine (Subutex) et de la méthadone dans le traitement de l'héroïnomanie, même si cet usage ne correspond pas, en France, à son autorisation de mise sur le marché (AMM). Dans certains cas les doses prescrites alors peuvent dépasser les 500 mg par jour et aller jusqu'à 1 000 mg par jour, provoquant une dépendance terrible jamais alors encore rencontrée, et un sevrage difficile car extrêmement douloureux et long[réf. nécessaire].

À la fin des années 2000, un nouveau phénomène d'addiction à la morphine est apparu, l'utilisation détournée de Skenan (sulfate de morphine, granulés en pilules LP) par injection fait de plus en plus d'adeptes, et vient quelques fois par remplacer l'utilisation d'héroïne par les toxicomanes. Ce nouveau phénomène-problème n'est pas encore connu-reconnu par les instances médicales françaises, pourtant connu par les CAARUD et ASUD et autres associations de prévention, de lutte et d'accompagnement des toxicomanies[non neutre].

Surdosage (overdose) et toxicité[modifier | modifier le code]

Dose létale de morphine chez différentes espèces
Espèces voie d'administration DL50 en mg/kg
Rat orale 170
intraveineuse 46
Souris orale 670
intraveineuse 200
Chien intraveineuse 316

Le surdosage de morphine est un événement grave dont les symptômes sont l'apparition d'un état de somnolence, d'hypothermie et d'hypotension, et rapidement une dépression respiratoire. Les cas les plus sévères peuvent mener au coma et au décès.

Le traitement débute en priorité par une ventilation assistée pour pallier la dépression respiratoire puis un lavage gastrique ou absorption de charbon actif pour éliminer le médicament non absorbé, lorsqu’une formulation à libération modifiée a été avalée.

Le traitement médicamenteux passe ensuite par l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs des opiacés, en général de la naloxone, antidote spécifique de la dépression respiratoire par les opiacés. Le traitement débute à 0,2 mg de naloxone par voie intraveineuse suivie par des administrations supplémentaires de 0,1 mg toutes les deux minutes.

Lors d'un surdosage massif, on administre de le naloxone à la dose de 0,40,8 mg par voie intraveineuse. Les effets de la naloxone sont d'une durée relativement brève, une perfusion de naloxone peut être installée jusqu'à ce qu'une respiration spontanée revienne. La morphine peut persister dans le sang jusqu'à 24 heures après l'administration, et le traitement du surdosage de morphine est adapté en conséquence.

La naloxone, principal antagoniste des récepteurs de la morphine, est administrée avec précaution chez les personnes ayant une dépendance physique à la morphine, une inversion brutale ou complète des effets des opiacés pouvant précipiter un syndrome de sevrage aigu.

La dose nécessaire pour atteindre une toxicité par surdosage dépend de la présence d'un état douloureux ou non et de son intensité. Ainsi, des cas de patients traités pour des douleurs chroniques, avec du sulfate de morphine par voie orale, sont connus pour avoir pris plus de 3 000 mg par jour sans ressentir d'effets toxiques. Néanmoins, les données disponibles suggèrent que la dose létale puisse être atteinte dès 60 mg de sulfate de morphine par voie orale pour une personne normale, sans état douloureux et ne recevant pas déjà de la morphine.

Chimie[modifier | modifier le code]

La morphine est décrite dans les pharmacopées, entre autres la pharmacopée européenne qui en donne les techniques de caractérisation ainsi que les normes et les méthodes d'analyse pour son utilisation en tant que médicament.

Synthèse[modifier | modifier le code]

Vue 3D de la molécule de morphine.

Des méthodes de synthèse chimique existent mais la production à partir du pavot reste la plus rentable. Les dérivés semi-synthétiques sont préparés à partir de la morphine extraite du pavot. Les dérivés synthétiques comme la méthadone ou la péthidine sont préparés totalement par synthèse chimique.

Industriellement la morphine peut être obtenue de deux façons :

  • à partir de pavot Œillette : on utilise la capsule égrenée et l'extrémité de la tige du pavot Œillette (Papaver somniferum nigrum) récolté “vert” pendant l'été. En France, la plante est cultivée essentiellement en Champagne-Ardenne. Les parties de la plante sont séchées, puis la morphine est extraite en milieu hydroalcoolique avec d'autre opiacés. Elle sera séparée par une précipitation sélective avant d'être purifiée ;
  • à partir de l'opium : l'opium est issu de pavots (Papaver somniferum), cultivés en Inde, par évaporation du latex qui s'écoule d'incisions faites sur la capsule. La morphine (et d'autres alcaloïdes) est obtenue par extraction aqueuse acide depuis l'opium qui en contient à peu près 10 %. Elle est ensuite obtenue seule par une précipitation sélective.

