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Un vaccin génétique (Genetic vaccine pour les anglophones) est un vaccin qui introduit dans l'organisme du patient non pas une bactérie ou un virus inactivé ou atténué, ni même un élément physique de la surface d'un pathogène (protéine de surface en général), mais un élément du code génétique du virus (ou d'une bactérie) pathogène.
Selon le type de virus on parlera de vaccin à ARN ou de vaccin à ADN[1], dans tous les cas issus des biotechnologies et complètent les outils vaccinaux disponibles (les autres étant les vaccins inactivés et les vaccins à protéine recombinante). Dans le cas des vaccins à vecteurs (VAV), c'est une copie ADN de la portion d'ARN viral qui est insérée dans l'ADN d'un autre virus (adénovirus) alors utilisé comme « véhicule » (vecteur) pour délivrer ce matériel génétique dans les cellules de la personne à vacciner.
Par exemple dans le cas des vaccins les plus distribués pour freiner et maitriser la pandémie de Covid-19 : vaccins de Pfizer-BioNTech ou Moderna (vaccins à ARN emprisonné dans une nanoparticule lipidique) et des vaccins d’AstraZeneca ou Johnson & Johnson (vaccins à ADN utilisant un adénovirus comme vecteur), ce sont ceux des gènes du coronavirus SARS-CoV-2 qui codent pour sa protéine de surface (dite protéine Spike) qui sont utilisés. Ces gènes sont injectés au patient (injection intramusculaire). L’antigène (protéine Spike dans ce cas) est alors produit par les cellules du patient.
Typologie
On distingue deux grandes catégories de vaccins génétiques :
Il y a dans ces cas insertion (et une expression, renforcée le cas échéant par l'utilisation de l'électroporation, déclenchant la reconnaissance du système immunitaire) d'ADN infectieux (viral ou bactérien), dans des cellules humaines ou animales.
Certaines cellules immunitaires reconnaissent les protéines exprimées ; elles attaqueront ensuite ces protéines (ainsi que les cellules qui les expriment[réf. nécessaire]).
Parce que ces cellules vivent très longtemps, si le pathogène qui exprime normalement ces protéines est rencontré plus tard, elles seront très probablement attaquées instantanément par le système immunitaire[réf. nécessaire].
Ces vaccins sont relativement faciles à produire et à stocker[réf. nécessaire].
Plusieurs vaccins vétérinaires à ADN étaient déjà disponibles en 2019, mais aucun n'était encore approuvé pour l'être humain.
Ciblant les virus à ARN, le Vaccin à ARN messager est basé sur l'injection d'ARNm d'origine virale dans l'organisme du patient.
Ce type de vaccin a rapidement été considéré comme une alternative d'avenir[2], sûre et efficace aux thérapies et stratégies vaccinales à base de protéines, de virus recombinants ou d'ADN dans le domaine de la vaccination[3],[4].
Il combine des propriétés immunologiques recherchées à un profil d'innocuité jugé exceptionnel[5].
En 2009, ce type de vaccin est composé d'un ARN messager conditionné dans un vecteur tel que des nanoparticules lipidiques[6].
Dans le cadre de la lutte contre la pandémie de Covid-19, ce type de vaccin a été largement utilisé pour lutter contre la maladie à coronavirus 2019[7](SARS-Cov-2)</ref>.
Histoire
Par rapport aux premiers vaccins inventés par Louis Pasteur, les « vaccins génétiques » comptent parmi les derniers à avoir été imaginés et créés (à la toute fin du XXème siècle)[1], par exemple pour lutter contre :
- l'hépatite B [8] ;
- certaines maladies oncologiques (tumeurs et certains cancers)[9]
Des vecteurs viraux (AAV) sont en particulier testés comme « vaccins génétiques » en prévention et/ou traitement de diverses maladies (maladies infectieuses et non-infectieuses).
