Benzodiazépine

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Benzodiazépine
La structure principale des benzodiazépines. Les labels "R" dénotent des chaînes latérales, donnant aux différentes benzodiazépines leur propriété. R7 étant dans la majorité des cas un atome de chlore. L'ajout d'un atome de fluor ou de chlore en R2' augmente la puissance des effets de la benzodiazépine.
La structure principale des benzodiazépines. Les labels "R" dénotent des chaînes latérales, donnant aux différentes benzodiazépines leur propriété. R7 étant dans la majorité des cas un atome de chlore. L'ajout d'un atome de fluor ou de chlore en R2' augmente la puissance des effets de la benzodiazépine.
Identification
Nom IUPAC 5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2(3H)-one
PubChem 76175
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Les benzodiazépines (BZD) sont une classe de composés chimiques formés d'un cycle de benzène fusionné a un cycle diazépine. Elles forment une classe de médicaments psychotropes utilisés dans le traitement de l'anxiété, de l'insomnie, de l'agitation psychomotrice, des convulsions, des spasmes, ou dans le contexte d'un syndrome de sevrage alcoolique. Les benzodiazépines agissent sur des neurones particuliers, les neurones GABAergiques, qui ont pour fonction d'inhiber l'activité du cerveau. En se fixant sur le site qui leurs correspondent sur les récepteurs GABA, elle permettent une plus grande ouverture du canal de ce dernier, laissant passer plus d'ions chlorure( Cl-). En augmentant le passage d'ions chlorure, l'activité du système nerveux central.(SNC) s'en trouve inhibé. À cette fin, les benzodiazépines sont principalement utilisées afin de lutter contre les effêts gênants de l'anxiété et pour leurs propriétés hypnotiques. Elles possèdent également des effets antiépileptiques, amnésiantes et myorelaxantes dont la proportion varie d'une benzodiazépine à l'autre. On classe parmi les benzodiazépines les thiénodiazépines, qui à la différence d'avoir un cycle phényle possède un cycle thiophène.

L'usage à long terme (plus de 4 semaines) est problématique en raison de l'apparition d'une accoutumance, d'une tolérance et d'une dépendance tant physique que psychique et d'un syndrome de sevrage à l'arrêt de la consommation avec le risque de l'apparition d'un phénomène de rebond. La prescription et la délivrance des benzodiazépines ne peuvent se faire que sur prescription médicale. La plupart sont classé sur la liste I, c'est-à-dire nécessitant une ordonnace classique. Mais plusieurs, comme le flunitrazépam (Rohypnol), le clorazépate (Tranxène) et le clonazépam (Rivotril) sont classés comme stupéfiants et font ainsi l'objet d'une surveillance particulière compte tenu de leur potentiel addictif et de leurs propriétés prisées chez les toxicomanes.

La première molécule de la classe des benzodiazépines est apparue dans les années 1960. C'est le chlordiazépoxide (Librax) et a été découverte par accident, comme de nombreux médicaments. De nombreuses spécialités ont vu le jour dans les années 1960, dont le diazepam plus connu sous le nom de Valium, le chef de file des benzodiazépines. Leur usage à vite concurrencé celui des barbituriques pour rendre ceux-ci obsolètes, car ces derniers provoquaient des abus et des effets indésirables dangereux entrainant plusieurs fois la mort quand ils étaient consommés en grande quantité. Aujourd'hui les barbituriques ne sont plus que marginalement prescrit car le corps médical leur préfère les benzodiazépines qui ne sont pas du tout aussi toxiques que les barbituriques même si un patient en abuse.

Mode d'action[modifier | modifier le code]

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Sa fixation sur les récepteurs GABAA induit un influx d'ions chlorure qui hyperpolarise la membrane du neurone. Les benzodiazépines se fixent sur un site des récepteurs GABAA distinct de celui du GABA, ce qui induit une plus grande affinité de ces récepteurs pour le GABA. On parle d'effet allostérique positif. Pour une même quantité de GABA, la fréquence d'ouverture du canal ionique sera plus importante, ce qui permettra le passage de plus d'ions chlorures et de facto, une inhibition plus forte.

Représentants de cette famille[modifier | modifier le code]

Le chef de file de cette famille est le diazépam (Valium), deuxième benzodiazépine découverte. Le tableau qui suit donne la liste des benzodiazépines commercialisées à travers le monde. Pour chaque molécule sont indiqués:

Sa dénomination commune internationale (DCI), c'est-à-dire le nom de la molécule.

Ensuite, le nom de vente de la benzodiazépines qu'il s'agisse du princeps ou du générique.

Ensuite le pic plasmatique, c'est-à-dire la durée du début d'action, le moment où la[concentration du médicament dans le plasma sanguin sera maximale.

