Morphine

Morphine
Identification
Nom UICPA	17-méthyl-7,8-didéshydro-4,5α-époxymorphinan-3,6α-diol
No CAS	57-27-2
No ECHA	100.000.291
No CE	200-320-2
No RTECS	QC8760000 (pentahydrate de sulfate)
Code ATC	N02AA01
DrugBank	DB00295
PubChem	5288826
ChEBI	17303
SMILES	[H][C@]12C=C[C@H](O)[C@@H]3Oc4c(O)ccc5C[C@H]1N(C)CC[C@@]23c45 PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 Std. InChIKey : BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N
Apparence	Poudre blanche • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule	C17H19NO3  [Isomères]
Masse molaire	285,337 7 ± 0,016 g/mol C 71,56 %, H 6,71 %, N 4,91 %, O 16,82 %,
pKa	7,9
Propriétés physiques
T° fusion	195 à 200 °C
T° ébullition	254 °C
Solubilité	0,15 g·L-1 dans l'eau à 20 °C
Masse volumique	1,31 g·cm-3
Précautions
SGH
Attention H302 H302 : Nocif en cas d'ingestion
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	Orale : ~30 % Sous-cutanée : ~50 %
Liaison protéique	30–40 %
Métabolisme	Hépatique (90 %)
Demi-vie d’élim.	2 à 3 heures
Excrétion	Urinaire (90 %) Biliaire (10 %)
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	Analgésique opioïde • Stupéfiant
Voie d’administration	Orale, sous-cut., IV, IM, péridurale, intrathécale
Grossesse	Utilisable, dans certaines conditions
Conduite automobile	Dangereuse
Précautions	Dépresseur respiratoire
Antidote	Naloxone
Caractère psychotrope
Catégorie	Dépresseur opioïde
Mode de consommation	Ingestion, insufflation (sniff), inhalation (fumée), injection
Risque de dépendance	Très élevé (physique et psychique) en cas d'usage non thérapeutique
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée, dieu grec du sommeil et des rêves) est le principal alcaloïde de l'opium, le latex du pavot somnifère (Papaver somniferum).

C'est une molécule complexe, utilisé en médécine comme antalgique (médicament utilisée pour lutter contre la douleur) et comme drogue pour son action euphorisante.

L'opium est utilisé en médecine depuis le III^e millénaire av. J.-C. dans diverses cultures et fut l'un des piliers de la pharmacopée traditionnelle. Elle n'est néanmoins découverte elle-même et isolée qu'en 1804 ; sa nature chimique et son usage pharmaceutique furent établis dans les années suivantes par l'Allemand Friedrich Wilhelm Sertürner, révolutionnant totalement la médecine moderne.

Elle est l'antalgique de référence, l'un des plus efficaces et l'un des plus utilisés dans le monde, celui auquel est comparée l'efficacité des autres médicaments à visée anti-douloureuse. Présente sous forme orale à libération prolongée ou immédiate ou en solution pour injection sous cutanée ou intraveineuse, elle occupe toujours une place de choix dans l'arsenal thérapeutique contre les douleurs intenses ou rebelles, notamment d'origine cancéreuse.

Sa pharmacologie est l'une des mieux connues et explorées, et une grande partie de la grande variété de ses effets est bien documentée. Elle agit en activant les récepteurs opiacés (récepteur µ). Elle induit une analgésie profonde et une dépression respiratoire pouvant mener à la mort par asphyxie. Un état d'euphorie parfois intense est provoqué par la morphine, ce qui en favorise l'usage abusif.

Son usage prolongé provoque l'apparition d'une accoutumance ; ainsi qu'une dépendance associée à un syndrome de sevrage dont la sévérité dépend de la durée de l'usage et des doses absorbées.

La morphine est ainsi classée comme un stupéfiant dans la plupart des pays du monde.

De la morphine ont été dérivés de nombreux composés comme l'héroïne , d'autres ont été synthétisés à partir d'autres alcaloïdes de l'opium comme la thébaïne, comme l'oxycodone, l'hydromorphone. De même, d'autres molécules structurellement différentes comme le fentanyl, la méthadone ou la buprénorphine possèdent des activités analgésiques comparables, se lient aux mêmes récepteurs et sont ainsi regroupés dans la famille des morphiniques.

Provenance

Un champ de pavot à opium, en Turquie.

La morphine est principalement présente dans le latex du Pavot somnifère (Papaver somniferum), mais aussi dans celui d'autres espèces du genre Papaver comme Papaver dubium (Pavot douteux) et Papaver argemone. L'opium brut, selon les variétés et la provenance, contient entre 4 et 21 % de morphine. L'opium officinal, de qualité pharmaceutique standardisée, doit titrer 10 % de morphine.

L'opium exsudant de la capsule du pavot

La morphine et les autres alcaloïdes de l'opium sont synthétisés dans la plante de pavot au niveau des cellules lactifères dans les bulbes à partir de la tyrosine, un acide aminé courant dans la nature, qui est transformé en réticuline puis en salutaridine.

