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SARS-CoV-2 (acronyme anglais de severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) est le sigle du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère. Il est parfois partiellement francisé en SRAS-CoV-2[1]. Ce coronavirus hautement pathogène, découvert en dans la ville de Wuhan (province de Hubei, en Chine), est une nouvelle souche de l'espèce de coronavirus SARSr-CoV.

Le SARS-CoV-2 est à l'origine d'une pneumonie atypique émergente, la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19). La progression de cette maladie a conduit l'Organisation mondiale de la santé (OMS) à la déclarer urgence de santé publique de portée internationale le , puis pandémie le .

Vue au microscope électronique à balayage d’un groupe de SARS-CoV-2 (en jaune), le virus qui cause la maladie Covid-19 - ici isolé d'un patient aux États-Unis, émergeant de la surface de cellules (bleues / roses) cultivées en laboratoire.
SARS-CoV-2 isolé d'un patient aux États-Unis (en jaune, vue au microscope électronique à balayage, émergeant de la surface des cellules infectées cultivées en laboratoire).
Vue au microscope du SARS-CoV-2.

Dans la famille des coronavirus, le SARS-CoV-2 tient une place particulière. Il est semblable aux :

  • SARS-CoV-1 et au MERS-Cov, deux coronavirus ayant émergé dans les années 2000, car ils provoquent un Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) et ils sont susceptibles d’infecter les globules blancs qui commandent le système immunitaire : les lymphocytes[2],[3];
  • SARS-CoV-1 et NL63 un coronavirus bénin, car le principal récepteur-serrure pour infecter une cellule est l’enzyme ACE2 ;
  • Coronavirus bénins NL63, 229E et OC43 car comme eux le SARS-CoV-2 circule sur un mode épidémique, le plus souvent entre janvier et mai dans les zones à climat tempéré, ce qui n’est pas le cas du SARS-CoV-1 et du MERS[4] ;
  • le HCov-OC43 car comme lui le SARS-CoV-2 peut se transporter via les neurones pour infecter d'autres organes[5],[6] ;
  • le coronavirus de l'hépatite murine, le pathogène le plus important et le plus étudié des souris de laboratoire, car tous les deux peuvent infecter des cellules en formant des syncytia[7],[8]
  • le FCoV, le coronavirus du chat, car le SARS-CoV-2 et le FCoV peuvent se reproduire activement dans les macrophages qui sont des globules blancs.[9]

Si le MERS-Cov et SARS-CoV-1 sont susceptibles d’infecter les lymphocytes en revanche ils sont incapables de les reprogrammer pour se répliquer. Ce n’est pas le cas du SARS-CoV-2 qui peut se répliquer dans les lymphocytes T et les lymphocytes B [10],[11]. Or peu de virus ont cette capacité de se répliquer dans les lymphocytes. Le plus souvent ces virus ne sont jamais véritablement éliminés par l’organisme, mais l’infection peut être asymptomatique comme dans le cas de la mononucléose [12] ou de la dengue[13] si ces virus ne se découvrent pas un tropisme particulier pour les globules blancs. La rougeole, qui ne s’attrape qu’une fois, se réplique également dans les lymphocytes et provoque une « amnésie immunitaire »[14],[15]. D’autres virus capables d'attaquer les lymphocytes sont plus lents et vicieux comme le VIH.

L'origine du SARS-CoV-2 est encore incertaine. Le réservoir animal se trouve chez la chauve-souris chinoise Rhinolophus affinis. Son adaptation à l'humain pourrait être dû à un animal servant d'hôte intermédiaire ou à des expériences en laboratoire.

Virologie[modifier | modifier le code]

Classification[modifier | modifier le code]

Le virus SARS-CoV-2 appartient, comme le virus du SRAS, à l'espèce SARSr-CoV (Severe acute respiratory syndrom-related Coronavirus), dans le genre Betacoronavirus et la famille Coronaviridae[16]. La morphologie des virions est typique de celle des coronavirus[17], avec notamment le halo de protubérances constituées de péplomères de protéines virales « Spike » (spicule), qui leur a donné leur nom (« virus à couronne »).

Il forme une souche virale génétiquement distincte des autres coronavirus humains MERS[18] ou d'autres espèces plus bénignes, mais appartenant à la même espèce biologique que le SARS-CoV[16], dans le sous-genre Sarbecovirus[19],[20],[21].