Vient ensuite la demie-vie[1]. Les benzodiazépines partagent toutes ces 5 propriétés dont certaines seront plus prononcées selon la benzodiazépine: anxiolytique, sédatif, amnésiant, anticonvulsivant et myorelaxant. La demi-vie permet de les classer en 3 catégories: -celles qui ont une demie vie courte et qui seront utilisés comme hypnotique ou comme prémédication pour une anhésthésie. -celles qui ont une demi-vie intermédiaires qui seront utilisés pour les personnes souffrant d'anxiété de façon régulière ou les personnes ayant un sommeil de mauvaise qualité. -celles qui ont une longue demi-vie, qui sont adaptées pour les mêmes cas que les benzodiazépines à demi-vie intermédiaire, mais également comme benzodiazépines de choix pour le sevrage à ces dernières. Le Diazépam (Valium) est particulièrement adapté dans ce cas.

Ensuite sera noté l'indication ou les indications principales pour chacune des benzodiazépines. Dans le premier cas, la molécule est en général utilisée comme anxiolytique (tranquillisant) avec par exemple le Diazépam (Valium) ou l'Alprazolam (Xanax), dans le second cas, comme hypnotique (sédatif) avec par exemple l'Estazolam (Nuctalon)ou le Lormétazépam (Noctamide) , dans le troisième cas comme anticonvulsivant, avec par exemple le clonazépam, et enfin dans le quatrième cas comme myorelaxant (relachement musculaire), avec par exemple le tétrazépam (retiré de la vente en France). Pour certaines benzodiazépines plusieurs indications sont associés, cela souligne son caractère multifonctionnel.

Ensuite est indiqué l'équivalence, c'est-à-dire le dosage correspondant d'une benzodiazépine à une autre. La base de l'équivalence est 10 milligrammes de diazépam.

Enfin, il est indiqué les dosages qui sont proposés par les laboratoires pharmaceutiques pour le marché pharmaceutique Français.

Le nom des benzodiazépines classiques (1,4), commes celui des thiénodiazépines classiques finissent par -zépam. Celle qui ont un cycle -zolam voient leur nom terminer par ce terme; cependant, le Cloxazolam et le Kétazolam font exception car ils n'ont pas de cycle -zolam mais une configuration particulière. 4 benzodiazépines n'ont pas de nom terminant par ces termes: Il y'a le Chlordiazépoxide, benzodiazépine atypique, première découverte, ensuite le Clobazam, une benzodiazépine (1,5), et enfin le Clorazépate et le Loflazépate d'éthyle car ces 2 benzodiazépines ont des groupements "carboxy" en position 3, ce qui en fait des "pro-drugs", c'est-à-dire qu'elle sont inactives sous forme médicamenteuse et doivent leur action au métabolisme et au principe actif qui en résulte.

Des commentaires pertinents sont parfois ajoutés à côté de la benzodiazépine concernée.

Les 4 indications principales : Anxiolytique, Anticonvulsivant, Hypnotique et Myorelaxant.

Principales benzodiazépines
Molécule Spécialités Pic plasmatique (début d'action) Demi-vie Indication principale Équivalence Dosages disponibles Nombres de firmes pharmaceutiques qui la commercialise
Alprazolam Xanax - Alprazolam

Une des benzodiazépine les plus populaires

0,5-h 6-12 h Anxiolytique environ 2 mg 0,25 et 0,5 mg 12
Bentazépam Thiadipona  ? 2-h Anxiolytique 25 mg  ? 0
Bromazépam Lexomil - Quietiline - Anxyrex - Bartul - Bromiden - Lectopam - Lexotanil

Une des benzodiazépine les plus populaires

1-h 10-20 h Anxiolytique 6 mg 6 mg 12
Brotizolam

Thiénodiazépine sans équivalent parmi les benzodiazépines

Lendormin - Dormex - Sintonal - Noctilan

AMM refusée en France en 1985

0,5-h 4-h Hypnotique 0,25 mg  ? 0
Chlordiazépoxide

Première benzodiazépine découverte

Librax - Librium 1,5-h 36-200 h Anxiolytique

Anticonvulsivant

25 mg 5 mg 1
Cinolazépam Gerodorm 0,5-h h Hypnotique 40 mg  ? 0
Clobazam Urbanyl - Frisium  ? h Anxiolytique

Anticonvulsivant

20 mg 5, 10 et 20 mg 0
Clonazépam

Classé comme stupéfiant

Rivotril 1-h 18-50 h Anticonvulsivant 1 mg 2 mg 1
Clorazépate

Classé comme stupéfiant à partir de 20 mg

Belseren - Noctran - Tranxène - Tranxilium

Vendu sous l'appellation "Clorazépate Dipotassique" en raison des liaisons formées entre les 2 atomes d'oxygène électronégatifs du Clorazépate et 2 ions K+ (Potassium) électropositifs présents parmi les excipients