La production du latex est maximale quelques jours après la chute des pétales et sa récolte s'effectue à ce moment là. Le latex est ensuite mis à sécher, utilisé tel-quel ou purifié pour en extraire la morphine, la codéine ou la thébaïne.

L'extraction peut se faire par différentes méthodes, dont la plupart utilisent l'action de la chaux ou du chlorure de calcium, avant d'être précipitée par l'action du chlorure d'ammonium ou de l'acide chlorhydrique pour faire précipiter la morphine sous forme de sel chlorhydrique (chlorhydrate de morphine). La morphine peut également être retrouvée à partir de la thébaïne, au cours de procédés industriels.

Ces méthodes sont pratiquées industriellement ou par des laboratoires clandestins en vue de préparer l'héroïne par acétylation de la morphine.

La France est, avec l'Australie, un des principaux producteurs légaux de morphine.

Histoire

Différentes sources historique témoignent de l'utilisation de l'opium par les Sumériens, Égyptiens, Grecs, Romains et de nombreux peuples de l'Antiquité… principalement pour ses vertus sédatives et antalgiques. Si dès 1688, un certain Ludwig signale la morphine sous le terme de « magistère d'opium », elle ne sera vraiment découverte qu'à partir de 1804. La morphine et ses sels (Codex de 1866) est l'analgésique par excellence des syndromes douloureux, aigus ou chroniques.

L'allemand Friedrich Sertüner, l'un des découvreurs de la moprhine

Découverte

La morphine fut découverte simultanément en 1804 par Armand Seguin et Bernard Courtois, ainsi que par Jean-François Derosne (« sel de Derosne »), mais c’est à F.W. Sertürner, jeune pharmacien d'Eimbeck près de Hanovre, que revient le mérite (dans ses travaux publiés en 1805-1806 et 1817) d’avoir vu que la substance cristallisée isolée était un alcaloïde, un « alcali végétal ». C'est le premier alcaloïde connu et Sertürner le nomme aussitôt « morphium » car ses effets rappellent le dieu des songes de la Grèce antique, Morphée.

« L'année suivante, il fit partie des jeunes chimistes qu'Armand Séguin plaça dans le laboratoire qu'il venait d'ouvrir, pour travailler à l'avancement d'une science à laquelle il devait son immense fortune. Dans la répartition des travaux que Séguin voulait entreprendre, Courtois fut désigné pour l'étude de l'opium. Il se consacra avec dévouement à ces recherches et il parvint à isoler de l'opium un corps cristallisé, doué de réactions alcalines, et susceptible de se combiner avec les bases. Cependant, comme il obtenait cette substance par l'intermède de l'ammoniaque, il n'osa pas affirmer que celle-ci fût étrangère aux propriétés alcalines qu'il accusait. Plus hardi que lui, Serturner donna le nom d'alcali végétal à la substance cristalline que Courtois avait découverte, et il eut l'honneur de mettre la science sur une voie nouvelle, en révélant l'existence d'une série de corps, aujourd'hui désignée sous le nom d'alcaloïdes. Le travail de Courtois donna lieu à un mémoire sur l'opium que Séguin lut à l'Institut, le 24 décembre 1804, et qui ne fut inséré que dix ans après, dans les annales de chimie. L'alcaloïde de l'opium y était si nettement indiqué, que Vauquelin n'hésita pas de réclamer en faveur de Séguin la priorité de sa découverte de la morphine, lorsque Serturner publia son travail (1816). Mais ce travail était réellement le fruit des habiles recherches de Courtois. »

— Paul-Antoine Cap, Études biographiques pour servir à l'histoire des sciences, 1857

Friedrich-Wilhem Sertürner isole du pavot un principe somnifère qu'il nomme d'abord « acide méconique » ; il publie en 1805 une étude préliminaire dans Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff puis en 1806 l'article final dans lequel il précise n'avoir pris connaissance des découvertes de Derosne qu'après avoir abouti à ses propres conclusions. Dans l'article de 1806 il mentionnait en outre que cette substance — qu'il nomme alors « principium somniferum » — avait des propriétés semblables à un alcali. Cette découverte importante qui aurait dû susciter l'intérêt des chimistes — c'était la première fois qu'une telle qualité était reconnue à une substance d'origine végétale — n'eut alors que peu d'écho, sans doute parce qu'elle fut publiée dans une publication réservée aux apothicaires. En 1811, il publie plusieurs articles dans le Journal der Pharmacie de Johann Trommsdorff où il affirme clairement la qualité d'alcali du principium somniferum. En 1815, il identifie plusieurs composants. C'est finalement un article paru en 1817 dans Annalen der Physik qui fait connaître ses travaux sur la substance que Sertürner nomme désormais « Morphium » en référence à Morphée : Gay-Lussac fait traduire et publier immédiatement cet article dans les prestigieuses Annales de Chimie. Dans la préface qu'il adjoignit à cette traduction, Gay-Lussac amorça notamment un système de standardisation de la nomenclature de chimie organique qui eut pour première illustration l'apparition du terme de « morphine ». Gay-Lussac demanda à Robiquet de vérifier les résultats de Sertrüner : le « sel de Drosne » s'avéra être une substance différente de la morphine. Robiquet nomma la substance purifiée issue des sels de Drosne « narcotine » (alors même que ces sels étaient dépourvus de propriété narcotique).