En termes d'homologie, le SARS-CoV-2 est à 79,5 % identique à celui du SARS-CoV[22] et à 50 % identique à celui du MERS-CoV[23].

Génome[modifier | modifier le code]

Vue d'artiste d'un virion de SARS-CoV-2. Les protéines S, E et M constituent, ensemble, l'enveloppe virale[24].

Le diamètre du SARS-CoV-2 est compris entre 60 et 140 nm[25], contre 50 à 80 nm pour celui du SARS-CoV-1[26],[27]. Le génome du SARS-CoV-2 est constitué d'un ARN simple-brin de 29 903 nucléotides[28],[29],[30], contenant 11 gènes[31], reconnaissant 15 Open Reading Frame (ORF) permettant de produire environ 29 protéines virales[32].

Le génome du SARS-CoV-2 a une coiffe à son extrémité 5' et une queue polyadénylée à son extrémité 3'[33] :

  • à son extrémité 5', sont placés les gènes ORF1a et ORF1b codant pour des non-structural proteins (nsps). ORF1a et ORF1b représentent deux tiers du génome et se chevauchent légèrement et sont donc parfois confondus et appelés ORF1ab. ORF1ab compte pour un gène et code 16 protéines dont plusieurs sont des enzymes qui ont un rôle essentiel dans la réplication et l’expression du génome[34].
  • à son extrémité 3', sont placés les dix gènes qui codent pour les protéines structurales et accessoires. Le SARS-CoV-2 a quatre gènes spécifiques à des protéines structurales : S, M, E et N. Le gène de la protéine N intègre également les ORF permettant de produire deux protéines accessoires : 9b et 9c[31]. En plus, le SARS-CoV-2 a six gènes associés à des protéines accessoires : 3a, 6, 7a, 7b, 8, et 10. Le gène de l'ORF3a code également l'essentiel de l'ORF3b[35],[36].

Les protéines accessoires du SARS-CoV-2 divergent en partie de celles du SARS-CoV-1[31] :

  • les SARS-CoV-2 et SARS-CoV-1 ont en commun les protéines 3a, 6, 7a, 7b, 9b et 9c ;
  • les protéines 3b et 8 du SARS-CoV-2 sont différentes des protéines 3b, 8a et 8b du SARS-CoV-1. Les protéines ORF3b et ORF8 seraient avec la protéine N, les premières cibles des anticorps produits par les lymphocytes B après une infection au SARS-CoV-2. Et ce bien avant que des anticorps ne soient produits contre des fragments de la protéine S. Ce qui laisse à penser que les protéines ORF3b et ORF8 sont d’une grande importance dans la pathogénèse[37] ;
  • le SARS-CoV-2 a une protéine accessoire inédite : la 10
Gènes exprimés par SARS-CoV-2[31]
ORF Début Fin Nombre de codons Protéine
ORF1a 266 13 483 4 405 Polyprotéines Pp1a et Pp1ab
ORF1b 13 484 21 555 2 691 Polyprotéine Pp1ab
ORF2 21 563 25 384 1 273 Péplomère (protéine S)
ORF3a 25 393 26 220 275 Protéine ORF3a + ORF3b
ORF3b 25 814 26 281[35] 156 ORF3b est à cheval sur ORF3a et ORF4. ORF3b est initialement tronquée et a 4 paliers d'évolution (4 stop codons). Stade 1 initial : ORF3b1 de 22 codons (localisée aux codons 141-163 d’ORF3a). Stade 2 : ORF3b1+2 de 56 codons (localisée aux codons 141-197 d’ORF3a). Stade 3 : ORF3b1+2+3 de 78 codons (localisée aux codons 141-219 d’ORF3a). Stade 4 : ORF3b1+2+3+4 de 156 codons (localisée au codon 141 d’ORF3a jusqu’au codon 13 d’ORF4) [35]
ORF4 26 245 26 472 75 Protéine d'enveloppe (protéine E)
ORF5 26 523 27 191 222 Protéine membranaire (protéine M)
ORF6 27 202 27 387 61 Protéine ORF6
ORF7a 27 394 27 759 121 Protéine ORF7a
ORF7b 27 756 27 887 43 Protéine ORF7b
ORF8 27 894 28 259 121 Protéine ORF8
ORF9 28 274 29 533 419 Phosphoprotéine de capside (protéine N) + Protéine ORF9b + Protéine ORF9c
ORF9b 28 284 28 572 97 ORF9b correspond aux codons 4 à 101 de l’ORF9
ORF9c 28 729 28 950 73 ORF9c correspond aux codons 152 à 225 de l’ORF9
ORF10 29 558 29 674 38 Protéine ORF10 - protéine inédite chez les coronavirus

