Benzodiazépine

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Benzodiazépine
La structure principale des benzodiazépines. Les labels "R" dénotent des chaînes latérales, donnant aux différentes benzodiazépines leur propriété. R7 étant dans la majorité des cas un atome de chlore. L'ajout d'un atome de fluor ou de chlore en R2' augmente la puissance des effets de la benzodiazépine.
La structure principale des benzodiazépines. Les labels "R" dénotent des chaînes latérales, donnant aux différentes benzodiazépines leur propriété. R7 étant dans la majorité des cas un atome de chlore. L'ajout d'un atome de fluor ou de chlore en R2' augmente la puissance des effets de la benzodiazépine.
Identification
Nom UICPA 5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2(3H)-one
PubChem 76175
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Les benzodiazépines (BZD) sont une classe de composés chimiques formés d'un cycle de benzène fusionné à un cycle diazépine. Elles forment une classe de médicaments psychotropes utilisés dans le traitement de l'anxiété, de l'insomnie, de l'agitation psychomotrice, des convulsions, des spasmes, ou dans le contexte d'un syndrome de sevrage alcoolique. Les benzodiazépines agissent sur le système de frein du cerveau : au niveau des neurones GABA. À cette fin, les benzodiazépines sont principalement utilisées comme anxiolytiques, moins pour leurs propriétés hypnotiques, où des molécules proches appelées nonbenzodiazépines comme le zolpidem leur sont préférées. Elles possèdent également trois autres effets : antiépileptiques, amnésiantes et myorelaxantes. Il y a actuellement 19 benzodiazépines différentes vendues en France, et chacune a ces cinq effets, mais dans des proportions propres à chacune d'elles. Par exemple, le diazépam et l'alprazolam sont utilisés pour leurs effets anxiolytiques ; le clonazépam et le clobazam, pour leurs effets antiépileptiques ; le midazolam, pour ses effets hypnotiques ; le lorazépam, pour ses effets amnésiants.

On classe parmi les benzodiazépines les thiénodiazépines, qui à la différence d'avoir un cycle benzène possèdent un cycle thiophène. C'est le cas du brotizolam ou du clotiazépam par exemple.

L'usage à long terme des benzodiazépines (en) (plus de quatre semaines) est problématique en raison de l'apparition d'une accoutumance, d'une tolérance et d'une dépendance tant physique que psychique et d'un syndrome de sevrage à l'arrêt de la consommation avec le risque de l'apparition d'un phénomène de rebond. La prescription et la délivrance des benzodiazépines ne peuvent se faire que sur prescription médicale. La plupart sont classé sur la liste I, c'est-à-dire nécessitant une ordonnance classique. Mais plusieurs, comme le clorazépate (Tranxène)à partir de 20 milligrammes et le clonazépam (Rivotril) sont classés comme stupéfiants et font ainsi l'objet d'une surveillance particulière compte tenu de leur potentiel addictif et de leurs propriétés prisées chez les toxicomanes. Certaines benzodiazépines ont été purement supprimés comme le triazolam (Halcion) du fait de son potentiel d'abus important et le flunitrazépam (Rohypnol) également pour les mêmes raisons.

La première molécule de la classe des benzodiazépines est apparue dans les années 1960. C'est le chlordiazépoxide (Librax) et a été découverte par accident, comme de nombreux médicaments. De nombreuses spécialités ont vu le jour dans les années 1960, dont le diazepam plus connu sous le nom de Valium, le chef de file des benzodiazépines. Leur usage a vite concurrencé celui des barbituriques pour rendre ceux-ci obsolètes, car ces derniers provoquaient des abus et des effets indésirables dangereux entrainant plusieurs fois la mort quand ils étaient consommés en grande quantité. Aujourd'hui les barbituriques ne sont plus que marginalement prescrit car le corps médical leur préfère les benzodiazépines qui ne sont pas du tout aussi toxiques que les barbituriques même si un patient en abuse.

L'expression abus de benzodiazépines (en) couvre les utilisations non médicale du médicament, principalement la consommation de benzodiazépines à des fins récréatives[1],[2]. Les benzodiazépines sont un des médicaments sur ordonnance les plus utilisés à des fins récréatives.

Mode d'action[modifier | modifier le code]

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Sa fixation sur les récepteurs GABAA induit un influx d'ions chlorure qui hyperpolarise la membrane du neurone. Les benzodiazépines se fixent sur un site des récepteurs GABAA distinct de celui du GABA, ce qui induit une plus grande affinité de ces récepteurs pour le GABA. On parle d'effet allostérique positif. Pour une même quantité de GABA, la fréquence d'ouverture du canal ionique sera plus importante, ce qui permettra le passage de plus d'ions chlorures et de facto, une inhibition plus forte.

Représentants de cette famille[modifier | modifier le code]

Le chef de file de cette famille est le diazépam (Valium), deuxième benzodiazépine découverte.