La querelle de la priorité de la découverte de la morphine est tranchée en 1831 quand Sertürner reçoit le prix Montyon de l'Institut de France.

Préparée par la combinaison avec des acides, la morphine formait différents sels : l'acétate de morphine, le sulfate et l'hydrochlorate de morphine.

Développement

En 1818, Magendie fait savoir qu'il a réussi à soulager les souffrances d'une femme. Il utilisa alors de la morphine à la place de l’opium en pratique clinique- prescription orale comme sédatif et antalgique. C'est en 1819, que figure pour la première fois sur un formulaire de prescription des hôpitaux de Paris, une préparation buvable d'acétate de morphine. L'entrée de la morphine se fait alors dans la thérapeutique grâce aux préparations de sels de morphine à base d'acétate de morphine que Magendie appelait « gouttes calmantes ». La morphine n'entama véritablement sa carrière thérapeutique — sous sa forme acétate — qu'à partir de 1823 ; c'était là une substance chère et mélangée à de la narcotine.

En 1828, Bally, fort d'une étude portant sur plus de 700 malades, précise les effets de la morphine ; il publie ses Observations sur les effets thérapeutiques de la morphine ou narcéine ; en 1823, Bally étudiait les effets de l'acétate de morphine à l'exclusion de tous les autres sels.

En 1831, William Grégory, à Édimbourg, fait connaître un procédé pour obtenir du chlorhydrate de morphine à un coût comparable à celui du Laudanum et très pur. Ce produit fut commercialisé dès 1833.

En 1832, examinant le procédé de Gregory, Robiquet met au jour une autre substance active de l'opium, la codéine.

On ne peut d'abord la prescrire que par voie digestive, sous forme de solutions ou de sirops, ou par voie endermique, en déposant de la poudre sur une portion de peau mise à nu par un vésicatoire, le marteau de Mayor ou par les cantharides ; en 1837, Lafargue, utilisant une lancette, pratiquera une inoculation sousépidermique qualifiée de « vaccination morphinique. »

"La morphine" huile sur toile de Santiago Rusinol

La morphine va rencontrer l’invention de la seringue hypodermique à aiguille creuse du médecin lyonnais Charles Pravaz en 1850 faite pour l'injection de fer dans les anévrismes. C'est le médecin écossais Alexander Wood qui pratiqua toutefois le premier l'injection sous-cutanée de morphine; puis, dans une série d'observations qu'il publia en 1855, il montra l'efficacité des injections pratiquées, notamment avec le chlorhydrate de morphine, contre les névralgies. Le D^r Alexander Wood réalisait ses injections au moyen d'une seringue Ferguson, non graduée et moins pratique que celle de Pravaz. Le D^r Louis Jules Béhier, professeur à la faculté de Paris et ancien médecin de Louis-Philippe, importe la thérapeutique inventée par Wood en France en 1859. L'injection intraveineuse de morphine chez l'homme n'aura cours qu'au vingtième siècle, en association avec la scopolamine.

L’injection intraveineuse d’un principe actif d’une plante est réalisée pour la première fois dans l’histoire des sciences. La morphine fut ainsi le premier médicament réellement puissant et inaugura l’ère moderne de la pharmacologie et de la médecine. À partir de cette date, une utilisation massive de la morphine contre la douleur devient possible tant à l'hôpital que sur les champs de bataille.

Ampoule de morphine avec aiguille hypodermique pour injection immédiate, période de la guerre de 1939-1945.

C'est cet usage sous sa forme injectable sur les champs de bataille (guerre de Sécession aux États-Unis, guerre de Crimée en Russie, guerre austro-prussienne, guerre franco-prussienne de 1870 en Europe, etc.), notamment pour les amputations qu'elle rend supportables, qui va être à l'origine de ce que l'on appela alors la « maladie du soldat » puis « morphinisme » et enfin « morphinomanie ». Pendant la guerre de 1870, la morphine est distribuée sans retenue aux blessés ; elle est également distribuée aux combattants valides à qui elle donne le courage de monter au front. Les premières descriptions de morphinomanie apparaissent dès 1871 d'autant qu'elle est alors en vente libre dans de nombreuses préparations pharmaceutiques artisanales pour soigner les maux les plus divers. L'opium était toutefois bien plus largement répandu. En 1877, le D^r Levinstein et le pharmacologue Louis Lewin introduisent la notion de manie issue de la psychiatrie, alors naissante, et décrivent pour la première fois ce que l'on appellera « toxicomanie » stigmatisant pour le grand public la morphine dans cette image péjorative. Son prix moins accessible que l'alcool en fait un produit en vogue dans l'aristocratie jusqu'au début du XX^e siècle et nombre de personnages connus sont réputés pour leur morphinomanie : Baudelaire, John Pemberton, Béla Lugosi, Hermann Göring, Otto von Bismarck, Alphonse Daudet, le général Boulanger, Édith Piaf, etc.