Cycle de réplication[modifier | modifier le code]

Pour se répliquer, un virus a besoin d’infecter des cellules. L’infection se traduit par (1) l’entrée du virus à l’intérieur de la cellule, (2) le détournement de la cellule par le virus, (3) la réplication du virus par la cellule et/ou la réalisation de taches bien précises par la cellule répondant aux besoins du virus.

Après que le SARS-CoV-2 a fusionné sa membrane avec celle de la cellule hôte, le génome (ARN) viral est libéré dans le cytoplasme de la cellule, l’ARN viral est dit « découvert » (en anglais uncoated). Le génome des coronavirus est en ARN, comme celui du VIH et plus généralement des rétrovirus. Cependant le cycle des coronavirus est différent de celui des rétrovirus. Les rétrovirus sont capables de transcrire leur ARN en ADN, c'est-à-dire que le génome viral du rétrovirus est incorporé dans le noyau de la cellule hôte. A contrario, les coronavirus se contentent seulement de libérer leur ARN viral dans le cytoplasme de la cellule infectée. Le génome d'un coronavirus a une coiffe à son extrémité 5' et une queue polyadénylée à son extrémité 3'[38]. La coiffe et la queue polyadénylée permettent au génome d'ARN du SARS-CoV-2 d'être directement traduit par les ribosomes de la cellule hôte qui se mettent à produire des protéines virales[39],[36].

Réplication du génome viral[modifier | modifier le code]

Modèle du complexe réplicase-transcriptase d'un coronavirus (SARS-CoV). RdRp pour la réplication (rouge), ExoN pour la relecture (bleu foncé), cofacteur ExoN (jaune), RBP pour éviter la structure secondaire (bleu clair), pince coulissante ARN pour la processivité et domaine primase pour l'amorçage (vert / orange), et une hélicase pour dérouler l'ARN (en aval).

Préalablement à la multiplication du génome viral, dans la phase la plus précoce de la traduction, seul le gène ORF1ab est traduit par les ribosomes en deux polyprotéines appelées Pp1a et Pp1ab. Pp1ab est divisée en 16 protéines non structurales (nsp1 à nsp16). Pp1a est identique à Pp1ab mais est tronquée : elle ne comporte que les 11 premières protéines non structurales (nsp1 à nsp11).[40] Chacune des protéines nsp possède une activité précise[41],[42] :

  • Pour activer les protéines non structurales, Pp1a et Pp1ab ont chacune deux protéases : PLpro et 3CLpro[36]. PLpro se trouve en position nsp3 et 3CLpro en position nsp5. Après s'être auto-clivées (auto-libérées), PLpro clive nsp1 et nsp2, tandis que 3CLpro clive toutes les autres protéines non structurales[43].
  • De nombreuses protéines non structurales s'assemblent alors pour former le Complexe Réplicase-Transcriptase (CRT) indispensable à la réplication en série du génome viral. Au sein du CRT, nsp12 est centrale. Nsp12 est une ARN polymérase ARN-dépendante nommée réplicase (RdRp), dont la première action est de synthétiser un brin d'ARN négatif, c'est-à-dire une copie à l'envers de la totalité du génome du virus, appelée antigénome[36]. A partir de cet antigénome, Nsp12 reproduit en série des brins d'ARN positifs, autrement dit des reproductions dans le bon sens du génome viral. En amont du CRT, nsp7 et nsp8 forment une pince coulissante ARN qui permet de dérouler l'ARN viral à recopier, sous l'impulsion de nsp13, une hélicase qui se trouve en aval du complexe. En aval du CRT, nsp14 avec l'aide de nsp10, relit les copies et corrige les erreurs de nsp12. Nsp16 joue un rôle important avec l’aide de nsp14 dans la formation de la coiffe des ARNs à son extrémité 5'. Nsp15 pourrait avoir un rôle de 'nettoyeur' dans la mesure où il est capable de dégrader les débris d'ARN. Enfin nsp9 est la protéine de liaison à l'ARN en sortie du complexe.[44],[45],[46]
  • Afin de protéger le Complexe Réplicase-Transcriptase d’éventuels mécanismes de défense cellulaires comme l'autophagie, nsp3, nsp4 et nsp6 réorganisent les différentes membranes internes de la cellule infectée en un réseau interconnecté de vésicules à double membrane (Double-Membrane Vesicle - DMV). Les ARN viraux répliqués sont conservés dans ces DMV en attendant d'être encapsulés dans de nouveaux virions[47],[33].