1-h 36-100 h Anxiolytique 5-10 mg 5, 10 et 5 mg 1
Clotiazépam

Thiénodiazépine analogue du Diclazépam

Clozan - Veratran 1-h 6-18 h Anxiolytique 10 mg 5 et 10 mg 1
Cloxazolam Sepazon, Olcadil  ? 18-50 h Anxiolytique

Anticonvulsivant

1 mg  ? 0
Deschloroétizolam

Thiénodiazépine analogue de l'Alprazolam

Deschloroétizolam 0,5-h 10-48 h Anxiolytique environ 2 mg 3, 6 et 12 mg 0
Délorazépam Dadumir 1-h 60-140 h Anxiolytique 1 mg  ? 0
Diazépam

Chef de file de la famille des benzodiazépines

Valium - Dialag - E-Pam - Novazam - Paceum - Psychopax - Stesolid - Vivol 1-1.5 h 36-200 h Anxiolytique

Anticonvulsivant

10 mg 2, 5 et 10 mg 2
Diclazépam Diclazépam, Chlorodiazépam 1,5-h 42-220 h Anxiolytique

Hypnotique

1-1,5 mg 1 et 2 mg 0
Estazolam Nuctalon 0,5-h 10-24 h Hypnotique 1 mg 2 mg 1
Etizolam

Thiénodiazépine analogue du Triazolam

Etilaam, Etizest, Pasaden, Depas

Tolérance et dépendance moins marquées comparé aux autres benzodiazépines [2]

0,5-h 4-h Anxiolytique

Hypnotique

1 mg 1 et 2 mg 0
Flubromazépam Flubromazépam 1,5-h 100-220 h Anxiolytique

Hypnotique

4-6 mg 4 et 8 mg 0
Flunitrazépam

Classé comme stupéfiant

Narcozep - Rohypnol 0,5-h 36-200 h Hypnotique 1 mg 1 mg 1
Flurazépam Dalmadorm, Dalmane 1-1.5 h 40-250 h Hypnotique 15-30 mg  ? 0
Flutoprazepam Restas 0,5-h 60-90 h Hypnotique

Anticonvulsivant

2,5 mg ? 0
Halazepam Paxipam 1-h 30-100 h Anxiolytique 30 mg  ? 0
Kétazolam Anxon 2,5-h 36-200 h Hypnotique 15-30 mg  ? 0
Loflazépate d'éthyle Victan, Meilax, Ronlax 6 h 50-100 h Anxiolytique 2 mg 2 mg 1
Loprazolam Havlane 0,5-h 8-h Hypnotique 1 mg 1 mg 1
Lorazépam

Effets amnésiants prononcés

Lorazepam - Temesta - Ativan - Loridem - Serenase

métabolite actif du Lormétazépam

1-h 10-20 h Anxiolytique 0,5-1 mg 1 et 2,5 mg 3
Lormétazépam Lormétazépam - Noctamide 0,5-h 10-12 h Hypnotique 0,5-1 mg 1 et 2 mg 2
Médazépam Nobrium, Ansilan, Mezapam, Rudotel, Raporan  ? 36-200 h Anxiolytique 10 mg  ? 0
Midazolam

Disponible sous forme injectable uniquement

Hypnovel - Dormicum - Versed 0,5-h 2-h Hypnotique 7,5 mg forme injectable 1
Nimétazepam Erimin 0,5-h 14-30 h Hypnotique 5 mg  ? mg 0
Nitrazépam Mogadon - Imeson 0,5-h 15-38 h Hypnotique 5 mg 5 mg 1
Nordazépam

Desméthyldiazépam ou Nordiazépam

Nordaz

Métabolite actif du Diazépam, du Clorazépate, du Prazépam, du Chlordiazépoxide, du Medazépam et du Pinazépam

1-h 50-120 h Anxiolytique

Hypnotique

7,5 mg 7,5 et 15 mg 1
Oxazépam Seresta - Sigacalm - Serax

Métabolite actif du Nordazépam et du Témazépam

3-h 4-15 h Anxiolytique 10 mg 10 et 50 mg 1
Phénazépam Phénazépam 1,5-h 60 h Anxiolytique

Anticonvulsivant

1 mg  ? 0
Pinazépam Domar  ? 40-100 h Anxiolytique 20 mg  ? 0
Prazépam Lysanxia - Demetrin - Serax

La forme à 10 mg est remboursée à 65% par l'assurance maladie alors que la forme à 40 mg n'est pas remboursée [3]