En 1874, Alder Wright découvre la diacétylmorphine.

Outre son usage comme antalgique (analgésique), elle était utilisée aux États-Unis d'Amérique pour soigner toute une gamme d'affections mentales (alcoolisme, dépression, psychose maniaco-dépressive, hystérie, les mères en donnaient à leurs enfants pour les endormir, etc.) jusqu'aux mesures prises par l'Opium Act en 1906 (qui prohibent la production, le commerce, la détention et l'usage des drogues d'opium et ses dérivés aux États-Unis). Et c'est à l'initiative des États-Unis que se tiendront les premières conventions internationales sur les stupéfiants dont la Convention Internationale de l'Opium qui réglemente spécifiquement la morphine et sur laquelle se sont moulées la plupart des lois anti-drogue mondiale jusqu'à nos jours.

Dans des articles parus en 1923 puis en 1925, les chimistes britanniques J. Masson Gulland et Robert Robinson rendent compte de sa structure moléculaire complexe. Cette formulation chimique ne sera définitivement acceptée qu'en 1950.

Au début des années 1950, on redécouvre les bienfaits de la morphine grâce au cocktail de Bromptoncocktail de Brompton, mais en le réservant pour apaiser les souffrances à la fin de la vie.

En 1952, Marshall Gates et Gilg Tschudi proposent une méthode de synthèse chimique qui sera améliorée deux ans plus tard par David Ginsburg. S'il est possible de synthétiser chimiquement la morphine ou ses dérivés, l'extraction de l'opium restera utilisée malgré tout du fait de son coût plus faible que la méthode industrielle. Néanmoins, la synthèse chimique donnera naissance à des composés chimiques de structure proche mais d'effets différents comme le levorphanol (puissant analgésique) ou le dextrorphane.

En France, Henri Laborit élabore un cocktail injectable associant opiacés et neuroleptiques qui fut utilisé pendant la guerre d'Indochine pour faciliter le transfert des blessés vers l'arrière où on pouvait les opérer. Ce mélange fut précurseur de la neuroleptanalgésie.

À partir des années 1970, l'utilisation de la morphine augmenta du fait des infirmières, qui les plus à l'écoute de la douleur de leurs patients, réclamèrent une meilleure prise en charge de la douleur. Parallèlement, la recherche fondamentale fit de grands progrès dans la compréhension du fonctionnement de la morphine.

En 1973, des chercheurs suédois et américains mettent en évidence, in vitro, l'existence de récepteurs spécifiques aux opioïdes au niveau du système nerveux central.

En 1975, en Écosse, Hughes et Kosterlitz partent de l'hypothèse que la morphine « végétale » doit prendre la place sur les récepteurs de molécules endogènes. Ils découvriront ainsi les endomorphines, « morphines » naturellement produites par le corps humain, qu'ils nommeront « enképhalines ». Cette découverte ouvrira la voie à une multitude d'autres qui permettront dans les années 1980 de mieux comprendre le fonctionnement de la douleur et de l'action de la morphine.

Dans les années 1980, on continua le progrès dans l'adaptation des doses aux besoins des patients et on découvrit de nouvelles voies d'administration (voie médullaire, voie cérébro-ventriculaire, voie intraveineuse ou sous-cutanée continue). On voit aussi apparaître les premiers comprimés ou gélules à action prolongée qui permettent au patient de ne prendre qu'une dose toutes les 12 heures et retrouver ainsi une part de son autonomie. Des versions à une seule prise par jour apparaîtront dans les années 1990.

Pharmacologie

La morphine est un composé dont la pharmacologie est une des mieux connues et explorées.

Pharmacodynamie

La morphine, comme d'autres opioïdes, agit comme agoniste des récepteurs opioïdes μ (mu), κ(kappa) et δ(delta). Ce sont des enzymes transmembranaires, enchâssées dans la membrane du neurone, qui appartiennent à une classe très répandue de récepteurs particuliers : les récepteurs couplés aux protéines G.

Les récepteurs couplés aux protéines G

La morphine stimule ainsi plusieurs récepteurs normalement activés par des molécules endogènes, les endorphines produites par l'hypophyse dans des circonstances particulières comme l'orgasme, l'effort physique, le stress ou même l'acupuncture.