Jusqu'en 2020, le vaccin génétique a eu moins de succès que l'utilisation combinée d'un adjuvant vaccinal et d'une protéine propre au pathogène, visant à susciter des réponses protectrices et/ou thérapeutiques par les anticorps, mais la pandémie de COVID-19 les a propulsé sur le devant de la scène médiatique.
Principe
L'hypothèse originelle est qu'un « vaccin génétique » stimulera efficacement la réponse immunitaire au transgène[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16].
Ceci a notamment incité à employer des adénovirus recombinants (adénovirus « désarmé », c'est à dire génétiquement modifié pour être rendu inoffensif) comme vecteur de vaccin contre le VIH-1 [17],[18],[19]. Par exemple, un virus adéno-associé hybride (AAV) a été créé et testé en laboratoire chez des Macaques contre le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et du virus de la grippe A. Il est basé sur deux isolats apparentés de singe rhésus et a été évalué comme porteur de vaccin pour les antigènes de ces deux virus[20].
Avantages/inconvénients
Le vecteur viral exprime l'« antigène cible » directement dans certaines cellules du receveur. Ceci présente à la fois des avantages et inconvénients :
Avantages
Par rapport à d'autres systèmes à base de virus :
- le vecteur AAV peut être rendu complètement déficient en réplication. Il peut aussi être généré à partir d'un clone moléculaire génétiquent bien caractérisé ;
- le vecteur AAV peut induire des réponses cellulaires B très robustes au transgène[21],[22]) ;
- sérologiquement distincts des autres vaccins à base de virus, il peut participer à des stratégies de prime-boost hétérologues sans interférence d'anticorps ;
- ce type de vaccin facilite la production rapide de réponses CTL restreintes à la classe I[23],[24].
Inconvénients
Les retours d'expériences d'utilisation de vecteurs (produits à partir de sérotypes standard) montrent que le principal défaut des vaccins à base d'AAV est la possibilité d'interférences du vaccin avec les anticorps qui ciblent le vecteur[25],[26],[27].
Ces interférences peuvent apparaitre de novo (suite à une infection naturelle par un agent pathogène lié au virus utilisé pour fabriquer le vecteur)[28] (par exemple tout le monde a déjà été infecté par des coronavirus ) ; ou après une première administration du vaccin, qui peut ensuite parfois interférer avec un rappel ou une vaccination apparentée ultérieure[29].
Le vaccin génétique suscite des cellules T spécifiques de l'antigène au transgène, mais selon Jianping Lin & al. (2020)[20], des études plus détaillées ont ensuite montré que ces cellules sont largement insensibles à l'antigène et ne prolifèrent donc pas dans le contexte d'un rappel vaccinal hétérologue[30]. Les essais cliniques d'AAV2 en tant que vaccin contre le VIH-1 n'ont démontré que des réponses modestes des lymphocytes T aux antigènes du VIH-1 codés[31],[32].
Des études séro-épidémiologiques indiquent une source prévalence élevée de NAbs contre AAV1 et AAV2 et des niveaux modérés contre AAV7 et AAV8 ; des études précliniques ont conclu que ces niveaux dégradent l'efficacité du vaccin[33].
En cas d'infections antérieures d'un patient à l'AAV, ce patient, quand l'AAV est ensuite utilisé comme vaccin génétique (par exemple contre le VIH-1) est confronté à la présence d'anticorps neutralisants (NAb) dirigés contre le vecteur.
Un dépistage approfondi réalisé sur plusieurs continents (publication 2009) a montré une prévalence élevée et des titres élevés de NAb relatifs à AAV1 et AAV2, et des niveaux modérés de NAb pour AAV7 et AAV8[34].
Des transfert expérimentaux de gènes in vivo ont montré que NAb antiAAV affecteront probablement l'efficacité du vecteur[35],[36],[37].
Comme tous les vaccins, les vaccins génétique exercent une pression de sélection sur les populations du pathogène-cible en circulation, pouvant favoriser l'apparition de nouveaux variants résistants au vaccin et éventuellement plus pathogènes et/ou plus contagieux Vaccination et évolution de la virulence.