Sulfate et chlorhydrate de morphine[modifier | modifier le code]

La morphine est souvent utilisée sous forme de sel afin de faciliter son utilisation et son absorption par l'organisme dans les formes non injectables.

Il existe deux sels, sulfate et chlorhydrate de morphine, qui une fois dans le corps seront sous forme de morphine base.

Le sulfate de morphine est obtenu par réaction de la morphine en solution hydroalcoolique (eau + éthanol) avec de l'acide sulfurique dilué. Une réaction similaire dans l'acide chlorhydrique est utilisée pour l'obtention du chlorhydrate de morphine.

Le sulfate a la particularité d'être un pentahydrate incluant deux molécules de morphine.

DCI sulfate de morphine chlorhydrate de morphine
nom IUPAC sulfate de di(7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinane-3,6α-diol) pentahydraté chlorhydrate de 7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinane-3,6α-diol trihydraté
formule brute C34H40N2O10S, 5H2O C17H20ClNO3, 3H2O
numéro CAS 6211-15-0 52-26-6
Masse molaire 759 g·mol-1 375,8 g·mol-1
Aspect poudre cristalline blanche poudre cristalline blanche ou aiguilles incolores, ou masses cubiques
solubilité soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène

source: Pharmacopée européenne 5.5, EDQM, 12/2005 ; The Merck index, 13e édition

Impuretés[modifier | modifier le code]

De par la complexité de la composition de l'opium et de la ressemblance des produits qui le composent, on retrouve systématiquement certains autres alcaloïdes dans la morphine que l'on considère comme des impuretés. Leur teneur dans la morphine est limitée à 1 % (0,2 % pour chaque impureté et 0,4 % pour la pseudomorphine)[21] :

  • codéine (impureté A de la pharmacopée européenne) ;
  • pseudomorphine (impureté B de la pharmacopée européenne) ;
  • oripavine (impureté C de la pharmacopée européenne) ;
  • 10R-hydroxymorphine (impureté D de la pharmacopée européenne) ;
  • morphinone (impureté E de la pharmacopée européenne) ;
  • thébaïne ;
  • morphine N-oxide ;
  • apomorphine.

Législation[modifier | modifier le code]

La morphine est inscrite au Tableau I de la convention unique sur les stupéfiants de 1961 et son usage est réglementé dans de nombreux pays. En Belgique et en France, la morphine et ses sels sont des stupéfiants. De ce fait, la morphine est soumise à une réglementation particulière pour la prescription (ordonnance particulière limitée dans le temps — 4 semaines en France), la délivrance (le pharmacien doit la noter sur un cahier spécial), l'usage (uniquement pour le malade) et la détention (considéré comme une drogue).

Comme tout narcotique, la morphine est une substance dopante et, dans certains pays, il est interdit aux sportifs participant aux compétitions d'en utiliser.

Préjugés face à la morphine[modifier | modifier le code]

La morphine administrée en fin de vie accélère la mort 
Lorsqu’elle est administrée de façon appropriée la morphine n'accélère pas la mort du patient.
La morphine provoque des délires 
Les gens confondent souvent l'agonie et le délire, ainsi ils croient que ce dernier est causé par la morphine. Il est possible que la morphine soit à l’origine de confusions, cela se produit seulement au début d’un traitement à base de morphine lorsque le patient n'est pas encore habitué au produit ou que la dose prescrite est trop élevée.
La morphine cause une dépendance psychologique 
Lorsque la morphine est administrée de façon adéquate le risque de dépendance psychologique est faible. Par contre la dépendance physique est quasi automatique, voire inévitable si la dose est élevée. Il ne faut pas confondre la dépendance physique et la dépendance psychologique. La dépendance physique est normale et attendue lors d'un traitement par opiacé. Les médecins ont un rôle à jouer afin d'éviter qu'une dépendance psychologique et/ou physique ne se développe, notamment en prescrivant la morphine à intervalles réguliers et non “au besoin” et en surveillant la disparition de ses effets en fin de traitement. Également en diminuant progressivement la dose lors de l'arrêt tout en veillant les réactions du patient pour détecter les signes de dépendance.
L'utilisation de la morphine devrait être réservée aux personnes en fin de vie 
Une personne qui souffre de douleur chronique a le droit d'être soulagée et la morphine étant un produit peu toxique, elle peut être administrée pendant de nombreuses années sans problème. La morphine est aussi utilisée pour soulager les douleurs des personnes gravement blessées. Priver quelqu'un d'un soulagement de sa douleur sous prétexte qu'elle devrait être réservée en fin de vie seulement serait cruel et inhumain.