2-h 36-200 h Anxiolytique 10-20 mg 10 et 40 mg 4
Prémazépam  ? 2-6 10-13 h Anxiolytique 15 mg  ? 0
Pyrazolam Pyrazolam, Bromazolam 0,5-1.5 h 16-18 h Anxiolytique 1 mg 1 et 2 mg 0
Quazépam Doral 1-h 39-120 h Hypnotique 20 mg  ? 0
Témazépam Normison - Euhypnos - Levanxol - Planum - Restoril 0,5-h 8-22 h Hypnotique 10-20 mg 10 et 20 mg 1
Tétrazépam

Retiré de la vente

Myolastan - Megavix - Panos 1-h 3-26 h Myorelaxant 100 mg retiré de la vente 0
Triazolam

Retiré de la vente

Halcion 0,5-h h Hypnotique 0,5 mg retiré de la vente 0
Zolazépam Flupyrazapon, Telazol

usage vétérinaire

 ?  ? Hypnotique  ? 50 mg  ?

Substances assimilées[modifier | modifier le code]

Les substances suivantes ne sont pas des benzodiazépines, mais ont des effets similaires aux benzodiazépines hypnotiques. Elles sont appelées « benzo-like » et font partie de la classe des hypnotiques :

Il existe un anxiolytique inconnu pour la plupart des gens et qui selon le Vidal aurait un effet anxiolytique sans les effets secondaires connus des benzodiazépines (sédation, amnésie, relâchement musculaire et propriétés anticonvulsives) et en plus n'induirait aucun phénomène de tolérance ni de dépendance. Ce médicament est appelé Buspirone (nom de marque: Buspar) et serait un traitement intéressant pour traité l'anxiété pour des personnes qui n'ont jamais fréquenté les benzodiazépines[5].

Il existe aussi des molécules expérimentales, appelées nonbenzodiazépines, ou x-médicaments, qui ont les mêmes propriétés que les benzodiazépines en agissant sur le récepteur GABAA, mais elles n'ont aucune ressemblance avec les benzodiazépines du point de vue de la structure chimique.

D'autres seraient issues de la famille des bêta-carbolines, qui, ayant l'action inverse sur les récepteurs GABAA, auraient les effets opposés à ceux des benzodiazépines : c'est-à-dire anxiogènes (capables de déclencher des crises de panique) et facilitant l'apprentissage dans certaines conditions chez les animaux. Elles présentent des effets secondaires très graves à dosage élevé, ce qui en interdit l'utilisation chez l'être humain[6],[7].

Indications[modifier | modifier le code]

Les benzodiazépines sont un anesthésiant de l'état anxieux. L'état anxieux peut ne pas être anormal en soi, c'est une réponse émotive et physiologique de l'organisme à une situation d'alerte en un sens très large. Lorsque l'anxiété devient envahissante et qu'elle entraîne de manière permanente ou discontinue une souffrance significative à l'individu, les symptômes qui en sont la conséquence peuvent être invalidants. Les benzodiazépines en anesthésiant cet état anxieux permettent soit de diminuer, soit de supprimer tout ou une partie de ces symptômes. Les benzodiazépines ne sont en aucune façon indiquées pour traiter les causes de l'anxiété.

L'usage des benzodiazépines comme « antidépresseur » est inadapté. Sur l'échelle simplifiée : état dépressif — état normal — état anxieux, les benzodiazépines se situent comme un correcteur d'un état anxieux et orientent donc plutôt vers l'état dépressif. Les benzodiazépines sont en particulier des « dépressants » (dépresseurs).

Les benzodiazépines sont parfois utilisées pour provoquer une amnésie lors de procédures ressenties comme traumatisantes (par exemple cardioversions, intubations, explorations fonctionnelles, actes chirurgicaux). Elles sont également utilisées pour le traitement des crises convulsives, comme celles rencontrées lors de crises d'épilepsie. C'est le cas du diazépam (Valium) ou du clonazépam (Rivotril). Ce dernier a d'ailleurs pour seule indication officielle le traitement de l'épilepsie ou les crises focales, bien qu'il soit très souvent prescrit pour les troubles du sommeil ou pour potentialiser l'effet d'un neuroleptique en association[8],[9].

Les benzodiazépines sont quelques fois détournées pour leurs effets myorelaxants. L'effet myorelaxant est souvent recherché pour traiter certaines douleurs faisant intervenir une contracture musculaire comme le torticolis ou la lombalgie. Est utilisé alors préférentiellement le tétrazépam.

Les posologies varient considérablement d'une benzodiazépine à l'autre, et il n'est donc pas possible de transposer directement l'utilisation d'une dose de benzodiazépine à une autre.

