Acide acétylsalicylique

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Acide acétylsalicylique
Molécule d'acide acétylsalicylique
Aspirin-skeletal.svgAspirin-B-3D-balls.png
Molécule d'acide acétylsalicylique
Identification
Nom IUPAC acide 2-acétyloxybenzoïque
Synonymes

Aspirine

No CAS 50-78-2
No EINECS 200-064-1
No RTECS VO0700000
Code ATC A01AD05, B01AC06, N02BA01
DrugBank DB00945
PubChem 2244
ChEBI 15365
SMILES
InChI
Apparence cristaux incolores à blancs ou poudre cristalline blanche, d'odeur caractéristique[1].
Propriétés chimiques
Formule brute C9H8O4  [Isomères]
Masse molaire[2] 180,1574 ± 0,009 g/mol
C 60 %, H 4,48 %, O 35,52 %,
pKa 3,5
Propriétés physiques
fusion 135 °C[1]
ébullition Se décompose au-dessous du point d'ébullition à 140 °C[1]
Solubilité 2,5 g·l-1 (eau, 15 °C)[1],

4,6 g·l-1 (eau, 25 °C),
10 g·l-1 (eau, 37 °C),
1 g/10-15 ml d'éther,
moins sol. dans l'éther anhydre[3],
200 g·l-1 (éthanol, 25 °C),
1 g/3,5 ml (acétone, 20 °C),

1 g/17 ml (chloroforme, 25 °C)[4]
Masse volumique 1,4 g·cm-3[1]
Point d’éclair 131,2 °C
Pression de vapeur saturante 0,0165 Pa à 25 °C
Cristallographie
Classe cristalline ou groupe d’espace P21/c [5]
Paramètres de maille a = 11,430 Å

b = 6,591 Å
c = 11,395 Å
α = 90,00 °
β = 95,68 °
γ = 90,00 °

Z = 4 [5]
Volume 854,23 Å3 [5]
Densité théorique 1,401 [5]
Propriétés optiques
Indice de réfraction 1,55
Précautions
Directive 67/548/EEC[6],[7]
Nocif
Xn



SIMDUT[8]
D2A : Matière très toxique ayant d'autres effets toxiques
D2A,
SGH[6],[7]
SGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotique
Attention
H302, H315, H319, H335, P261, P305+P351+P338,
Écotoxicologie
LogP 1,19[1]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 60 - 90 % selon la dose[9]
Liaison protéique 99,6 %
Métabolisme Hépatique
Demi-vie d’élim. 3,1 h (dose < 650 mg)
5 h (dose = 1 g)
9 h (dose = 2 g)
Excrétion
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique AntalgiqueAntipyrétiqueAnti-inflammatoireAntiagrégant plaquettaire
Voie d’administration Orale, IV
Grossesse Contre-indiquée
au 3e trimestre
Précautions Toxicité gastrique
Composés apparentés
Isomère(s) Acide caféique
Autres composés
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'acide acétylsalicylique, plus connu sous le nom d'aspirine, est la substance active de nombreux médicaments aux propriétés antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Il est aussi utilisé comme antiagrégant plaquettaire. Il s'agit d'un anti-inflammatoire non stéroïdien. C'est un acide faible, dont la base conjuguée est l'anion acétylsalicylate.

C'est un des médicaments les plus consommés au monde.

Étymologie[modifier | modifier le code]

L'acide acétylsalicylique est obtenu par acétylation de l'acide salicylique. Son nom vient du latin salix « saule », cet acide ayant été isolé pour la première fois dans l'écorce de cet arbre.

L'appellation aspirine vient du nom de marque Aspirin®, déposé en 1899 par la société Bayer. Celui-ci avait été formé à partir des éléments suivants : a) le préfixe a- (par allusion au phénomène de l'acétylation) ; b) le radical spir- (par allusion à l'acide spirique[10]) ; c) le suffixe -in(e) (employé pour la désignation des alcaloïdes).