Ces récepteurs sont situés dans tout le système nerveux central et sont impliqués particulièrement dans le phénomène de perception de la douleur et son contrôle. L'activation de ces récepteurs produit une cascade d'effets et la production de seconds messagers qui exercent une multitude d'activité, à la foi sur le côté pré-synaptique et le côté post-synaptique de la synapse, ce qui contribue à la variabilité d'effets, à la fois inhibiteurs et stimulants.

Elle provoque de nombreux effets cliniques et psychiques liée principalement à l'activation des récepteurs μ . La dépression du système nerveux central complexe est responsable de l'effet antalgique (contre la douleur) principalement dans la substance grise périaqueducale. De plus :

• Elle agirait sur le système nerveux central au niveau de la perception de la douleur.
• Elle agirait également sur la moelle épinière sur la transmission de la douleur et son rétrocontrôle descendant.
• Mais aussi plus ou moins indirectement au niveau du tronc cérébral , région responsable du contrôle de la respiration. La morphine inhibe également la libération de noradrénaline et de substance P, ce qui pourrait contribuer à son effet antalgique.

Le récepteur opioïde mu et son ligand, la morphine (en violet) qui vient se fixer sur un site dédié.

Effets neurologiques centraux

Son action dépressive centraleest dose-dépendante.

Elle exerce une stimulation de l'area postrema, riche en neurones dopaminergiques, responsable du contrôle des vomissements. La prise de morphine est également un facteur de libération d'histamine, ce qui peut mener à un prurit (envie de se gratter). Elle augmente la pression intra-crânienne.

Effets digestifs

L'action des opioïdes et de la morphine sur le tube digestif est bien connu et est essentiellement spasmodique, ce qui conduit à une constipation. Elle s'explique notamment par l'action de la morphine sur le système nerveux entérique ( les plexus myentériques et sous muqueux). La morphine provoque notamment des spasmes du sphincter d'Oddi, ce qui conduit à des douleurs abdominales (crampes).

L'observation de la constipation produite par les opioïdes a conduit à l'élaboration de traitements des diarrhées comme le lopéramide.

Effets hormonaux

Elle exerce également des effets neuro-endocriniens sur l'hypophyse et l'hypothalamus, dont elle déséquilibre l'axe, provoquant d'importants effets neuro-endocriniens, conduisant par exemple à une baisse considérable du taux de testostérone chez l'homme. Il semblerait qu'elle exerce de nombreux autres effets hormonaux et neuro-hormonaux, comme par exemple la baisse du taux extracellulaire de glutamate ou la modulation de la communication des fibroblastes du rein.

Elle provoque un retard à l'éjaculation à court terme, et est utilisé comme aphrodisiaque, mais favorise la survenue de troubles de l'érection et de troubles de l'éjaculation à long terme. le sevrage est notamment caractérisé par l'apparition d'une éjaculation précoce.

La morphine possède également un potentiel effet immunosuppresseur et diminue la résistance aux infections en inhibant la réponse des macrophages et serait également impliquée dans une perte d'efficacité des traitements anticancéreux (adduits de cis-platine). Elle semble stimuler faiblement la croissance des tumeurs contrairement à d'autres opioïdes. Ces données d'oncologie sont peu documentées.

L'interaction avec d'autres produits comme l'alcool , les antihistaminiques ou les tranquillisants majorent le risque de dépression respiratoire et de surdose.

Pharmacocinétique

La morphine subit un effet de premier passage hépatique important, et possède donc une biodisponibilité limitée (de l'ordre de 30%) lorsqu'elle est prise par voie orale. Elle est également produit du métabolisme de la codéine par le CYP2D6, laquelle n'exerce ses effets que par cette transformation. Le pic plasmatique est atteint en 45 minutes lors d'une prise par voie orale.

La morphine est pour la plus grande partie transformée dans les reins, le foie et la rate par glucuronoconjugaison, et transformée en métabolites dont certains sont actifs. Le plus important est la morphine-3-glucuronide (M3G) et la morphine-6-glucuronide (M6G). Des métabolites mineurs sont également formés (normorphine, codéine et morphine-3-sulfate). le M6G possède une activité opioïde intrinsèque. la M3G possède quand à elle un profil pharmacologique complexe et semblerait contrer l'action analgésique de la morphine. L'accumulation de M6G, notamment en cas d'insuffisance rénale, est associée avec une augmentation de certains effets secondaires comme la dépression respiratoire ou les nausées. La morphine est également déméthylée.

La résistance à la morphine n'impliquerait pas la glycoprotéine-P.

La morphine passe la barrière placentaire et atteint le fœtus en cas de grossesse.