Statistiques d'utilisation[modifier | modifier le code]

Ces molécules sont largement utilisées : en France, ces médicaments sont prescrits à près de 7,5 % de la population, un peu plus chez la femme et pour des durées excédant 6 mois dans les trois quart des prescriptions[10]. Des données à peu près identiques sont retrouvées aux Pays-Bas[11]. Elle est encore plus rare aux États-Unis où moins de 4 % de la population adulte est sous ce type de médication[12].

Chez la personne de plus de 65 ans, ils sont donnés à un peu moins d'une personne sur 3 en France[13] et une personne sur quatre au Canada[14]. Ils sont nettement moins donnés en Espagne[15] et en Australie[16] bien que la prescription tende à augmenter.

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires communs aux benzodiazépines peuvent notamment inclure, de manière physiologique : somnolence, syndrome confusionnel entraînant un risque de chute ou d'accident, ataxie, troubles de la mémoire ou de la concentration, coma, perturbation des cycles du sommeil en supprimant le sommeil lent[17] et les rêves, accoutumance (tolérance), syndrome de sevrage à l'arrêt de la consommation, insuffisance respiratoire (lorsqu'elles sont administrées par voie intraveineuse rapide et à fortes doses) et hypotonie des muscles et de la gorge pouvant entraîner une gêne de la respiration ou un risque de fausse route.

D'autres symptômes, cette fois psychologiques et psychiques, incluent : addiction (dépendance), changements de personnalité[18] ou état dépressif en usage à long terme et effet paradoxal (les benzodiazépines prescrites à long terme peuvent paradoxalement provoquer, de l’anxiété et de l’insomnie). La prise de benzodiazépines à demi-vie courte expose l'individu au risque de voir son anxiété accrue, dans la mesure où elle peut rapidement souffrir de manque entre les prises.

Le rôle des benzodiazépines dans la genèse de la maladie d'Alzheimer est discuté : il existe une corrélation entre leur emploi et la survenue de la maladie et cette corrélation est d'autant plus forte que la prise de benzodiazépines a été prolongée[19].

Certaines molécules peuvent être responsables d'effets indésirables graves, non rencontrés avec d'autres de la même classe chimique. C'est le cas du tétrazépam qui n'a plus l'AMM ( autorisation de mise sur le marché) en France depuis le 8 juillet 2013[20]. En effet on reconnaît au tétrazépam, produit qui était très largement prescrit en France (environ 9 millions de boîtes en 2010), une possible responsabilité dans 1616 cas d'effets indésirables dont 648 graves[21]. Il s'agit pour la moitié d'effets cutanés. L'imputabilité du tétrazépam est forte dans ces cas et la recommandation de la Commission nationale de pharmacovigilance en 2012 était la suppression de l'autorisation de ce produit en France ou, à la rigueur, la limitation de son usage à trois jours au maximum (voir le Rapport de cette Commission, décembre 2012).

Réactions paradoxales[modifier | modifier le code]

Les réactions paradoxales touchent environ 5 % des individus traités[18]. Ces réactions peuvent aggraver l'épilepsie chez les individus atteints de ce trouble[22] et font apparaitre ou également aggraver[23] des symptômes incluant insomnie, anxiété (trouble panique et trouble d’anxiété généralisée), nervosité / agitation, phobies (agoraphobie, phobie sociale, peurs irrationnelles), état hypomaniaque, excitation (hyperactivité), agressivité (hostilité, rage irrationnelle), spasmes musculaires (du syndrome des jambes / bras qui bougent tous seuls (restless leg syndrome), de tremblements) et cauchemars, rêves très mouvementés.

Dépendance et tolérance[modifier | modifier le code]

L'usage des benzodiazépines est délicat du fait des risques de dépendance et tolérance. L'installation de la dépendance et/ou de la tolérance est très variable d'un individu à l'autre. La tolérance est l'autre facteur principal de l'aggravation de l'anxiété ou de l'insomnie sous benzodiazépines. La tolérance est le mécanisme suivant lequel le cerveau s'habitue à l'effet de la drogue, ce qui conduit le patient à augmenter les doses pour obtenir l'effet initial.

L'arrêt d'un traitement par benzodiazépines est progressif (l'intensité de la progressivité fait l'objet de débat) et sous surveillance médicale. Si un syndrome intense de sevrage se produit, il est conseillé de revenir à la dose précédente ; dans ce cas contraire, le syndrome de sevrage, parfois intense, peut durer plus de 6 mois.