Le tableau qui suit donne la liste des principales benzodiazépines (en). Pour chaque molécule sont indiqués :

  • la description de la molécule: en se référant au schéma d'une benzodiazépine avec ses numéros en haut de cette page, il est possible de vite visualiser la benzodiazépine.
  • la dénomination commune internationale (DCI), c'est-à-dire le nom de la molécule ;
  • le nom de vente de la benzodiazépines qu'il s'agisse du princeps ou du générique ;
  • le pic plasmatique, c'est-à-dire la durée du début d'action, le moment où la concentration du médicament dans le plasma sanguin sera maximale ;
  • la demi-vie, qui permet de les classer en trois catégories :
    • celles qui ont une demi-vie courte et qui seront utilisées comme hypnotique ou comme prémédication pour une anesthésie,
    • celles qui ont une demi-vie intermédiaire qui seront utilisées pour les personnes souffrant d'anxiété de façon régulière ou les personnes ayant un sommeil de mauvaise qualité,
    • celles qui ont une demi-vie longue, qui sont adaptées pour les mêmes cas que les benzodiazépines à demi-vie intermédiaire, mais également comme benzodiazépines de choix pour le sevrage à ces dernières. Le diazépam (Valium) et le prazépam du fait de leur demi-vie longue (36-200 heures) sont particulièrement adaptés dans ce cas.
  • l'indication ou les indications principales pour chacune des benzodiazépines[3]. Dans le premier cas, la benzodiazépine est en général utilisée pour ses propriétés anxiolytiques avec le diazépam (Valium) ou l'alprazolam (Xanax), dans le second cas pour ses propriétés hypnotiques avec le midazolam (Hypnovel), dans le troisième cas pour ses propriétés anticonvulsivantes, avec le clonazépam (Rivotril) ou le clobazam (Urbanyl), dans le quatrième cas pour ses propriétés myorelaxantes (relâchement musculaire), avec le tétrazépam (appelé Myolastan, retiré de la vente en France) et enfin dans le cinquième cas pour ses propriétés amnésiantes avec le lorazépam (Temesta). Pour certaines benzodiazépines plusieurs indications sont associés, cela souligne son caractère multifonctionnel.

Les benzodiazépines partagent toujours ces cinq propriétés dont certaines seront plus prononcées selon la benzodiazépine : anxiolytique, hypnotique, amnésiant, anticonvulsivant et myorelaxant ;

  • l'équivalence[3], c'est-à-dire le dosage correspondant d'une benzodiazépine à une autre. L'équivalence de référence[réf. nécessaire] est « 10 milligrammes de diazépam » ;
  • les dosages qui sont proposés par les laboratoires pharmaceutiques pour le marché pharmaceutique français ;
  • la nomenclature IUPAC de la benzodiazépine est indiqué dans la dernière colonne.

Les benzodiazépines commercialisées en France apparaissent en surbrillance et en caractère gras.

En dessous du nom de chaque benzodiazépine: la description de leur composition chimique qui les différencie. Les numéros correspondent à la nomenclature utilisé en chimie et dont le tableau en haut de cette page dévoile les principaux numéros. Ils vont en croissant dans le sens des aiguilles d'une montre.

Benzodiazépine Spécialités Pic plasmatique (début d'action) Demi-vie Indication principale Équivalence (= 10 mg de diazépam) Dosages disponibles en France Nombres de firmes pharmaceutiques qui la commercialise Date de la première AMM (Autorisation de Mise sur le marché)*[4].
Adinazolam

7=Cl/1,2=Triazolo, amine avec 2 groupes méthyle attachés au groupe méthyle.

Deracyn Rapide h[5]

Métabolites actifs pris en compte : aucun

Anxiolytique, volonté d'améliorer les effets de l'alprazolam 20-90 mg  ? 0 Non-commercialisée
Alprazolam

7=Cl/1,2=Triazolo. Benzodiazépine no 1 en termes de laboratoires qui la commercialisent.

Xanax - alprazolam Rapide 6-27 h [6]

Métabolites actifs pris en compte : aucun

Anxiolytique, utile associé à un traitement antidépresseur. Antidépresseur[7] environ 0 25 mg 0,25 et 0,5 mg 13 15 juin 1982
Bromazépam

7=Br/1=H/2=O/2'=N. C'est la seule benzodiazépine avec le tétrazépam à ne pas avoir de cycle phényle attaché en position 5. Dans le cas du bromazépam, il s'agit d'une pyridine.

Lexomil - Quietiline - Anxyrex - Bartul - Bromiden - Lectopam - Lexotanil Moyen 8-19 h[8]

Métabolites actifs pris en compte : Aucun

Anxiolytique 3 mg 6 mg 12 6 mai 1988
Brotizolam

Thiénodiazépine. Atome de Brome attaché au thiophène. 1,2=triazolo/2'=Cl.

Lendormin - Dormex - Sintonal - Noctilan Rapide 3-h

Métabolites actifs pris en compte : aucun

Hypnotique 0,25 mg  ? 0 Non commercialisée
Camazépam

7=Cl/1=CH3/2=O/3=Groupe OCONCH3CH3.

Albego - Limpindon -Paxor Rapide 6-29 h

Métabolites actifs pris en compte : aucun

Hypnotique 10 mg  ? 0 Non commercialisée
Chlordiazépoxide

7=Cl/1=X/2=Méthylamine/3=2H/4=O ; Première benzodiazépine découverte en 1957.