Effets indésirables

La morphine possède de nombreux effets secondaires qui vont de pair avec sa grande efficacité (liste non exhaustive) :

Des troubles digestifs :

• nausées et vomissements surtout au début de l'administration ;
• prurit (rare) ;
• constipation ;
• douleur abdominale, spasmes digestifs ;

Des troubles neurologiques ou d'origine neurologique (centrale)

• hypotension, notamment orthostatique, bradycardie;
• somnolence;
• hallucinations, surtout chez les personnes âgées;
• Sécheresse buccale (très fréquent);
• rétention urinaire ;
• Dépression respiratoire : Bradypnée, respiration de cheyne-stockes, arrêt respiratoire;

Des troubles hormonaux :

• Retard d'éjaculation;
• Troubles de l'érection (à long terme);
• Déséquilibre de l'axe hypothalamo-hypophysaire;

En cas d'administration de longue durée, certains symptômes comme les nausées cessent, tandis que d'autres comme la constipation, perdurent et doivent être traités.

En effet les effets secondaires de la morphine sont souvent traités :

• La nausée par des antiémétiques comme la dompéridone ou la

Surdosage (overdose) et toxicité

Dose létale de morphine chez différentes espèces
Espèces	Voie d'administration	DL50 en mg/kg
Rat	orale	170
	intraveineuse	46
Souris	orale	670
	intraveineuse	200
Chien	intraveineuse	316

Le surdosage de morphine, à l'instar des autres opioïdes , est une urgence médicale et un événement grave dont les symptômes sont l'apparition d'un état de somnolence, d'hypothermie et d'hypotension, et rapidement une dépression respiratoire. Un myosis accompagne ces symptômes et si un état d'hypoxie s'installe, l'apparition d'une mydriase est un signe de grande gravité.

En l'absence de traitement, et en fonction de la sévérité des symptômes, de la dose absorbée et de nombreux paramètres, la plupart des cas évoluent vers la dépression cardio-respiratoire généralisée, puis rapidement vers le décès par hypoxie cérébrale. Si le traitement est entrepris trop tard, des lésions irréversible peuvent survenir.

Le traitement débute en priorité par une ventilation assistée pour pallier la dépression respiratoire puis éventuellement l'absorption de charbon actif pour éliminer le médicament non absorbé, notamment lorsqu’une formulation à libération modifiée a été avalée. Le lavage gastrique n'est plus recommandé.

Le traitement médicamenteux passe ensuite par l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs des opiacés, en général de la naloxone, antidote spécifique de la dépression respiratoire par les opiacés. Le traitement débute à 0,2 mg de naloxone par voie intraveineuse suivie par des administrations supplémentaires de 0,1 mg toutes les deux minutes.

Lors d'un surdosage massif, on administre de la naloxone à la dose de 0,4–0,8 mg par voie intraveineuse. Les effets de la naloxone sont d'une durée relativement brève, une perfusion de naloxone peut être installée jusqu'à ce qu'une respiration spontanée revienne. La morphine peut persister dans le sang jusqu'à 24 heures après l'administration, et le traitement du surdosage de morphine est adapté en conséquence.

La naloxone, principal antagoniste des récepteurs de la morphine, est administrée avec précaution chez les personnes ayant une dépendance physique à la morphine, une inversion brutale ou complète des effets des opiacés pouvant précipiter un syndrome de sevrage aigu.

La dose nécessaire pour atteindre une toxicité par surdosage dépend de la présence d'un état douloureux ou non et de son intensité. Ainsi, des cas de patients traités pour des douleurs chroniques, avec du sulfate de morphine par voie orale, sont connus pour avoir pris plus de 3 000 mg par jour sans ressentir d'effets toxiques. Néanmoins, les données disponibles suggèrent que la dose létale puisse être atteinte dès 60 mg de sulfate de morphine par voie orale pour une personne normale, sans état douloureux et ne recevant pas déjà de la morphine.

Morphine et dépendance

Comme tout opiacé, la morphine provoque une dépendance physique et est susceptible de provoquer une dépendance psychologique dans certains contextes précis hors du contexte médical. Elle est habituellement prévenue par la prise à heure fixe, et par la rotation des opioïdes.

Son usage est fréquent parmi les populations de toxicomanes précaires, majoritairement dans des contextes de polyconsommation et de polytoxicomanie. Elle est alors souvent obtenue illégalement et/ou injectée.

Le risque de dépendance a été nettement surestimé, et a contribué à la mise au ban de la morphine au cours des années 1950 et l'abandon progressif de son emploi, avant qu'il ne soit remis à la norme à la fin du XXe siècle

Indications et contre-indications

La mise en route d'un traitement par morphine dépend de l'indication.

Elle est indiquée dans de nombreux états douloureux intenses, notamment la douleur cancéreuse. Elle est efficace dans un grand nombre de symptômes douloureux comme la douleur abdominale, ou elle semble peu masquer de diagnostic, la douleur de colique néphrétique, ou l'infarctus du myocarde où elle exerce en sus une action vasodilatatrice qui soulage le coeur. Elle est étudiée comme traitement dans d'autres affections

Elle n'est en revanche pas indiquée dans la douleur neuropathique (ou elle possède une efficacité douteuse), ou on lui préfère les antiépileptiques comme la prégabaline ou les benzodiazépines.