Après avoir synthétisé un antigénome, et avant de répliquer en série le génome viral, nsp12 produit des brins d'ARN viraux complémentaires dit subgénomiques qui serviront à la mise en production des 9 protéines accessoires (10, 9c, 9b, 8, 7b, 7a, 6, 3b et 3a) et des 4 protéines structurales (N, M, E et S) par les ribosomes[36]. Ces fractions du génome viral produits par nsp12 sont de taille variable mais comprennent toutes l'extrémité 3' du génome du SARS-CoV-2 et terminent toutes par ORF10. Sauf exception, seul l'ORF placé en tête au 5'terminal, est traduit.[48] À titre d'exemple, un brin d'ARN subgénomique qui permet de synthétiser l'ORF2 relatif à la protéine S, incorpore tous les autres ORF suivants liés aux protéines structurales et accessoires, toutefois avec ce brin les ribosomes ne synthétisent que la protéine S.

Prise de contrôle de la cellule[modifier | modifier le code]

Activité anti-interférons[modifier | modifier le code]

Lorsque des cellules sont infectées par un pathogène, elles produisent des interférons (IFN), qui ont des propriétés antivirales. Les IFN sont des glycoprotéines de la famille des cytokines. Ce sont des molécules de signalisation qui permettent d'alerter les cellules voisines qu'une infection est en cours.[49] Les IFN sont classés en 3 types. Les IFN de types I et III jouent un rôle prépondérant dans l’immunité innée antivirale dans la plupart des cellules de l’organisme. Les IFN de type I sont présents dans la quasi-totalité des cellules. Ceux de type III sont plutôt produits dans les muqueuses, lesquelles sont particulièrement exposées aux infections virales.[50] Lorsque des interférons de type I sont produits, ils induisent, dans les cellules infectées et les cellules avoisinantes, l’expression de centaines de gènes (Interferon-Stimulated Genes, ISG), ce qui va permettre l’établissement d’un état antiviral.[49]

Dans les cellules, les interférons sont activés par les PRR (Pattern Recognition Receptors), des protéines « sentinelles » en charge de reconnaître des PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns), c’est-à-dire de détecter la trace de pathogènes. L’activation des interférons se fait par une cascade de signalisation. Les PRR activent le plus souvent IRF3, une protéine de régulation des interférons-béta qui « dort » dans le cytoplasme des cellules. Lorsqu’elle est activée par un PRR, la protéine IRF3 entre dans le noyau de la cellule où elle stimule le gène codant l'IFN-béta.[49] La synthèse d’IFN-béta par les ribosomes est un préalable à l'activation du facteur de transcription IRF7 qui active le gène des IFN-alpha.[49] Lorsque les interférons sont synthétisés, l’activité de la cellule est modifiée et est désormais consacrée en grande partie à sa défense. La réponse antivirale interféron est diversifiée dans ses cibles et a une amplitude considérable.[50]

Face au SARS-CoV-2, les PRR censés activer les IRF3 sont soit des Toll-like receptors (TLR), soit des RIG-I-like receptors (RLR)[50] :

  • les TLR 7 et 8 sont spécialisés dans la reconnaissance d’ARN simple-brin viral comme celui du SARS-CoV-2. Ces TLR7 et 8 sont capables de détecter le SARS-CoV-2 s’il pénètre par endocytose. Or le SARS-CoV-2 infecte le plus souvent via une fusion directe ;
  • des RLR, notamment RIG-I et MDA5, sont aussi en mesure de détecter la présence d’ARN viraux dans le cytosol de la cellule.
Phase précoce[modifier | modifier le code]