Polémique sur le cas des vaccins génétiques contre le virus SARS-CoV-2 (responsable de la COVID-19)
Début 2020, Christian Vélot (déjà connu du public comme lanceur d'alerte), après avoir précisé qu'il se situait hors du «pro ou anti-vaccin», et en se qualifiant de «vaccino-prudent» a attiré l'attention sur des risques spécifiques à ce type de vaccins (qu'ils soient à ARN ou à ADN).
Ces vaccins, de par leur principe d'action et de par le grand nombre de personnes vaccinées en contacts avec un grand nombre de malades potentiels, sont, selon lui susceptibles d'encore favoriser l’apparition de virus recombinants susceptibles de devenir des variants problématiques.
C. Vélot a fait état de ce risque dans un rapport d’expertise sur les vaccins ayant recours aux technologies OGM publiés[38]. Un même patient peut être infecté par différents virus proches ou par plusieurs variant d'un même virus (notamment dans le cadre d'une épidémie ou d'une pandémie où plusieurs variants peuvent circuler). Or on sait que deux virus en train de se faire dupliquer dans une même cellule échangent facilement entre eux des fragments de leur matériel génétique respectif, si ces fragments de génomes sont de même nature (soit ADN, soit ARN). Ce risque est encore plus grand si les deux génomes viraux concernés partagent des séquences (des gènes) qui se ressemblent.
Ce type d'échanges est dit recombinaison (et dit « recombinaison homologue » si cette recombinaison a lieu entre séquences d’ADN ou d’ARN se ressemblant et ayant alors souvent une même fonction). Ce phénomène est au coeur de l'évolution des virus. Il se produit aussi entre bactéries, mais on sait que les virus sont beaucoup plus « recombinogènes ».
Ces échanges de matériels génétiques entre virus proches (ou plus rarement différents) créent des nouveaux virus dits « recombinants », « c’est-à-dire dont le génome est constitué de segments provenant des deux virus parentaux ».
Une partie des recombinaisons produit des virus non-viables, une partie des nouveaux virus seront éliminés par le système immunitaires, et ce phénomène semble assez rare car nécessitant que deux virus ou plus se retrouve dans une même cellule au moment d'une infection active (on parle de co-infection). Le risque est donc en temps normal limité, mais Christian Vélot alerte sur le fait qu'en cas de vaccination d'un grand nombre de patients lors d'une pandémie (des milliards d'individus sont visés dans le cas de la COVID), le risque que les gènes injectés côtoient ceux d'un virus actif dans une même cellule pour donner naissance à des virus recombinants devient beaucoup plus élevé.
Ce rapport a suscité une polémique avec Alain Fischer, professeur de médecine au Collège de France, alors président du « Conseil d'orientation de la stratégie vaccinale » mis en place le 3 décembre 2020 par le gouvernement français. M. Fischer estime que ce risque est nul car « l’ARN viral ne peut-être converti en ADN » ; selon lui des évènements de recombinaison entre ARN viraux nécessiteraient une conversion préalable de ceux-ci en ADN.
C'est en effet le processus contraire qui a habituellement lieu (production d'ARN à partir d'ADN), mais dans certaines conditions, rappelle C. Vélot, citant notamment Zhang & al.(2021), de l'ARN viral (y compris de Sars-Cov2) peut être converti en ADN viable au sein de nos cellules. Ceci a été démontré sur des cellules humaines en culture par Zhang et al, en 2021 ; Cette équipe était intriguée par le fait que les tests PCR montraient qu'assez souvent, des malades de la Covid, bien qu' a priori guéris de l'infection par le SRAS-CoV-2, étaient encore positifs pour l'ARN viral ; jusqu'à plusieurs semaines après l'infection initiale, même en l'absence de preuve de réplication virale ou d'excrétion du virus[39]. Zhang & al (2021) ont apporté une explication à ce phénomène en démontrant que l'ARN du SRAS-CoV-2 peut être rétro-transcrit - et intégré dans le génome de la cellule infectée - puis exprimé sous forme de « transcrits chimériques » fusionnant des séquences virales et cellulaires. La rétrotranscription est la réaction inverse de la transcription (synthèse d'un brin d'ADN à partir d'une matrice ARN) elle est permise par une enzyme dite ADN polymérase ARN dépendante ou transcriptase inverse ou encore rétrotranscriptase (reverse transcriptase pour les anglophone).