Librax - Librium Moyen 40-150 h[8]

Métabolites actifs pris en compte : desméthylchlordiazépoxide, demoxépam, nordazépam et oxazépam[9]

Anxiolytique

Traitement du sevrage alcoolique. Non remboursé par l'assurance maladie.

15-20 mg 5 mg 1 22 octobre 1986
Cinolazépam

7=Cl/1=Groupe propionitrile/2=O/3=OH/2'=F.

Gerodorm Rapide h

"Métabolites actifs pris en compte: ?

Hypnotique 40 mg  ? 0 Non commercialisée
Clobazam

Benzodiazépine 1,5. 7=Cl/1=CH3/2=O/4=O.

Urbanyl - Frisium Rapide 36-46 h[10]

Métabolite actif majeur pris en compte : N-desmethylclobazam

Anticonvulsivant [8] 5-10 mg 5, 10 et 20 mg 1 3 décembre 1981
Clonazépam

7=NO2/1=H/2=O/2'=Cl ; Classé comme stupéfiant en septembre 2011 et prescription réservée aux neurologues et aux pédiatres en janvier 2012

Rivotril Moyen 18-50 h

Métabolites actifs pris en compte : aucun"

Anticonvulsivant 1-4 mg 2 mg 1 1er décembre 1986
Clonazolam

7=NO2/1,2=Triazolo/2'=Cl. C'est le clonazépam avec un cycle triazolo.

Clonazolam Rapide Probablement rapide Anxiolytique 0,5-1 mg  ? 0 Recherche scientifique
Clorazépate

7=Cl/1=H/2=O/3=COOH. Classé comme stupéfiant à partir de 20 mg.

Belseren - Noctran - Tranxène - Tranxilium Rapide 50-160 h

Deux métabolites actifs majeurs pris en compte : nordazépam et oxazépam

Anxiolytique, traitement du sevrage alcoolique 5-15 mg 5, 10 et 5 mg 1 27 juillet 1988
Clotiazépam

Thiénodiazépine. Groupe éthyle attaché au thiophène. 1=CH3/2=O/2'=Cl. Version thiophène du diclazépam.

Clozan - Veratran Rapide 6-18 h Anxiolytique 5-10 mg 5 et 10 mg 1 19 octobre 1985
Cloxazolam

7=Cl/1=H/2=O/4=CH2-CH2-O-5

Sepazon, Olcadil Lent 60-160 h

Deux métabolites actifs majeurs pris en compte : délorazepam, ou chlordesméthyldiazépam, et lorazépam

Anxiolytique

Anticonvulsivant

1 mg  ? 0 Non commercialisée
Deschloroétizolam

Thiénodiazépine, groupe éthyle attaché au thiophène. 1,2=Triazolo. Version thiophène de l'alprazolam

Deschloroétizolam, Dèk' Rapide 5-30 h

2 métabolites actifs majeurs pris en compte : 4-hydroxydeschloroétizolam et α-hydroxydeschloroétizolam

Anxiolytique 2,5-10 mg 3, 6 et 12 mg 0 Recherche scientifique
Délorazépam

7=Cl/1=H/2=O/2'=Cl

Dadumir Rapide 60-160 h

Métabolite actif majeur pris en compte : Lorazépam

Anxiolytique 1 mg  ? 0 Non commercialisée
Diazépam

7=Cl/1=CH3/2=O. Chef de file de la famille des benzodiazépines, 2e benzodiazépine découverte, elle servira de modèle pour toutes les autres benzodiazépines.

Valium - Dialag - E-Pam - Novazam - Paceum - Psychopax - Stesolid - Vivol Rapide 40-200 h

métabolites actifs pris en compte : nordazépam et oxazépam

Anxiolytique, Hypnotique 10 mg 2, 5 et 10 mg 2 11 juillet 1973 (28/01/1982)
Diclazépam

7=Cl/1=CH3/2=O/2'=Cl. C'est le diazépam avec un atome de chlore attaché au cycle phényle. C'est la benzodiazépine qui a la plus grande demi-vie.

Diclazépam, chlorodiazépam Moyen 100-220 h

métabolites actifs pris en compte : délorazépam, lorazépam et lormétazépam

Anxiolytique 1 mg 1 et 2 mg 0 Recherche scientifique
Estazolam

7=Cl/1,2=Triazolo. La seule différence entre l'estazolam et l'alprazolam, c'est que l'estazolam n'a pas de groupe méthyle attaché à son cycle triazolo. Cela n'est pas commun.

Nuctalon - Cannoc - Estazolam - Nemurel - Somnatrol Rapide 10-24 h Anxiolytique

Antidépresseur [11] Remboursé à 15% au lieu de 65% par l'assurance maladie.

1 mg 2 mg 1 19 décembre 1977
Étizolam

Thiénodiazépine, groupe éthyle attaché au thiophène. 1,2=Triazolo/2'=Cl. C'est la version thiophène du triazolam

Etilaam, Etizest, Pasaden, Depas Rapide 3-h Anxiolytique,

Hypnotique Antidépresseur [12]

1 mg 1 et 2 mg 0 Recherche scientifique
Flubromazépam

7=Br/1=H/2=O/2'=F. C'est le bromazépam a qui on a remplacé l'atome d'azote sur le groupe phényle par un atome de fluor.