Syndrome prolongé de sevrage[modifier | modifier le code]

Le syndrome prolongé de sevrage peut être observé chez des individus arrêtant de façon brève la consommation de benzodiazépines. Le syndrome prolongé de sevrage aux benzodiazépines est une maladie iatrogénique. Le sevrage brutal est proscrit en raison de la nécessité éthique de prévenir ou d'atténuer les symptômes de sevrage, en particulier dans les dépendances à fortes doses, qui souvent intenses, peuvent mettre en jeu le pronostic vital. La fréquence d'apparition d'un syndrome de sevrage chez les consommateurs chroniques de benzodiazépines se situe entre 15 et 26 %, mais les fréquences augmentent avec l'ancienneté du traitement (autour de 80 % pour des traitements supérieurs à 3 ans)[24]. Les symptômes de sevrage comprennent angoisse et anxiété, insomnie, nervosité, irritabilité, syndrome de panique, agoraphobie, insomnie, douleurs musculaires, troubles du système digestif en particulier troubles intestinaux, divers symptômes sensoriels et moteurs, ainsi que des troubles de la mémoire et des troubles cognitifs[25]. La durée du sevrage est variable selon les individus. Il s'effectue via une diminution progressive de la dose de benzodiazépine administrée quotidiennement. Les Anglo-Saxons mettent en place des groupes « Tranx », comparables aux groupes de soutien aux alcooliques ou aux toxicomanes. Chez 10 à 15 % des patients, les manifestations de sevrage ne disparaissent qu’après plusieurs mois, voire plusieurs années[26].

Selon le professeur Malcolm Lader[27] : « Certains de ces groupes de victimes des tranquillisants peuvent documenter sur des personnes qui ont encore des symptômes de sevrage dix ans après l'arrêt. ». Il ajoute également que 5 % des patients à qui des benzodiazépines ont été prescrites réagissent par des réactions psychiques appelées « paradoxales »[18].

Les études anglo-saxonnes montrent[réf. nécessaire] qu'environ 50 % des patients dépendants aux benzodiazépines retrouvent leur santé après sevrage. Environ 25 % constatent un bénéfice très substantiel après sevrage, bien que certaines séquelles presque toujours psychologiques ou neurologiques restent plus ou moins présentes. La corrélation entre la durée du traitement et l'apparition de symptômes de sevrage serait forte[réf. nécessaire]. Les américains déconseillent une prescription sur une durée de plus d'un mois. En France, une benzodiazépine ne devrait pas être prescrite plus de trois mois[28]. L’utilisation régulière de benzodiazépine n’est plus efficace après quelques semaines à quelques mois[25].

Le professeur Édouard Zarifian déplore le fait que ces médicaments soient « distribués aux usagers qui ne sont pas forcément tous atteints de maladie psychiatrique, n'importe quand, n'importe comment et pour n'importe quoi. » Selon lui, les responsables de cette situation en France sont les médecins[29].

D'après les associations[Lesquelles ?], 73 % des anciens utilisateurs de benzodiazépines passent par une dépendance à l'alcool lors de leur sevrage, c'est ce que l'on peut appeler de l'alcoolisme iatrogène ou dépendance croisée entre l'alcool et les benzodiazépines.

Intoxication et toxicité[modifier | modifier le code]

Une intoxication aux benzodiazépines provoque une dépression respiratoire plus ou moins prononcée. Celle-ci est antagonisable avec le flumazénil (Anexate). Leur utilisation est préférée aux barbituriques, à la méthaqualone ou aux anesthésiques halogénés grâce à l'existence de cet antidote.

Une étude de 1996[30] concernant le flunitrazépam arrive aux conclusions suivantes : « le Rohypnol est une drogue dure, succédané de l'héroïne et un amnésiant puissant. Ce produit est dangereux par son pouvoir amnésiant et désinhibant. Ce produit n'a plus de place en thérapeutique. » Une autre étude commandée par le gouvernement britannique en 2006[31] a classé les benzodiazépines au septième rang des drogues les plus dangereuses.

Statut légal[modifier | modifier le code]

Bien que toutes les benzodiazépines soient inscrites sur la liste I des médicaments, seules les boîtes de tranxène 20 mg (pas le 10 mg) et de rohypnol 1 mg suivent les modalités de délivrance des stupéfiants (déconditionnement, délai de présentation...) bien que ces substances ne soient pas des stupéfiants[32]. La réglementation française concernant les hypnotiques et les tranquillisants[33] repose sur l'arrêté du 7 octobre 1991[34] fixant la liste des substances de la liste I des substances vénéneuses à propriétés hypnotiques et/ou anxiolytiques dont la durée de prescription est réduite.

Aux États-Unis, le flunitrazépam (Rohypnol) et le bromazépam (Lectopan) sont des stupéfiants et ne sont pas disponibles.