Histoire[modifier | modifier le code]

Saule blanc (Salix alba)

L'écorce de saule est connue au moins depuis l'Antiquité pour ses vertus curatives. On a retrouvé la mention de décoctions de feuilles de saule dans un papyrus égyptien des 1550 av. J.-C (papyrus Ebers).[réf. souhaitée] Le médecin grec Hippocrate (460377 av. J.-C.) conseillait déjà une préparation à partir de l'écorce du saule blanc pour soulager les douleurs et les fièvres[11]. Les Romains connaissaient aussi ses propriétés.[réf. souhaitée]

En 1763, le pasteur Edward Stone (en) présente un mémoire devant la Royal Medicine Society sur l'utilisation thérapeutique de décoctions de l'écorce du saule blanc contre la fièvre[12]. En 1829, Pierre-Joseph Leroux, un pharmacien français, tente, après avoir fait bouillir de la poudre d'écorce de saule blanc dans de l'eau, de concentrer sa préparation ; il en résulte des cristaux solubles qu'il dénomme salicyline (de salix)[13].

Puis des scientifiques allemands purifient cette substance active, appelée d'abord salicyline, puis acide salicylique[14].

En 1877, Germain Sée propose le salicylate de soude comme antipyrétique. Marceli Nencki prépare à partir de 1880 un dérivé de l'acide salicylique et du phénol appelé Salol, qui, sans présenter de propriétés pharmacologiques supérieures aux médicaments alors existants, a toutefois un goût plus agréable. Ce produit fait l'objet d'un grand engouement populaire[15].

Reine-des-prés (Filipendula ulmaria)

En 1835, Karl Löwig (de) montre que l'acide spirique, extrait de la reine-des-prés, est chimiquement identique à l'acide salicylique. À partir des extraits naturels, on isole le salicylate de sodium (en), qui devient alors le médicament couramment employé contre la douleur et l'inflammation. Cette préparation permet de faire tomber la fièvre et de soulager les douleurs et les rhumatismes articulaires, mais provoque de graves brûlures d'estomac. On parvient à la fin du XIXe siècle à la produire industriellement en Allemagne.

En 1853, le chimiste strasbourgeois Charles Frédéric Gerhardt effectue la synthèse de l'acide acétylsalicylique, qu'il nomme acide acétosalicylique[16] et dépose un brevet. Cependant son composé est impur et thermolabile. Le savant meurt trois ans plus tard et ses travaux tombent dans l'oubli.

En 1859, Kolbe réussit la synthèse chimique de l'acide salicylique, utilisé alors pour ses propriétés antiseptiques, mais c'est Felix Hoffmann, chimiste allemand entré au service des laboratoires Bayer en 1894, qui, en octobre 1897, reprenant les travaux antérieurs de Gerhardt, trouve le moyen d'obtenir de l'acide acétylsalicylique pur. Il transmet ses résultats à son patron Heinrich Dreser (en). Ce dernier teste le produit sur le cœur de grenouille, son animal de laboratoire favori, et n'obtient aucun résultat probant. Hoffmann, persuadé de l'intérêt de la molécule (il s'en sert d'ailleurs pour soigner son père, qui souffrait de rhumatisme chronique et prenait jusque-là du salicylate de sodium), donne le médicament à des amis médecins et dentistes, qui le testent avec succès sur leurs patients pendant deux ans (effet antalgique et moins toxique pour l'estomac que le salicylate de sodium). Commence alors la production industrielle du médicament.

Réclame de 1923 (L'Illustration)

Finalement, le brevet et la marque de l'aspirine sont déposés par la société Bayer en 1899 sous la dénomination d'Aspirin[17]. La préparation arrive en France en 1908 et est commercialisée par la Société chimique des usines du Rhône. Cependant, après la Première Guerre mondiale, le Traité de Versailles stipule que la marque et le procédé de fabrication tombent dans le domaine public dans un certain nombre de pays (France, États-Unisetc.) mais pas dans d'autres (comme le Canada).

En 1949, le supérieur hiérarchique direct d'Hoffmann, Arthur Eichengrün (en) publie un article revendiquant la paternité de la découverte[18]. Cette revendication est ignorée par les historiens des sciences jusqu'en 1999, date à laquelle les recherches de Walter Sneader de l'université de Strathclyde, à Glasgow, concluent que c'est bien Eichengrün qui a eu l'idée de synthétiser l'acide acétylsalicylique[19]. Bayer, dans un communiqué de presse, réfute cette théorie, mais la controverse reste ouverte.