Flubromazépam Lent Plus de 100 heures Anxiolytique 4-6 mg 4 et 8 mg 0 Recherche scientifique
Flubromazolam

7=Br/1,2=Triazolo/2'=F. C'est le flubromazépam avec un cycle triazolo.

Flubromazolam Rapide rapide Anxiolytique 0,25-1 mg  ? 0 Recherche scientifique
Fludiazépam

7=Cl/1=CH3/2=O/2'=F. L'atome de fluor rend le fludiazépam 40x plus puissant que le diazépam puisque 0,25 mg de fludiazépam correspond à 10 mg de diazépam.

Erispan Rapide 23-48 h Hypnotique 0,25 mg  ? 0 Non commercialisée
Flumazénil

7=F/1,2=Imidazo/4=CH3/5=O. Antidote des benzodiazépines.

Flumazénil Très rapide retiré de la vente depuis 2013Très rapide Antagoniste compétitif des récepteurs des benzodiazépines (antidote) Utilisé pour neutraliser les effets des benzodiazépines 0,1 mg·ml-1 (solution injectable) 5 Usage hospitalier
Flunitrazépam

7=NO2/1=CH3/2=O/2'=F. Surnommé "la drogue du viol".

Narcozep - Rohypnol Rapide 40-200 h

Métabolite actif majeur pris en compte : 7-aminoflunitrazépam

Hypnotique 0,5-1 mg 1 mg 1 24 décembre 1984. Retiré de la vente depuis 2013 (fin avril pour le modèle hospitalier et fin septembre pour le modèle ville
Flurazépam

7=Cl/1=Triéthylamine/2=O/2'=F

Dalmadorm, Dalmane Rapide environ 80 heures Hypnotique 15-30 mg  ? 0 Non commercialisée
Halazépam

7=Cl/1=Trifluoroéthane/2=O

Paxipam Moyen 30-100 h Anxiolytique 30 mg  ? 0 Non commercialisée
Kétazolam

7=Cl/1=CH3/2=O/4=COCHCHO-5

Anseren - Anxon - Loftran Normal 36-200 h

métabolites actifs pris en compte : diazépam, nordazépam et N-méthylkétazolam

Anxiolytique 15-30 mg  ? 0 Non commercialisée
Loflazépate d'éthyle

7=Cl/1=H/2=O/3=Groupement formiate d'éthyle (COOCH2CH3)/2'=F

Victan - Meilax Lent 50-100 h

métabolites actifs pris en compte : descarboxéthyloflazépate, Loflazépate et 3-hydroxydescarbéthoxyloflazépate"

Anxiolytique 4 mg 2 mg 1 3 novembre 1980
Loprazolam

7=NO2/1,2=Imidazo avec une cétone et un grand groupement/2'=Cl

Havlane - Triazulenone Rapide 8-h Hypnotique

Remboursé à 15% au lieu de 65% par l'assurance maladie.

1 mg 1 mg 1 10 juillet 1981
Lorazépam

7=Cl/1=H/2=O/3=OH/2'=Cl. Benzodiazépine utilisée pour calmer les patients sous psychostimulants aux urgences car elle est particulièrement utile.

Lorazepam - Temesta - Ativan - Loridem - Serenase

Métabolite actif du lormétazépam

Rapide 10-20 heures

Métabolites actifs : aucun

Prémédication à l'anésthésie, anxiolytique, traitement du sevrage alcoolique, associé à un traitement antidépresseur. L'amnésie antérograde est l'effet secondaire le plus marquant du lorazépam. 1 mg 1 et 2,5 mg 3 27 octobre 1992
Lormétazépam

7=Cl/1=CH3/2=O/3=OH/2'=Cl

Lormétazépam - Noctamide Normal 10-12 heures Hypnotique

Remboursé à 15% au lieu de 65% par l'assurance maladie.

1 mg 1 et 2 mg 2 26 août 1987
Médazépam

7=Cl/1=CH3/2=H2. Benzodiazépine la plus simple possible. C'est le diazépam sans la cétone (=O), remplacé par 2H.

Nobrium - Ansilan - Mezapam - Rudotel - Raporan Rapide 36-200 h Anxiolytique 10 mg  ? 0 Non commercialisée
Midazolam

7=Cl/1,2=Imidazo/2'=F. Disponible sous forme de solution buccale pour les enfants âgés de 3 mois à 18 ans uniquement. Stupéfiant.

Buccolam - Hypnovel - Dormicum - Versed Rapide 2-h

Métabolite actif majeur pris en compte: α-hydroxymidazolam

Utilisé en France comme anticonvulsivant.

Hypnotique dans les autres pays.

7,5 mg 2,5 mg ; 5 mg ; 7,5 mg et 10 mg. 8 15 juin 1992
Nifoxipam

7=NO2/1=H/2=O/3=OH/2'=F. Métabolite du flunitrazépam, le groupe méthyle a été enlevé et un groupe hydroxy est présent en position 3.