Lorsque le PRR RIG-I détecte la présence d’un ARN viral, il enclenche une cascade de signalisation. RIG-I active la protéine TRIM25 qui elle-même interagit avec la protéine MAVS qui elle-même initie TBK1 et IKK-epsilon, conduisant à l’activation d’IRF3 et in fine à la production d'interférons béta.[51] Or lorsque le SARS-CoV-2 infecte une cellule par fusion directe, le génome viral s’introduit avec la protéine N dans la cellule. Une fois dans la cellule, la protéine N pourrait se lier à TRIM25, et bloquer ainsi la signalisation de RIG-1 et par conséquence la production d’interféron béta.[52],[53]

Dès qu'elle est synthétisée, nsp3, la plus grande des protéines non structurales du SARS-CoV-2, participe également à cette activité précoce anti-interféron par des modifications post-traductionnelles. Nsp3 est une protéine clivante, ce qui se traduit concrètement[40] :

  • par la de-MARylation de PARP14, une enzyme monoADP-ribosyltransférase qui se lie à l’ADN. En inhibant PARP14, nsp3 perturbe STAT1 une protéine qui interagit avec l'ADN[54], ainsi que IRF3 une protéine régulatrice d’interférons[55] ;
  • en agissant comme une déubiquitinase (DUB), nsp3 annule les ordres des ubiquitines cellulaires, des petites protéines qui régulent le trafic et le recyclage des protéines dans la cellule en se fixant sur elles[56] ;
  • plus encore, par deISGylation, nsp3 perturbe le cycle de ISG15, une protéine qui se fixe également à d’autres protéines dans le but de les optimiser. En particulier, nsp3 clive les ISG15 des IRF3[56].

Par ailleurs des protéines non structurales sont en charge de prendre le contrôle de la machinerie traductionnelle de la cellule et d'éteindre la traduction « normale » qui jusque là fonctionne, empêchant ainsi la synthèse de protéines interférons par les ribosomes. Nsp1 se fixe au ribosome de la cellule hôte et bloque tous les ARN messagers de la cellule, sauf ceux liés au génome du virus[57]. Nsp2 se lie aux prohibitines, des protéines de la cellule hôte qui contribuent à la régulation environnementale de la cellule[31]. Nsp2 assure probablement d'autres fonctions importantes qui n'ont pas encore été découvertes.

Phase secondaire[modifier | modifier le code]

D'autres protéines accessoires du SARS-CoV-2 verrouillent l'inhibition des interférons :

  • La protéine ORF3b du SARS-CoV-2 est différente de celle du SARS-CoV-1. Toutes deux ont en commun qu'elles bloquent la translocation, c’est-à-dire l’entrée dans le noyau, de la protéine régulatrice d’interférons IRF3. ORF3b empêche ainsi IRF3 d’activer le gène censé transcrire des interférons, c'est-à-dire sonner l’alerte en réponse à l’infection. La protéine ORF3b du SARS-CoV-2 a une très forte activité anti-interférons alors même qu'elle est tronquée. L’ORF3b qui la code contient 4 codon-stops. Lorsque l'épidémie a éclaté à Wuhan, la protéine ORF3b n'était synthétisé qu'au 1er codon. Au gré des mutations, les codons devraient progressivement sauter. Or plus la protéine ORF3b s'allonge, plus elle devrait gagner en efficacité. Et sans même avoir dépassé ses 4 paliers d’évolution, l’activité anti-interféron de la protéine ORF3b du SARS-CoV-2 est déjà plus importante que celle du SARS-CoV-1.[35],[58] OFR3b est probablement la protéine du SARS-CoV-2 exerçant la plus forte activité anti-interférons.
  • La protéine ORF6 se lie au complexe des pores nucléaires de la cellule infectée. En présence d’ORF6, l’ARN messager de la cellule est emprisonné dans le noyau. En temps normal, l’ARN messager de la cellule suit un circuit entre le noyau et le cytoplasme. Mais par un mécanisme assez analogue au virus de la stomatite vésiculaire, ORF6 se fixe via son C-Terminal Domain (CTD) au complexe protéique Nup98-Rae1 impliqué dans le processus de transport de l’ARN. ORF6 bloque ainsi la translocation nucléaire induite par STAT1 et STAT2. En perturbant le transport nucléo-cytoplasmique, OFR6 exerce une activité anti-interféron.[59],[60],[61]
  • La protéine ORF9b, également présente dans le SARS-CoV-1, contribue à inhiber dans la cellule infectée la production d’interférons et bloque l’apoptose (autodestruction de la cellule) en interagissant avec la protéine membranaire externe mitochondriale Tom70. ORF9b se lie avec Tom70, par éviction de la protéine de choc thermique 90 (Hsp90), laquelle est essentielle au bon fonctionnement des interférons et de l’apoptose. Par ailleurs l’interaction entre Tom70 et ORF9b produit de l'acide lactique, peu propice à l’émission d’interférons.[62],[63]
  • La protéine ORF9c du SARS-CoV-2 est analogue à la protéine ORF14 du SARS-CoV-1. Dans les cellules infectées, ORF9c interagit avec les protéines des organelles membranaires, c’est-à-dire les protéines du réticulum endoplasmique, des mitochondries ou encore celles de l'appareil de Golgi. ORF9c pourrait activement contribuer à l'évasion immunitaire du SARS-CoV-2. En présence de ORF9c, environ 150 protéines cellulaires antivirales censées produire des interférons ou aider à la présentation d’antigène viral, sont régulées à la baisse. A contrario, ORF9c régule à la hausse une quinzaine de protéines cellulaires favorables à sa réplication, lesquelles activent des cytokines pro-inflammatoires (IL-6 et IL-1) ou encore p38 MAPK.[64],[65],[66]
Activité anti-antigène[modifier | modifier le code]