Le mécanisme d'action de la molécule n'est élucidée que bien plus tard. En 1971, John Vane et Priscilla Piper découvrent l'action inhibitrice de l'aspirine sur les prostaglandines[20]. Vane est récompensé par le Prix Nobel de Médecine en 1982 pour cette découverte. La cible précise de la molécule, la cyclo-oxygénase, a été isolée en 1976[21].

Dès 1967, les propriétés antiagrégantes plaquettaires de l'acide acétylsalicylique ont été mises en évidence[22]. La première étude clinique démontrant une efficacité dans les maladies cardio-vasculaires date de 1978[23].

Propriétés pharmacologiques[modifier | modifier le code]

L'aspirine possède les propriétés pharmacologiques suivantes :

Mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

L'aspirine inhibe la production de prostaglandines et de thromboxanes. L'aspirine par une réaction chimique d'acétylation inhibe de façon irréversible les enzymes cyclo-oxygénase (COX 1 ET COX 2), des enzymes participant à la production de prostaglandines et de thromboxanes. L'aspirine est différente des autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui inhibent de façon réversible cette enzyme.

L'aspirine fait baisser la fièvre (antipyrétique), en réduisant la production de prostaglandines dans l'hypothalamus, thermostat de la température corporelle.

Elle réduit la douleur (analgésique) en bloquant la production des hormones responsables des messages transmis aux récepteurs de la douleur dans le cerveau, d'où son efficacité sur les migraines et les douleurs d'origines diverses. Par le même mode d'action, elle réduit les inflammations (AINS) résultant d'une dilatation vasculaire, comme les coups de chaleur, qui ne s'accompagnent pas forcément de coups de soleil.

L'aspirine agit sur les plaquettes sanguines, en inhibant la cyclo-oxygénase, une enzyme ayant un rôle important dans l'agrégation des plaquettes, et ce, de manière permanente, c'est-à-dire durant toute la durée de vie de la plaquette (entre 7 et 15 jours). Il favorise par ce biais la circulation et peut servir pour prévenir les infarctus (du myocarde ou d'autres organes), en évitant la formation de caillots (thrombose).

L'acide acétylsalicylique pourrait avoir une action sur le système immunitaire[24] en stimulant légèrement (à faible dose) ou au contraire en inhibant (à forte dose) la production des cytokines[25].

Pharmacocinétique[modifier | modifier le code]

L'aspirine est absorbée au niveau de l'estomac et du duodénum. Le facteur de biodisponibilité dépend de la dose : de 60 % pour moins de 500 mg à 90 % pour 1 g ou plus par saturation de l’hydrolyse hépatique[9]. La prise de certains aliments épicés semble réduire le taux d'absorption[26].

Pour les formes pharmaceutiques immédiates, le pic de concentration est atteint de 25 à 60 minutes après la prise[9]. Il peut être atteint plusieurs heures après pour une forme gastro-résistante ou à libération modifiée.

Sa demi-vie dans le sang n'est que de 15 à 20 minutes et de 2 à h pour l'acide salicylique qui est un métabolite actif obtenu par hydrolyse[9].

Indications thérapeutiques et prophylactiques[modifier | modifier le code]

Douleur, fièvre et inflammation[modifier | modifier le code]

L'aspirine est utilisée depuis plus de cent ans pour soulager la douleur, faire baisser la fièvre et le traitement de l'inflammation.

Dans le cas très précis des rhinites cependant, l'opportunité de son administration est discutée[27],[28].

Maladies cardio-vasculaires[modifier | modifier le code]

Comprimés d'aspirine, 325 mg

À petite dose (entre 75 et 300 mg/jour suivant les études), les propriétés antiagrégantes de l'aspirine préviennent efficacement la formation de caillots de sang dans les vaisseaux sans causer de dommages significatifs à l'organisme. Le bénéfice de cette prise a été prouvé en prévention secondaire[29], c'est-à-dire, après un premier accident vasculaire et elle est largement préconisée dans ce cas. Le bénéfice excède significativement le risque majoré d'hémorragie dans ce cas. Son efficacité dans la prévention des accidents lors d'une artérite des membres inférieurs n'est cependant pas prouvée[30].