Erimin Rapide Probablement courte du fait de la présence du groupe hydroxy (OH) en position 3. Hypnotique 2 mg  ? mg 0 Recherche scientifique
Nimétazepam

7=NO2/1=CH3/2=O

Erimin Rapide 14-30 h Hypnotique 5 mg  ? mg 0 Non commercialisée
Nitrazépam

7=NO2/1=H/2=O. C'est le nimétazépam sans groupe méthyle (CH3) en N.

Mogadon - Imeson Rapide 18-57 h Hypnotique

Remboursé à 15% au lieu de 65% par l'assurance maladie.

5 mg 5 mg 1 22 octobre 1986
Nordazépam

7=Cl/1=H/2=O. Métabolite actif de nombreuses benzodiazépines.

Desméthyldiazépam - Nordazépam - Nordiazepam - Nordaz®

Métabolite actif du Diazépam, du Clorazépate, du Prazépam, du Chlordiazépoxide, du Medazépam et du Pinazépam

Moyen 50-120 h Anxiolytique 7,5 mg 7,5 et 15 mg 1 14 mai 1984
Oxazépam

7=Cl/1=H/2=O/3=OH

Seresta® - Sigacalm - Serax

Métabolite actif du Nordazépam et du Témazépam

Normal 4-15 h Anxiolytique, associé à un traitement antidépresseur (forme à 10 mg), sevrage alcoolique (forme à 50 mg). 10 mg 10 et 50 mg 1 22 octobre 1986
Phénazépam

7=Br/1=H/2=O/2'=Cl. C'est le bromazépam avec un atome de chlore attaché au groupe phényle au lieu d'un atome d'azote.

Phénazépam - Fenazepam Moyen 60 h Anxiolytique

Anticonvulsivant

1 mg  ? 0 Non commercialisée
Prazépam

7=Cl/1=Groupe méthylcyclopropane/2=O

Lysanxia® - Demetrin - Serax Lent 36-200 h métabolites actifs pris en compte: Nordazépam et Oxazépam Anxiolytique

La forme à 10 mg est remboursée à 65% par l'assurance maladie alors que la forme à 40 mg (Lysanxia, les 3 autres laboratoires ne commercialisent pas cette forme) n'est pas remboursée[13]

10 mg 10 et 40 mg 4 10 janvier 1983
Pyrazolam

7=Cl/1,2=Triazolo/2'=N

Pyrazolam, Bromazolam Rapide 16-18 h Anxiolytique 1 mg 1 et 2 mg 0 Recherche scientifique
Quazépam

7=Cl/1=Groupe trifluoroéthyle/2=S/2'=F

Doral Rapide 39-120 h Hypnotique 20 mg  ? 0 Non commercialisée
Témazépam

7=Cl/1=CH3/2=O/3=OH. C'est le diazépam avec un groupe hydroxy (OH) en position 3

Normison® - Euhypnos - Levanxol - Planum - Restoril Rapide 5-15 h Hypnotique

Remboursé à 15% au lieu de 65% par l'assurance maladie.

10-10 mg 10 et 20 mg 1 5 mai 2001
Tétrazépam

7=Cl/1=CH3/2=O/5=Cyclohexène. C'est la seule benzodiazépine avec le bromazépam qui n'a pas un cycle phényle attaché en position 5, mais dans le cas du tétrazépam un cyclohexène.

Myolastan® - Megavix - Panos Moyen 3-26 h Myorelaxant 100 mg retiré de la vente 0 24 mars 1993. Retiré de la vente depuis 2013
Triazolam

7=Cl/1,2=Triazolo/2'=Cl.

Halcion® Rapide h

Métabolite actif majeur pris en compte: aucun

Hypnotique 0,5 mg retiré de la vente 0 16 juillet 1985. Retiré de la vente depuis mai 2005.

* Cela n'a pas de rapport avec l'année de découverte de la molécule, qui globalement ont toutes été trouvées au début des années 1960.

Substances assimilées[modifier | modifier le code]

Les substances suivantes ne sont pas des benzodiazépines, mais ont des effets similaires aux benzodiazépines hypnotiques. Elles sont appelées « benzo-like » et font partie de la classe des hypnotiques :

Il existe un anxiolytique inconnu pour la plupart des gens et qui selon le Vidal aurait un effet anxiolytique sans les effets secondaires connus des benzodiazépines (sédation, amnésie, relâchement musculaire et propriétés anticonvulsives) et en plus n'induirait aucun phénomène de tolérance ni de dépendance. Ce médicament est appelé buspirone (Buspar) et serait un traitement intéressant pour traiter l'anxiété pour des personnes qui n'ont jamais fréquenté les benzodiazépines[15].

Il existe aussi des molécules expérimentales, appelées nonbenzodiazépines, ou x-médicaments, qui ont les mêmes propriétés que les benzodiazépines en agissant sur le récepteur GABAA, mais elles n'ont aucune ressemblance avec les benzodiazépines du point de vue de la structure chimique.