Production de « morphine agricole »[modifier | modifier le code]

La France est, avec l'Australie, un des principaux producteurs légaux de morphine[22],[23].

Termes apparentés[modifier | modifier le code]

  • Morphinomanie : terme composé de morphine et de manie, du grec mania pour « folie, passion ». Il désigne une consommation régulière et non contrôlée de morphine, amenant un état de dépendance.
  • Morphinomane : désigne la personne atteinte de morphinomanie.

Divers[modifier | modifier le code]

La morphine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[24].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) David R. Lide, Handbook of chemistry and physics,‎ 2009, 89e éd., chap. 8 (« Aqueous Solubility and Henry’s Law Constants of Organic Compounds »), p. 106
  3. a et b Fiche Sigma-Aldrich du composé Morphine sulfate salt pentahydrate, consultée le 13 mai 2014.
  4. L’opium, la morphine et la douleur, Docteur Evelyne Pichard, Institut Gustave-Roussy
  5. (en) Walter Sneader. Drug Discovery: A History. Wiley, avril 2005, p. 90-91
  6. Bachoffner Pierre, « Sertürner et la morphine », Revue d'histoire de la pharmacie 1re année, no 258,‎ 1983, p. 199-200 (lire en ligne)
  7. Patrice Queneau, « Stupéfiante morphine ! Deuxième partie : morphine et endorphines », Médecine, vol. 4, no 7,‎ septembre 2008, p. 332-3 (DOI 10.1684/med.2008.0317, lire en ligne)
  8. a et b (en) http://www.chem.ed.ac.uk/about/professors/gregory.html
  9. Dorveaux Paul, « Le sirop pectoral de Charlard chanté par Casimir Delavigne » Bulletin de la Société d'histoire de la pharmacie, 9e année, no 29, 1921. p. 281-285 http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/pharm_0995-838x_1921_num_9_29_1383
  10. Warolin Christian, « Pierre-Jean Robiquet (Rennes, 14 janvier 1780-Paris, 29 avril 1840) », Revue d'histoire de la pharmacie, 87e année, no 321,‎ 1999, p. 97-110 (DOI 10.3406/pharm.1999.4935, lire en ligne)
  11. Patrick Maugeais, « Sainte Morphine, fléau de l'humanité » Histoire, économie et société. 1988, 7e année, no 4. Toxicomanies : alcool, tabac, drogue. p. 587-608 http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/hes_0752-5702_1988_num_7_4_2396
  12. (en) « A New Method for Treating Neuralgia by the Direct Application of Opiates to Painful Points » The Edinburgh Medical and Surgical Journal (1855) http://www.general-anaesthesia.com/images/alexander-wood.html
  13. Claude Meyers, Mythologies, histoires, actualités des drogues, L'Harmattan, 3 septembre 2007
  14. Jean-Jacques Yvorel, « La morphinée » Communications, 56, 1993. Le gouvernement du corps. p. 105-13. http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/comm_0588-8018_1993_num_56_1_1851
  15. L'Union Médicale du 14 juillet 1859 rapporte l'initiative du Dr Béhier
  16. Gulland, Robinson. J Chem Soc. [London] 1923;23:980.
  17. Gulland, Robinson. Mem. Proc. Manchester Lit. Phil. Soc. 1925;69:79.
  18. http://www.poppies.org/news/99501963210146.shtml
  19. ;specid=60254117&typedoc=R&ref=R0084958.htm Résumé des caractéristiques du produit, Zomorph L.P. 200 mg, gélule à libération prolongée, AFSSAPS, 9 novembre 2005
  20. http://www.metronews.fr/info/une-sucette-a-la-morphine-pour-soulager-les-soldats-us/mkkb!znEiRYCpk8u3c/
  21. Pharmacopée européenne 5.5, EDQM, décembre 2005
  22. « Pavot: le “triangle d'or” français », sur www.lexpress.fr,‎ 18 mai 1995
  23. « L'opium légal produit en France », sur www.larecherche.fr,‎ 1er mi 2005
  24. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Sur les autres projets Wikimedia :

Articles connexes[modifier | modifier le code]