Son utilisation en prévention primaire (c'est-à-dire, avant même l'apparition d'une maladie vasculaire) reste plus discutée : l'efficacité semble être partielle (diminution des infarctus du myocarde mais tendance à l'augmentation des accidents vasculaires cérébraux de type hémorragique) et n'a été testée que sur des populations bien ciblées (médecins)[31] ou femmes de plus de 45 ans avec une diminution modérée des accidents vasculaires cérébraux mais un effet sur la mortalité et la morbidité cardio-vasculaire non significatif[32]. Des différences d'efficacité chez l'homme et la femme ont aussi été constatées. Les résultats sont plus mitigés pour d'autres études, bien qu'elles soient faites chez des personnes dites « à hauts risques »[33],[34].

Malgré l'absence de preuves solides, les recommandations médicales préconisent l'emploi de l'aspirine en prévention primaire chez les patients dits « à hauts risques »[35].

Une « résistance à l'aspirine » est décrite chez certains patients, conduisant à une antiagrégation plaquettaire insuffisante[36] et concernerait environ 5 % des patients[37], avec un risque théorique supérieur d'accidents cardiaques. cette résistance serait plus liée avec la forme gastro résistante de la présentation de l'aspirine, conduisant à une absorption différée ou réduite qu'avec la molécule elle-même[38].

Réduction du risque de cancer[modifier | modifier le code]

Un grand nombre de données expérimentales, ainsi que plusieurs études épidémiologiques rétrospectives récentes, ont conclu que de petites doses d'aspirine en chimioprévention pouvaient diminuer le risque de contracter certains types de cancers. Les études expérimentales le montrent pour divers cancers, comme celui du côlon, du sein, de la prostate, de la bouche, de la gorge, de l'œsophage, de l'estomac et du poumon (non à petites cellules). Les études épidémiologiques montrent que c'est la mortalité par cancers digestifs qui diminuerait le plus[39].

Une vingtaine d'études de cancérogenèse chez rats et souris étayent cet effet protecteur[40]. Plusieurs essais cliniques montrent que de petites doses d'aspirine diminuent, modestement, la récurrence des polypes intestinaux et la survenue des cancers du côlon[41], essentiellement si ces derniers expriment l'enzyme cyclo-oxygénase de type 2 (ce qui représente environ deux tiers desdits cancers)[42]. Les doses indiquées étant cependant susceptibles de provoquer des saignements gastriques ou intestinaux, l'utilisation de l'aspirine n'est pas actuellement recommandée pour la prévention des cancers[43].

Fécondation[modifier | modifier le code]

Selon une étude réalisée en 2004 à l'hôpital de Falun en Suède, la prise d'aspirine à 75 mg/jour augmenterait l'efficacité de la fécondation in vitro en améliorant la vascularisation de l'utérus[44].

Contre-indications et précautions[modifier | modifier le code]

Ses effets secondaires sont essentiellement des troubles gastriques (exemple : gastrite voire hémorragie digestive en cas de dose élevée) et des allergies (pouvant provoquer l'œdème de Quincke).

L'aspirine doit être utilisée avec prudence chez le nourrisson et l'enfant, car en cas de surdosage (au-dessus de 50 mg par kg et par jour), elle est neurotoxique. En outre, elle peut entraîner l'apparition du syndrome de Reye en cas de varicelle ou de grippe. En effet, l'aspirine peut aussi provoquer un syndrome de Lyell (syndrome d'origine médicamenteuse) à l'origine d'une destruction des kératinocytes, décollement dermique et atteinte des muqueuses.

Les cardiaques, sous traitement au long cours à petites doses en raison de son effet antiagrégant, peuvent être exposés à ses effets secondaires. Le bénéfice du traitement reste cependant de loin supérieur au risque, ce qui justifie sa prescription.

Chez les personnes souffrant d'un ulcère gastrique, l'aspirine peut occasionner une hémorragie digestive, par inhibition de la synthèse des prostaglandines, substances protectrices pour la muqueuse de l'estomac.