Un antigène est un fragment d'un pathogène, permettant aux globules blancs de reconnaître l'agresseur et de lutter contre en mobilisant la mémoire immunitaire.

Dans les cellules infectées par le SARS-CoV-2, OFR8 pourrait bloquer le fonctionnement du CMH-I. Le CMH-I est censé en cas d’infection faciliter la présentation d’un antigène à des globules blancs : les lymphocytes T CD8. En bloquant le CMH-I, ORF8 permet au SARS-CoV-2 de retarder une réponse antivirale appropriée. D’autres virus ont cette faculté de perturber le fonctionnement du CMH-I des cellules infectées : le VIH avec sa protéine nef, ou encore l’adénovirus avec les protéines KSHV K3 et K5 et la protéine E3 / E19[67],[68]. La protéine ORF8 du SARS-CoV-2 a une faible homologie avec celle du SARS-CoV-1, ce qui laisse penser qu'elles accomplissent des fonctions différentes.

La protéine ORF3a perturbe le fonctionnement de l’autophagie, un mécanisme cellulaire qui contribue normalement à l’élimination d’agents pathogènes et à la synthétisation d'un antigène. L’autophagie devient inefficiente dès lors qu’ORF3a empêche la fusion des autophagosomes avec les lysosomes. Un autophagosome est une vésicule qui capture des débris ou des intrus. La dégradation des composants emprisonnés dans l’autophagosome dépend de la fusion avec un lysosome, une autre vésicule spécialisée dans la digestion des éléments intracellulaires. Cette fusion est médiée par un complexe protéinique associant SNARE STX17-SNAP29-VAMP8. Or le fonctionnement de la protéine SNARE STX17 dépend lui-même d’un autre complexe protéique appelé HOPS (homotypic protein sorting). Et ORF3a bloque HOPS en se liant à une de ses protéines, VPS39, et en la séquestrant dans les endosomes tardives de la cellule infectée. Cette capacité d’ORF3a à perturber l’autophagie des cellules infectées est propre au SARS-CoV-2 et n’avait pas été observée chez le SARS-CoV-1.[69]

Au sein de la cellule, la réplication de la protéine S contribue à activer la protéine GATA-3 au profit de l’évasion immunitaire du SARS-CoV-2. Sous l’influence de la protéine S, la protéine GATA-3 qui est un facteur de transcription de la cellule, stimule le gène codant pour HLA-E. Des molécules HLA-E sont ainsi produites et présentées au milieu extracellulaire par le CMH-I. En arborant des récepteurs HLA-E, les cellules infectées sont protégées contre une éventuelle destruction par les lymphocytes NK. En effet les récepteurs HLA-E des cellules infectées activent les récepteurs NKG2A des lymphocytes NK, ce qui a pour effet de les inhiber.[70],[71]

Dérèglement de l'homéostasie[modifier | modifier le code]