Elle est étudiée dans le traitement de l'oedème pulmonaire.

Elle peut exceptionnellement servir de traitement de substitution après l'échec de la buprénorphine (Subutex) et de la méthadone dans le traitement de l'héroïnomanie, même si cet usage ne correspond pas, en France, à son autorisation de mise sur le marché (AMM).

Contre-indications

• Hypersensibilité à la morphine.
• Insuffisances respiratoires décompensées.
• Insuffisance hépatique et rénale majeure.
• Syndrome abdominal aigu si l'ont craint qu'elle masque un diagnostic utile
• Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessité.
• Diverticulose sigmoïdienne (car risque rupture des diverticules par la production de spasmes)
• Traumatismes crâniens (risque d'hypertension intracrânienne)

Des antécédents de toxicomanie ne contre-indiquent pas le traitement par la morphine si celui-ci est nécessaire.

Titration

• Dans le cas du traitement d'une douleur aiguë (fracture ouverte lors d'une évacuation vers les centres de soins, réduction de luxation très douloureuse comme la hanche ou l'épaule), on réalise une titration de la dose de morphine. On commence par diluer l'ampoule de 10 mg dans une seringue de 10 ml de sérum physiologique puis on réalise une première injection dont la dose est précisément 0,1 mg·kg^-1 (soit 7 mg pour une personne de 70 kg) puis on renouvelle l'injection à demi dose (soit 0,05 mg·kg^-1) toutes les cinq minutes jusqu'à obtenir un effet analgésique suffisant. Le niveau de la douleur s'évalue au départ et par la suite grâce à des échelles visuelles ou numériques. Toute injection morphinique par voie intraveineuse doit être réalisée sous surveillance stricte du patient comprenant son état de conscience, sa fréquence ventilatoire et si possible sous monitorage de la tension, de la fréquence cardiaque et de la saturation artériolaire en oxygène étant donné le risque de dépression respiratoire.
• Dans le cas de douleurs chroniques, la mise en route du traitement par morphine vient en remplacement d'un autre traitement antalgique. On estime que la dose de départ correspond à environ 1 mg/kg/jour, c’est-à-dire que pour un adulte de 60 kg, la dose initiale débutera à 60 mg par jour sous forme orale, 30 mg par jour en injection sous-cutanée, etc. Le titrage s'effectue progressivement en fonction de la réponse antalgique ressentie par le patient. Les doses sont augmentées régulièrement par palier de 60 mg quotidiens. Après 3 jours à une dose (par exemple 60 mg/j p.o.), si la réponse antalgique est insuffisante, la dose est augmentée de 60 mg pour les 3 jours suivant et ainsi de suite jusqu'à la satisfaction du patient. Il est à noter qu'il n'y a pas de dose plafond (limite) pour l'administration de la morphine, ce sont les effets indésirables qui en limitent l'usage. Un patient très endolori peut commencer à une dose de 20 mg aux quatre heures pour finir avec une dose de 800 mg aux quatre heures. À cause du phénomène de tolérance (le corps s'habitue au médicament et celui-ci est moins efficace), la dose doit être augmentée régulièrement et cela même si la douleur n'a pas augmenté

Chimie

La morphine est un alcaloïde de poids moléculaire 285 Daltons.

Synthèse

Vue 3D de la molécule de morphine.

Des méthodes de synthèse chimique existent mais la production à partir du pavot reste la plus rentable. Les dérivés semi-synthétiques sont préparés à partir de la morphine extraite du pavot. Les dérivés synthétiques comme la méthadone ou la péthidine sont préparés totalement par synthèse chimique.

Industriellement la morphine peut être obtenue de deux façons :

• à partir de pavot Œillette : on utilise la capsule égrenée et l'extrémité de la tige du pavot Œillette (Papaver somniferum nigrum) récolté « vert » pendant l'été. En France, la plante est cultivée essentiellement en Champagne-Ardenne. Les parties de la plante sont séchées, puis la morphine est extraite en milieu hydro-alcoolique avec d'autres opiacés. Elle sera séparée par une précipitation sélective avant d'être purifiée ;
• à partir de l'opium : l'opium est issu de pavots (Papaver somniferum), cultivés en Inde, par évaporation du latex qui s'écoule d'incisions faites sur la capsule. La morphine (et d'autres alcaloïdes) est obtenue par extraction aqueuse acide depuis l'opium qui en contient à peu près 10 %. Elle est ensuite obtenue seule par une précipitation sélective.

Sulfate et chlorhydrate de morphine

La morphine est souvent utilisée sous forme de sel afin de faciliter son utilisation et son absorption par l'organisme dans les formes non injectables.

Il existe deux sels, sulfate et chlorhydrate de morphine, qui une fois dans le corps seront sous forme de morphine base.

Le sulfate de morphine est obtenu par réaction de la morphine en solution hydro-alcoolique (eau + éthanol) avec de l'acide sulfurique dilué. Une réaction similaire dans l'acide chlorhydrique est utilisée pour l'obtention du chlorhydrate de morphine.