Lors d'une grossesse, elle peut être prise à titre ponctuel pendant les deux premiers trimestres (notamment associée à l'héparine pour prévenir le risque de fausse-couche lors du syndrome des antiphospholipides). Puis, l'utilisation d'aspirine est contre-indiquée au troisième trimestre : sur le fœtus à partir du sixième mois, ce type de médicament exerce des effets vasoconstricteurs au niveau des reins et peut conduire à une insuffisance rénale ou encore à des troubles de l'appareil cardio-pulmonaire.

Ce médicament passe dans le lait, mais compte tenu de la demi-vie d'élimination très courte, l'usage de ce médicament est généralement autorisé pendant l'allaitement en utilisation de courte durée (quelques jours).

En cas de risque de dengue, l'utilisation de médicaments à base d'aspirine est fortement désapprouvée, vu le risque d'apparition de la forme hémorragique de la maladie. Cet avis doit accompagner, au Brésil, toute publicité du produit.[réf. nécessaire]

Chez les personnes présentant un syndrome de Widal, la prise d'aspirine peut entraîner des difficultés respiratoires allant jusqu'à la crise d'asthme[45].

De manière générale, l'aspirine inhibe l'agrégation plaquettaire. Par conséquent, le risque d'hémorragie est à prendre en compte, surtout s'il y a déjà prescription d'anticoagulants. Elle est ainsi totalement contre-indiquée chez les personnes souffrant d'hémophilie. Par ailleurs, la prise d'aspirine (comme celle d'anti-inflammatoires ou d'antibiotiques, médicaments ototoxiques) a été signalée comme pouvant occasionner une perte d'audition ou l'apparition d'acouphènes[réf. nécessaire].

De manière anecdotique, de très fortes doses d'aspirine telles qu'elles ont été préconisées à l'époque (plus de 8 g/24 h) ont pu contribuer à accroître la mortalité et la sévérité des symptômes lors de la pandémie de grippe espagnole à la fin des années 1910[46].

Propriétés chimiques[modifier | modifier le code]

Cristaux d'acide acétylsalicylique sur une page de cahier

L'acide acétylsalicylique est la dénomination commune internationale de l'acide 2-(acétyloxy)benzoïque (selon les normes IUPAC).

Au cours des années, il fut aussi appelé acide 2-acétyloxybenzoïque, acide 2-acétoxybenzoïque, acétylsalicylate, acide ortho-acétylsalicylique, acide ortho-acétyloxybenzoïque ou encore acétosal.

Les pharmacopées européenne (Ph. Eur.), américaine (USP) et japonaise décrivent des méthodes d'identification et d'analyses de l'acide acétylsalicylique destiné aux médicaments.

Synthèse[modifier | modifier le code]

La synthèse initiale de Gerhardt décrite en 1853[16] fut améliorée en 1975[47]. Elle est assez simple et consiste en l'estérification de la fonction hydroxyle de l'acide salicylique avec l'anhydride acétique, en milieu acide. On obtient l'acide acétylsalicylique et de l'acide acétique comme sous-produit (la synthèse de l'acide salicylique se fait par réaction de Kolbe).

Synthèse

La purification peut se faire de deux manières : par recristallisation dans l'acétone (selon un brevet de Monsanto de 1959), par recristallisation dans un solvant mixte éthanol/eau 1:2,5 ou par un procédé mettant en œuvre une distillation (brevet de Norwich pharm de 1966). Le produit purifié se présente sous la forme de cristaux blancs en forme d'aiguille.

Un test au chlorure de fer(III) FeCl3 peut servir à déterminer l'éventuelle présence d'acide salicylique n'ayant pas réagi. Le chlorure de fer(III) réagit avec le groupe OH de l'acide et donne lieu à une coloration rouge du produit.

Marché[modifier | modifier le code]

C'est un des médicaments les plus consommés au monde, avec une consommation annuelle estimée à 40 000 tonnes, soit l'équivalent de 120 milliards de comprimés de 300 mg[48]. En 2008, 85 % de la production d'acide acétylsalicylique est réalisée à Langreo en Espagne, dans une usine chimique de la multinationale Bayer[48]. De là il est envoyé dans le monde entier où il est intégré à de nombreuses autres préparations.

En France, 237 médicaments commercialisés contiennent de l'aspirine. Annuellement 1 500 tonnes d'aspirine sont consommées[49]. Sachant qu'un comprimé contient 500 milligrammes, chaque Français consomme en moyenne 60 comprimés d'aspirine par an.