En Belgique, la délivrance de benzodiazépines est soumise à ordonnance. Le flunitrazépam (Rohypnol) est une substance réglementée assimilée aux stupéfiants. Seule la forme à 1 mg est encore autorisée (celle à 2 mg est interdite). En Suisse, les préparations à base de benzodiazépines ne sont délivrées que sur ordonnance. Le flunitrazépam (Rohypnol) est une substance réglementée. Seule la forme à 1 mg est encore autorisée.

En France, depuis le 2 janvier 2012, le Rivotril (clonazépam) est prescrit uniquement sur ordonnance initiale hospitalière sécurisée par les spécialistes en neurologie et pédiatrie.

Historique[modifier | modifier le code]

Structure moléculaire de la chlordiazépoxide, la première benzodiazépine commercialisée en 1960.

Dans le milieu des années 1950, Leo Sternbach, pharmacologue émigré durant la Seconde Guerre mondiale, et travaillant pour Hoffmann-La Roche sur des dérivés de la quinoléine en vue de production de colorants, synthétise la première benzodiazépine : le chlordiazépoxide (Librium). La plupart des nombreuses molécules obtenues lors de ce programme de recherche s'étant révélées sans activité pharmacologique, Leo Sternbach décide d'abandonner l'expérimentation de ces produits. Cependant, l'un de ses élèves, Earl Reader, soumet ces molécules à des tests. C'est dans ce contexte que Lowell Randall mit en évidence, en avril 1957, ses propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes et souligne d'emblée son efficacité et une bonne tolérance in vivo. Un brevet fut déposé en mai 1958 pour un médicament qui allait devenir l'un des immenses succès commerciaux dans toute l'histoire de l'industrie pharmaceutique : le Librium (chlordiazépoxyde)[35],[36]. La chlordiazépoxide et le diazépam furent commercialisé par Hoffmann–La Roche sous le nom commercial de Valium en 1963, et furent les deux médicaments les plus vendus. L'intronisation des benzodiazépines a conduit au déclin des prescriptions de barbituriques, et ont, dans les années 1970, remplacé de loin les anciens médicaments par des médicaments sédatives et hypnotiques[37].

Dans les années qui suivirent, d'autres benzodiazépines furent commercialisées telles que le clorazépate (Tranxène), le Lorazépam(temesta), l'oxazépam (Seresta) ou encore le bromazépam (Lexomil). Des comportements impulsifs, par exemple, le chapardage ou autres infractions à la loi, font également partie des réactions "paradoxales" aux benzodiazépines et ont déjà été répertoriées dans la littérature, au début des années 1960, lors de l'arrivée des premiers benzodiazépines[18]. Ces nouveaux groupes de médicaments ont fait grandir l'optimisme dans la profession clinique, mais ont rapidement suggéré quelques controverses ; en particulier, le risque de dépendance a été perçu durant les années 1980.