D'autres seraient issues de la famille des bêta-carbolines, qui, ayant l'action inverse sur les récepteurs GABAA, auraient les effets opposés à ceux des benzodiazépines : c'est-à-dire anxiogènes (capables de déclencher des crises de panique) et facilitant l'apprentissage dans certaines conditions chez les animaux. Elles présentent des effets secondaires très graves à dosage élevé, ce qui en interdit l'utilisation chez l'être humain[16],[17].

Indications[modifier | modifier le code]

Les benzodiazépines sont un anesthésiant de l'état anxieux. L'état anxieux peut ne pas être anormal en soi, c'est une réponse émotive et physiologique de l'organisme à une situation d'alerte en un sens très large. Lorsque l'anxiété devient envahissante et qu'elle entraîne de manière permanente ou discontinue une souffrance significative à l'individu, les symptômes qui en sont la conséquence peuvent être invalidants. Les benzodiazépines en anesthésiant cet état anxieux permettent soit de diminuer, soit de supprimer tout ou une partie de ces symptômes. Les benzodiazépines ne sont en aucune façon indiquées pour traiter les causes de l'anxiété.

L'usage des benzodiazépines comme « antidépresseur » est inadapté. Sur l'échelle simplifiée : état dépressif — état normal — état anxieux, les benzodiazépines se situent comme un correcteur d'un état anxieux et orientent donc plutôt vers l'état dépressif. Les benzodiazépines sont en particulier des « dépressants » (dépresseurs).

Les benzodiazépines sont parfois utilisées pour provoquer une amnésie lors de procédures ressenties comme traumatisantes (par exemple cardioversions, intubations, explorations fonctionnelles, actes chirurgicaux). Elles sont également utilisées pour le traitement des crises convulsives, comme celles rencontrées lors de crises d'épilepsie. C'est le cas du diazépam (Valium) ou du clonazépam (Rivotril). Ce dernier a d'ailleurs pour seule indication officielle le traitement de l'épilepsie ou les crises focales, bien qu'il soit très souvent prescrit pour les troubles du sommeil ou pour potentialiser l'effet d'un neuroleptique en association[18],[19].

Les benzodiazépines sont quelques fois détournées pour leurs effets myorelaxants. L'effet myorelaxant est souvent recherché pour traiter certaines douleurs faisant intervenir une contracture musculaire comme le torticolis ou la lombalgie. Est utilisé alors préférentiellement le tétrazépam.

Les posologies varient considérablement d'une benzodiazépine à l'autre, et il n'est donc pas possible de transposer directement l'utilisation d'une dose de benzodiazépine à une autre.

Statistiques d'utilisation[modifier | modifier le code]

Ces molécules sont largement utilisées : en France, ces médicaments sont prescrits à près de 7,5 % de la population, un peu plus chez la femme et pour des durées excédant 6 mois dans les trois quart des prescriptions[20]. Des données à peu près identiques sont retrouvées aux Pays-Bas[21]. Elle est encore plus rare aux États-Unis où moins de 4 % de la population adulte est sous ce type de médication[22].

Chez la personne de plus de 65 ans, ils sont donnés à un peu moins d'une personne sur 3 en France[23] et une personne sur quatre au Canada[24]. Ils sont nettement moins donnés en Espagne[25] et en Australie[26] bien que la prescription tende à augmenter.

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires communs aux benzodiazépines peuvent notamment inclure, de manière physiologique : somnolence, syndrome confusionnel entraînant un risque de chute ou d'accident, ataxie, troubles de la mémoire ou de la concentration, coma, perturbation des cycles du sommeil en supprimant le sommeil lent[27] et les rêves, accoutumance (tolérance), syndrome de sevrage à l'arrêt de la consommation, insuffisance respiratoire (lorsqu'elles sont administrées par voie intraveineuse rapide et à fortes doses) et hypotonie des muscles et de la gorge pouvant entraîner une gêne de la respiration ou un risque de fausse route.

D'autres symptômes, cette fois psychologiques et psychiques, incluent : addiction (dépendance), changements de personnalité[28] ou état dépressif en usage à long terme et effet paradoxal (les benzodiazépines prescrites à long terme peuvent paradoxalement provoquer, de l’anxiété et de l’insomnie). La prise de benzodiazépines à demi-vie courte expose l'individu au risque de voir son anxiété accrue, du fait de l'apparition d'un phénomène de manque entre les prises.

Le rôle des benzodiazépines dans la genèse de la maladie d'Alzheimer est discuté : il existe une corrélation entre leur emploi et la survenue de la maladie et cette corrélation est d'autant plus forte que la prise de benzodiazépines a été prolongée[29].

Certaines molécules peuvent être responsables d'effets indésirables graves, non rencontrés avec d'autres de la même classe chimique. C'est le cas du tétrazépam qui n'a plus l'AMM (autorisation de mise sur le marché) en France depuis le 8 juillet 2013[30]. En effet on reconnaît au tétrazépam, produit qui était très largement prescrit en France (environ 9 millions de boîtes en 2010), une possible responsabilité dans 1616 cas d'effets indésirables dont 648 graves[31]. Il s'agit pour la moitié d'effets cutanés. L'imputabilité du tétrazépam est forte dans ces cas et la recommandation de la Commission nationale de pharmacovigilance en 2012 était la suppression de l'autorisation de ce produit en France ou, à la rigueur, la limitation de son usage à trois jours au maximum (voir le Rapport de cette Commission, décembre 2012).