Il est concurrencé par le paracétamol, autre antalgique et antipyrétique mais dépourvu d'effets au plan gastrique (l'aspirine favorise l'ulcère comme les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens). En revanche, le paracétamol a des effets néfastes irréversibles sur le foie à très fortes doses. L'acide acétylsalicylique reste un antiagrégant plaquettaire de référence.

Divers[modifier | modifier le code]

L'aspirine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[50].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. a, b, c, d, e et f ACIDE 2 - ACETYLOXYBENZOIQUE, fiche de sécurité du Programme International sur la Sécurité des Substances Chimiques, consultée le 9 mai 2009
  2. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. « ACETYLSALICYLIC ACID », sur Hazardous Substances Data Bank (consulté le 10 janvier 2010)
  4. (en) R. E. Kirk (dir.), D. F. Othmer (dir.) et al., Encyclopedia of Chemical Technology, vol. 22 : Silicon Compounds to Succinic Acid and Succinic Anhydride, Wiley-Interscience,‎ 1997, 4e éd., 1136 p. (ISBN 9780471526919, résumé)
  5. a, b, c et d « Acetyl salicylic acid », sur www.reciprocalnet.org (consulté le 12 décembre 2009)
  6. a et b Entrée de « Acetylsalicylic acid » dans la base de données de produits chimiques GESTIS de la IFA (organisme allemand responsable de la sécurité et de la santé au travail) (allemand, anglais), accès le 26 mars 2011 (JavaScript nécessaire)
  7. a et b Fiche Sigma-Aldrich du composé Acide acétylsalicylique ≥ 99,0 % cristallisé, consultée le 6 avril 2014.
  8. « Acide acétylsalicylique » dans la base de données de produits chimiques Reptox de la CSST (organisme québécois responsable de la sécurité et de la santé au travail), consulté le 23 avril 2009
  9. a, b, c et d « RCP aspirine comprimé » (ArchiveWikiwixArchive.isGoogleQue faire ?). Consulté le 2013-11-04, AFSSAPS
  10. L'acide spirique était extrait de la reine-des-prés, dont le nom binomial était à l’époque Spiraea ulmaria. On a rapidement constaté que l'acide spirique et l'acide salicylique étaient une seule et même substance
  11. (en) Mary Bellis, « History of Aspirin », sur http://inventors.about.com
  12. (en) E. Stone, « An account of the success of the bark of the willow in the cure of agues », Philos. Trans., vol. 53, no titre,‎ 1763, p. 195-200 (ISSN 0261-0523, lien DOI?)
  13. L. J. Gay-Lussac et F. Magendie, « Rapport fait à l'Académie royale des sciences le 10 mai 1830, sur le mémoire de M. Leroux, relatif à l'analyse de l'écorce de saule et à la découverte d'un principe immédiat propre à remplacer le sulfate de quinine », J. Chim. Med. Pharm. Toxicol., vol. 6, no titre,‎ 1830, p. 340-342 (lire en ligne)
  14. Parmi les dérivés de la salicyline, d'autres médicaments de la famille des salicylacés virent le jour à cette époque. En 1839, à partir de la salicyline, l'Italien Raffaele Piria prépare l'acide salicylique, dont il préconise l'emploi comme désinfectant de la lumière intestinale, notamment dans la fièvre typhoïde. Les propriétés antipyrétiques de l'acide salicylique seront mises en évidence par le suisse Carl Buss en 1875. Utilisé largement mais surtout comme antirhumatismal dans les années 1890, il avait très mauvais goût
  15. Philippe ALBOU, « Histoire du traitement de la fièvre avant l'aspirine », La Société Française d'Histoire de la Médecine,‎ 19 juin 2010 [vidéo]
  16. a et b (de) C. Gerhardt, « Untersuchungen über die wasserfreien organischen Säuren », Liebigs Annalen, vol. 87, no 2,‎ 1853, p. 149–179 (ISSN 0075-4617, lien DOI?)
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Voir aussi[modifier | modifier le code]

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Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • Marie Germaine Bousser, L'aspirine, pour ou contre ?, Éd. Le pommier, 2006.

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]