Le sulfate a la particularité d'être un pentahydrate incluant deux molécules de morphine.

DCI	Sulfate de morphine	Chlorhydrate de morphine
Nom IUPAC	sulfate de di(7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinane-3,6α-diol) pentahydraté	chlorhydrate de 7,8-didéshydro-4,5α-époxy-17-méthylmorphinane-3,6α-diol trihydraté
Formule brute	C34H40N2O10S, 5H2O	C17H20ClNO3, 3H2O
Numéro CAS	6211-15-0	52-26-6
Masse molaire	759 g·mol-1	375,8 g·mol-1
Aspect	poudre cristalline blanche	poudre cristalline blanche ou aiguilles incolores, ou masses cubiques
Solubilité	soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène	soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène

Source : Pharmacopée européenne 5.5, EDQM, 12/2005 ; The Merck index, 13^e éd.

Impuretés

De par la complexité de la composition de l'opium et de la ressemblance des produits qui le composent, on retrouve systématiquement certains autres alcaloïdes dans la morphine que l'on considère comme des impuretés. Leur teneur dans la morphine est limitée à 1 % (0,2 % pour chaque impureté et 0,4 % pour la pseudomorphine) :

• codéine (impureté A de la pharmacopée européenne) ;
• pseudomorphine (impureté B de la pharmacopée européenne) ;
• oripavine (impureté C de la pharmacopée européenne) ;
• 10R-hydroxymorphine (impureté D de la pharmacopée européenne) ;
• morphinone (impureté E de la pharmacopée européenne) ;
• thébaïne ;
• N-oxyde de morphine (en) ;
• apomorphine.

Législation

La morphine est inscrite au Tableau I de la convention unique sur les stupéfiants de 1961 et son usage est réglementé dans de nombreux pays. En Belgique et en France, la morphine et ses sels sont des stupéfiants. De ce fait, la morphine est soumise à une réglementation particulière pour la prescription (ordonnance particulière limitée dans le temps — quatre semaines en France), la délivrance (le pharmacien doit la noter sur un cahier spécial), l'usage (uniquement pour le malade) et la détention (considéré comme une drogue).

Comme tout narcotique, la morphine est une substance dopante et, dans certains pays, il est interdit aux sportifs participant aux compétitions d'en utiliser.

Stéréotypes

La morphine et son usage en thérapeutique nourrit de nombreux stéréotypes, même parmi le personnel soignant, ce qui conduisit à une moins bonne prise en charge de la douleur.

En effet, il n'existe pas de preuves scientifiques pour dire que la morphine administrée en fin de vie accélère la mort et le risque de dépendance reste marginal lors d'une utilisation thérapeutique.

Formes pharmaceutiques

La morphine existe sous différentes formes selon l'usage ciblé :

• voie parentérale :
  • injection intraveineuse,
  • injection sous-cutanée,
  • injection intraveineuse en perfusion : en général cet usage est réservé aux patients sous assistance respiratoire,
  • injection péridurale,
  • injection intrathécale,
  • les pompes à morphine sont de plus en plus utilisées en soins post-opératoires ou en soins palliatifs ; analgésie contrôlée par le patient ;

• voie orale :
  • comprimé ou gélule,
  • comprimé ou gélule à libération prolongée (LP) : utilisés dans le traitement des douleurs chroniques. Il existe des versions en gélule à deux prises par jour (BID) et plus récemment des versions à une prise par jour (OAD, de l'anglais : Once a day). Dans les deux cas, le comprimé ou la gélule ou son contenu a subi un traitement afin d'obtenir une libération étalée dans le temps,
  • sirop,
  • solution buvable,
  • Sucette ;

• autres voies :
  • suppositoire (non disponible en France, disponible en Suisse et au Canada),
  • patch a libération continue.

La dose requise dépend de la voie d'administration, la morphine par voie orale subissant un premier passage hépatique, seulement 30 % de la dose ingérée est utilisé par le corps. Il existe donc des tableaux d'équivalence (pour l'adulte) :

Voie orale	Sous-cutanée	Intraveineuse	Péridurale	Intrathécale
1 mg·kg-1·j-1	0,5 mg·kg-1·j-1	0,3 mg·kg-1·j-1	0,1 à 0,05 mg·kg-1·j-1	0,02 à 0,005 mg·kg-1·j-1

Termes apparentés

• Morphinomanie : terme composé de morphine et de manie, du grec mania pour « folie, passion ». Il désigne une consommation régulière et non contrôlée de morphine, amenant un état de dépendance.
• Morphinomane : désigne la personne atteinte de morphinomanie.

Divers

La morphine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013).

Voir aussi

• Antalgique
• Opiacé
• Héroïne
• Enképhaline
• Morphinomimétique
• Hydromorphone
• Oxymorphone
• Méthadone