De tels transcrits chimériques ont été détectés dans les tissus de patients[39]. Dans certains organes ou tissus, la majorité de tous les transcrits viraux proviennent de séquences virales intégrées, expliquant que des patients peuvent continuer à produire de l'ARN viral, bien après la guérison[39].
C Vélot rappelle aussi que :
- « la recombinaison virale existe aussi bien entre ADN viraux d’une part qu’entre ARN viraux d’autre part ».
- que dans ce dernier cas, elle ne nécessite pas une conversion de l’ARN viral en ADN; Ceci a été démontré depuis les années 60 chez le virus de la polio (par Ledinko en 1963[40] ; par Cooper en 1968[41] puis par Cooper et al. en 1974)[42], les aphtovirus, selon McCahon et al (1977)[43], McCahon (1981)[44] et King et al (1982)[45], les virus de la maladie de Newcastle et de la grippe (Hirst, 1962) et depuis les années 1990 chez les coronavirus (Makino et a, 1986 ; Baric et al. (1990)[46], ces deniers semblant même être des « champions de la recombinaison virale puisque leur taux de recombinaison (dès lors que deux génomes de coronavirus sont en contact) peut aller au delà de 10% » selon Makino et al. (1986)[47] ; Baric et al. (1990)[46], à comparer aux 0,1 à 2% observés chez les autres virus à ARN par la littérature médicale[48] ;
- les coronavirus peuvent aussi se recombiner avec des virus à ARN très différents, d'autres famille : Luytjes et al. 1988 ont par exemple documenté une recombinaison d'un coronavirus avec un virus grippal et, d'autre part, avec des coronavirus bovins, murins et un autre coronavirus humain[49] ;
- Certaines recombinaisons peuvent permettre au virus d'échapper au système immunitaire, même chez un patient ayant été vacciné ;
- contrairement à une affirmation de M. Fischer disant que « de tels recombinants n’ont jamais été observés avec les vaccins vivants atténués qui délivrent pourtant leur matériel génétique dans les cellules qu’ils infectent », selon C. Vélot : « les vaccins vivants atténués (qui ne figurent pas parmi les vaccins ou candidats vaccins contre la Covid-19) consistent à injecter le virus entier, non pas inactivé mais affaibli. D’une part, il y a peu de vaccins vivants atténués (ce sont surtout des vaccins inactivés), et ils n’ont jamais été utilisés à une échelle aussi grande qu’est ou sera celle de la vaccination contre la Covid-19 ».
En outre, dans le domaine vétérinaire, en avril 2020 Wu et al. ont trouvé un virus recombinant (à ARN) de la bursite infectieuse chez le poulet (recombinaison survenue entre une souche infectieuse naturelle nouvelle et une souche vaccinale atténuée), et ce virus nouveau s'est montré sévèrement pathogène in vivo[50] ; - la vaccination contre la COVID n'empêche pas de développer une forme atténuée de la maladie, et donc de disperser le virus. Ceci a été montré par l’IHU de Marseille qui a le premier, dès la fin de l’été 2020, étudié l’évolution des variants ou mutants du SARS-CoV2. Le Colonel Bruno Pradines, de l'Institut de recherche biomédicales des armées (Service de santé des armées, VITROME, IHU de Marseille)[51] et l’OMS invite les vaccinés à continuer à porter le masque et appliquer les mesures barrière ; en effet, les vaccinés peuvent encore excréter des virus tout en côtoyant des contaminés, une situation qui est source de risque de recombinaison virale (entre des souches virales en circulation et le matériel génétique vaccinal).
Voir aussi
Articles connexes
Liens externes
- Vaccination, Académie française de médecine
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