Réactions paradoxales[modifier | modifier le code]

Les réactions paradoxales touchent environ 5 % des individus traités[28]. Ces réactions peuvent aggraver l'épilepsie chez les individus atteints de ce trouble[32] et font apparaître ou également aggraver[33] des symptômes incluant insomnie, anxiété (trouble panique et trouble d’anxiété généralisée), nervosité / agitation, phobies (agoraphobie, phobie sociale, peurs irrationnelles), état hypomaniaque, excitation (hyperactivité), agressivité (hostilité, rage irrationnelle), spasmes musculaires — syndrome des jambes / bras qui bougent tous seuls, tremblements — et cauchemars, rêves très mouvementés.

Dépendance et tolérance[modifier | modifier le code]

L'usage des benzodiazépines est délicat du fait des risques de dépendance (en) et tolérance[34]. L'installation de la dépendance ou de la tolérance est très variable d'un individu à l'autre. La tolérance est l'autre facteur principal de l'aggravation de l'anxiété ou de l'insomnie sous benzodiazépines. La tolérance est le mécanisme suivant lequel le cerveau s'habitue à l'effet de la drogue, ce qui conduit le patient à augmenter les doses pour obtenir l'effet initial.

L'arrêt d'un traitement par benzodiazépines est progressif (l'intensité de la progressivité fait l'objet de débat) et sous surveillance médicale. Si un syndrome intense de sevrage se produit, il est conseillé de revenir à la dose précédente ; dans ce cas contraire, le syndrome de sevrage, parfois intense, peut durer plus de six mois.

Syndrome de sevrage[modifier | modifier le code]

Le syndrome de sevrage peut être observé chez des individus arrêtant de façon brève la consommation de benzodiazépines. Le syndrome de sevrage aux benzodiazépines (en) est une maladie iatrogénique. Le sevrage brutal (en) est proscrit en raison de la nécessité éthique de prévenir ou d'atténuer les symptômes de sevrage, en particulier dans les dépendances à fortes doses, qui souvent intenses, peuvent mettre en jeu le pronostic vital. La fréquence d'apparition d'un syndrome de sevrage chez les consommateurs chroniques de benzodiazépines se situe entre 15 et 26 %, mais les fréquences augmentent avec l'ancienneté du traitement (autour de 80 % pour des traitements supérieurs à 3 ans)[35]. Les symptômes de sevrage comprennent angoisse et anxiété, insomnie, nervosité, irritabilité, syndrome de panique, agoraphobie, insomnie, douleurs musculaires, troubles du système digestif en particulier troubles intestinaux, divers symptômes sensoriels et moteurs, ainsi que des troubles de la mémoire et des troubles cognitifs[36]. La durée du sevrage est variable selon les individus. Il s'effectue via une diminution progressive de la dose de benzodiazépine administrée quotidiennement. Les Anglo-Saxons mettent en place des groupes « Tranx », comparables aux groupes de soutien aux alcooliques ou aux toxicomanes. Chez 10 à 15 % des patients, les manifestations de sevrage ne disparaissent qu’après plusieurs mois, voire plusieurs années[37], on parle alors de syndrome prolongé de sevrage.

Selon le professeur Malcolm Lader[38] : « Certains de ces groupes de victimes des tranquillisants peuvent documenter sur des personnes qui ont encore des symptômes de sevrage dix ans après l'arrêt. ». Il ajoute également que 5 % des patients à qui des benzodiazépines ont été prescrites réagissent par des réactions psychiques appelées « paradoxales »[28].

Les études anglo-saxonnes montrent[réf. nécessaire] qu'environ 50 % des patients dépendants aux benzodiazépines retrouvent leur santé après sevrage. Environ 25 % constatent un bénéfice très substantiel après sevrage, bien que certaines séquelles presque toujours psychologiques ou neurologiques restent plus ou moins présentes. La corrélation entre la durée du traitement et l'apparition de symptômes de sevrage serait forte[réf. nécessaire]. Les américains déconseillent une prescription sur une durée de plus d'un mois. En France, une benzodiazépine ne devrait pas être prescrite plus de trois mois[39]. L’utilisation régulière de benzodiazépine n’est plus efficace après quelques semaines à quelques mois[36].

Le professeur Édouard Zarifian déplore le fait que ces médicaments soient « distribués aux usagers qui ne sont pas forcément tous atteints de maladie psychiatrique, n'importe quand, n'importe comment et pour n'importe quoi. » Selon lui, les responsables de cette situation en France sont les médecins[40].

D'après les associations[Lesquelles ?], 73 % des anciens utilisateurs de benzodiazépines passent par une dépendance à l'alcool lors de leur sevrage, c'est ce que l'on peut appeler de l'alcoolisme iatrogène ou dépendance croisée entre l'alcool et les benzodiazépines.