Concernant les traitements contre l'insomnie, les benzodiazépines sont devenues moins utilisées que les nonbenzodiazépines, ce qui inclut le zolpidem, le zaleplon et le zopiclone[38].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Selon données du répertoire Biam
  2. Étude sur la tolérance et la dépendance de l'Etizolam
  3. Fiche médicament du Lysanxia (Prazépam) sur le site annexe du Vidal
  4. zolpidem, Répertoire Biam, janvier 2005]
  5. Comparaison de la Buspirone dans 2 études distinctes
  6. (en) G. Chapouthier, P.Venault, « A pharmacological link between epilepsy and anxiety? » Trends Pharmacol. Sci. 2001;22(10):491-493 PMID 11583788 Résumé en ligne
  7. G. Chapouthier, P. Venault, « Medicin » Chemistry Reviews online, 2004, 1, 91-99
  8. Fiche clonazépam, Répertoire Biam, novembre 2009
  9. Rivotril, indications, effets secondaires, CHU Rouen, novembre 2002
  10. (en) Lagnaoui R, Depont F, Fourrier A et al. « Patterns and correlates of benzodiazepine use in the French general population » Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:523-9. PMID 15338086
  11. (en) Sonnenberg CM, Bierman EJ, Deeg DJ, Comijs HC, van Tilburg W, Beekman AT. « Ten-year trends in benzodiazepine use in the Dutch population » Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2012;47:293-301. PMID 21258999
  12. (en) Paulose-Ram R, Safran MA, Jonas BS, Gu Q, Orwig D. « Trends in psychotropic medication use among U.S. adults » Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:560-70.
  13. (en) Fourrier A, Letenneur L, Dartigues JF, Moore N, Begaud B. « Benzodiazepine use in an elderly community-dwelling population: characteristics of users and factors associated with subsequent use » Eur J Clin Pharmacol. 2001;57:419-25. PMID 11599660
  14. (en) Hogan DB, Maxwell CJ, Fung TS, Ebly EM. « Prevalence and potential consequences of benzodiazepine use in senior citizens: results from the Canadian Study of Health and Aging » Can J Clin Pharmacol. 2003;10:72-7. PMID 12879145
  15. (en) Carrasco-Garrido P, Jimenez-Garcia R, Astasio-Arbiza P, Ortega-Molina P, de Miguel AG. « Psychotropics use in the Spanish elderly: predictors and evolution between years 1993 and 2003 » Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:449-57
  16. (en) Windle A, Elliot E, Duszynski K, Moore V. « Benzodiazepine prescribing in elderly Australian general practice patients » Aust N Z J Public Health. 2007;31:379-81
  17. Goldenberg F. Retentissement noctume et diurne des benzadiazépines. Lettre du pharmacologue, 1992, 6: 112-6. http://sommeil.univ-lyon1.fr/articles/cfes/sante/medic.php
  18. a, b, c et d « Les effets secondaires des benzodiazépines », sur Benzodiazépines.cc (consulté le 4 octobre 2011)
  19. Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T et al. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study, BMJ, 2014;349:g5205
  20. article "le Monde" sur le retrait du marché du tetrazepam, juillet 2013
  21. article du journal Le Monde, janvier 2013
  22. (en) J. Riss, J. Cloyd, J. Gates et S. Collins, « Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics », Acta Neurol Scand, vol. 118, no 2,‎ août 2008, p. 69–86 (PMID 18384456, DOI 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x)
  23. Benzodiazépines, Fédération française de Psychiatrie/INSERM
  24. Rapport sur le bon usage des médicaments psychotropes, Office parlementaire d'évaluation des politiques de santé, Assemblée Nationale, juin 2006
  25. a et b Usage rationnel des benzodiazépines, CPIB, octobre 2002
  26. (en) Protracetd withdrawal symptoms, Heather Ashton, 2004
  27. benzo.org.uk : Professor Malcolm H Lader : CV & Quotations
  28. Sécurité d’emploi des benzodiazépines et produits apparentés. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé : « Respecter la durée de prescription. Elle doit être aussi brève que possible, notamment : de huit à douze semaines dans les troubles anxieux, réduction de posologie comprise, de deux à cinq jours en cas d'insomnie occasionnelle et deux ou trois semaines en cas d'insomnie transitoire. »
  29. « La France, médaille d'or des pilules du bonheur », Le Nouvel Observateur, septembre 1996
  30. Le Rohypnol, une drogue dure amnésiante, Université libre de Belgique, 1998
  31. (en) « Drugs: the real deal », The Independent, 2006
  32. Ordre des pharmaciens
  33. Réglementation française concernant les hypnotiques et les tranquillisants, Agence médicale
  34. Arrêté du 7 Octobre 1991 relatif à la prescription des hypnotiques et anxiolytiques
  35. (en) LH Sternbach, « The benzodiazepine story », J Med Chem, vol. 22,‎ 1979, p. 1–7 (PMID 34039, DOI 10.1021/jm00187a001)
  36. (en) NS Miller et MS Gold, « Benzodiazepines: reconsidered », Adv Alcohol Subst Abuse, vol. 8,‎ 1990, p. 67–84 (PMID 1971487)
  37. (en) E Shorter, A Historical Dictionary of Psychiatry, Oxford University Press,‎ 2005 (ISBN 0-19-517668-5), « Benzodiazepines », p. 41–2
  38. (en) GS. Jufe, « [New hypnotics: perspectives from sleep physiology] », Vertex, vol. 18, no 74,‎ juillet-août 2007, p. 294–9 (PMID 18265473)

Annexes[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • Di Porritt & Di Russell. The accidental addict: sleeping pills and tranquillisers that make you sick. Pan Australia, 1984.
  • M. Le Bellec, Ch. Bismuth, G. Lagier, S. Dally. Syndrome de sevrage sévère après arrêt des benzodiazépines. Thérapie, 1980, vol. 35, p. 113-118. --- Peut-être le premier cas signalé par des professionnels français de graves syndromes de sevrage, en particulier deux cas de coma stade 2.
  • Heather Ashton. Benzodiazepine Withdrawal: outcome in 50 patients. British Journal of Addiction, 1987, vol. 82, p. 665-671.
  • Michel Bourin. Les benzodiazépines ; de la pharmacocinétique à la dépendance. Ellipses, 1989.
  • A. Pelissolo, J.-C. Bisserbe. Dépendance aux benzodiazépines ; aspects cliniques et biologiques. L'Encéphale, 1994, vol. 20, p. 147-157.
  • A. Pelissolo. Bien se soigner avec les médicaments psy. Odile Jacob, 2005.

Liens externes[modifier | modifier le code]