Une étude montre que le taux de rechute est plus important suite au sevrage d'une benzodiazépine avec demi-vie courte par rapport à une demi-vie longue[41]. Heather Ashton conseille avant d'effectuer un sevrage d'une benzodiazépine, de passer à une benzodiazépine à demi-vie plus longue pour diminuer la fréquence et la sévérité des symptômes de sevrage[42]. Heather Ashton est auteure d'un manuel consultable en ligne à l'attention des utilisateurs de benzodiazépines souhaitant arrêter leur traitement[43].

Intoxication et toxicité[modifier | modifier le code]

Une intoxication aux benzodiazépines (en) provoque une dépression respiratoire plus ou moins prononcée. Celle-ci est antagonisable avec le flumazénil (Anexate). Leur utilisation est préférée aux barbituriques, à la méthaqualone ou aux anesthésiques halogénés grâce à l'existence de cet antidote.

Une étude de 1996[44] concernant le flunitrazépam arrive aux conclusions suivantes : « le Rohypnol est une drogue dure, succédané de l'héroïne et un amnésiant puissant. Ce produit est dangereux par son pouvoir amnésiant et désinhibant. Ce produit n'a plus de place en thérapeutique. »

Une autre étude commandée par le gouvernement britannique en 2006[45] a classé les benzodiazépines au septième rang des drogues les plus dangereuses.

Statut légal[modifier | modifier le code]

Bien que toutes les benzodiazépines soient inscrites sur la liste I des médicaments, seules les boîtes de tranxène 20 mg (pas le 10 mg) et de rohypnol 1 mg suivent les modalités de délivrance des stupéfiants (déconditionnement, délai de présentation...) bien que ces substances ne soient pas des stupéfiants[46]. La réglementation française concernant les hypnotiques et les tranquillisants[47] repose sur l'arrêté du [48] fixant la liste des substances de la liste I des substances vénéneuses à propriétés hypnotiques et/ou anxiolytiques dont la durée de prescription est réduite.

Aux États-Unis, le flunitrazépam (Rohypnol) et le bromazépam (Lectopan) sont des stupéfiants et ne sont pas disponibles.

En Belgique, la délivrance de benzodiazépines est soumise à ordonnance. Le flunitrazépam (Rohypnol) est une substance réglementée assimilée aux stupéfiants. Seule la forme à 1 mg est encore autorisée (celle à 2 mg est interdite). En Suisse, les préparations à base de benzodiazépines ne sont délivrées que sur ordonnance. Le flunitrazépam (Rohypnol) est une substance réglementée. Seule la forme à 1 mg est encore autorisée.

En France, depuis le , le Rivotril (clonazépam) est prescrit uniquement sur ordonnance initiale hospitalière sécurisée par les spécialistes en neurologie et pédiatrie.

Historique[modifier | modifier le code]

Structure moléculaire de la chlordiazépoxide, la première benzodiazépine commercialisée en 1960.

Dans le milieu des années 1950, Leo Sternbach, pharmacologue émigré durant la Seconde Guerre mondiale, et travaillant pour Hoffmann-La Roche sur des dérivés de la quinoléine en vue de production de colorants, synthétise la première benzodiazépine : le chlordiazépoxide (Librium). La plupart des nombreuses molécules obtenues lors de ce programme de recherche s'étant révélées sans activité pharmacologique, Leo Sternbach décide d'abandonner l'expérimentation de ces produits. Cependant, l'un de ses élèves, Earl Reader, soumet ces molécules à des tests. C'est dans ce contexte que Lowell Randall mit en évidence, en avril 1957, ses propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes et souligne d'emblée son efficacité et une bonne tolérance in vivo. Un brevet fut déposé en mai 1958 pour un médicament qui allait devenir l'un des immenses succès commerciaux dans toute l'histoire de l'industrie pharmaceutique : le Librium (chlordiazépoxyde)[49],[50]. La chlordiazépoxide et le diazépam furent commercialisé par Hoffmann–La Roche sous le nom commercial de Valium en 1963, et furent les deux médicaments les plus vendus. L'intronisation des benzodiazépines a conduit au déclin des prescriptions de barbituriques, et ont, dans les années 1970, remplacé de loin les anciens médicaments par des médicaments sédatives et hypnotiques[51].

Dans les années qui suivirent, d'autres benzodiazépines furent commercialisées telles que le clorazépate (Tranxène), le Lorazépam (Temesta, Ativan), l'oxazépam (Seresta, Serax) ou encore le bromazépam (Lexomil, Lectopam). Des comportements impulsifs, par exemple, le chapardage ou autres infractions à la loi, font également partie des réactions "paradoxales" aux benzodiazépines et ont déjà été répertoriées dans la littérature, au début des années 1960, lors de l'arrivée des premiers benzodiazépines[28]. Ces nouveaux groupes de médicaments ont fait grandir l'optimisme dans la profession clinique, mais ont rapidement suggéré quelques controverses ; en particulier, le risque de dépendance a été perçu durant les années 1980.

Concernant les traitements contre l'insomnie, les benzodiazépines sont devenues moins utilisées que les nonbenzodiazépines, ce qui inclut le zolpidem, le zaleplon et le zopiclone (Imovane, Rhovane)[52].

Notes et références[modifier | modifier le code]

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Annexes[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

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Liens externes[modifier | modifier le code]