La protéine ORF10 est propre au SARS-CoV-2 et n'est pas rencontrée chez les autres coronavirus humains. ORF10 interagit avec le complexe ubiquitine ligase Cullin 2 via ZYG11B[72]. La fonction de la protéine ORF10 est probablement de perturber la machinerie d'ubiquitination de la cellule infectée. Le système ubiquitine protéasome (SUP) a un rôle majeur dans l’homéostasie cellulaire, c'est-à-dire dans la régulation des protéines de la cellule et dans sa réponse innée face à une intrusion. De nombreux virus interagissent avec le complexe Cullin pour optimiser leur cycle réplicatif ou échapper à la réponse antivirale cellulaire : l'adénovirus, le virus d'Epstein-Barr, le papillomavirus humain (HPV) et le virus de l'immunodéficience bovine[73]. D’après Élise Biquand et Caroline Demeret, la capacité d’un virus à détourner la machinerie d'ubiquitination de cellules favorise le franchissement de la barrière des espèces, et est un facteur crucial dans l’émergence d’une épidémie[74].

Réplication des virions[modifier | modifier le code]

Dès qu’elles émergent des ribosomes, les protéines structurales s’assemblent entre elles dans le lumen (l’intérieur) d’un compartiment dérivé du réticulum endoplasmique, appelé « ERGIC »[41]. Cette étape est appelée le bourgeonnement[41]. D’abord, une protéine N (nucléocapside) se fixe à une copie d'ARN et l’empaquète dans une protéine M (membrane) qui donne sa forme au virion[41]. Ensuite des protéines S sont incorporées[41]. La protéine M dirige la plupart des interactions protéine-protéine nécessaires à l'assemblage des virus après sa liaison à la nucléocapside[38]. La protéine E contribue à l’assemblage et à la libération du virion hors de la cellule infectée, en suivant la voie de sécrétion (appareil de Golgi, puis vésicules sécrétoires)[36]. Le virion quitte le milieu extracellulaire par exocytose, et est prêt à infecter une autre cellule.

Modalités d'entrée dans une cellule[modifier | modifier le code]

Récepteurs[modifier | modifier le code]

Pour infecter une cellule, le SARS-CoV-2 utilise (1) des récepteurs-serrures lui permettant de se lier à la cellule, (2) des cofacteurs lui permettant de mieux s’agripper à la cellule, et (3) des protéases lui permettant de cliver sa protéine S et d’activer ainsi la fusion avec la cellule.

Deux cofacteurs sont suggérés pour le SARS-CoV-2[75] :

Principaux[modifier | modifier le code]

Via sa protéine S, le SARS-CoV-2 peut se lier au moins à trois récepteurs pour infecter des cellules :

  • ACE2, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2, a été le premier récepteur-serrure identifié pour le SARS-CoV-2, dans la mesure où ce récepteur était le plus connu du SARS-CoV-1. Toutefois le SARS-CoV-2 est capable d'infecter toute une gamme de globules blancs (les cellules dendritiques, les monocytes, les macrophages, les lymphocytes B et lymphocytes T) qui expriment rarement le récepteur ACE2.[10],[11] Ce qui laisse penser que le SARS-CoV-2 reconnaît et utilise des récepteurs complémentaires ;
  • L-SIGN, appelée également CD209L, est une lectine de type-C, c’est-à-dire une protéine dépendante du calcium qui se lie spécifiquement et de façon réversible à certains glucides. Comme récepteur transmembranaire de cellules, L-SIGN est exprimé principalement dans le foie et le système lymphatique et dans une moindre mesure dans le tissu pulmonaire humain sur les cellules alvéolaires de type II. L-SIGN peut interagir avec le récepteur ICAM3 exprimé par certains globules blancs. L-SIGN avait déjà été identifié comme récepteur pour le HCoV-E229 et le SARS-CoV-1. L-SIGN est également un récepteur pour d’autres virus : la grippe, ebola, l'hépatite C, HIV, cytomegalovirus, le virus du Nil occidental, le virus de l'encéphalite japonaise ou encore le virus Marburg.[76],[77]
  • DC-SIGN, appelée également CD209, est une lectine de type-C présentant 77% d’homologie avec L-SIGN[78]. DC-SIGN est surtout exprimé par deux types de globules blancs (les cellules dendritiques et les monocytes) dans les tissus lymphoïdes, les ganglions lymphatiques et la rate.[76] La reconnaissance du récepteur DC-SIGN par le SARS-CoV-2 lui donne la possibilité d'infecter ou de se lier aux cellules dendritiques qui présentent l'antigène d'un pathogène à d'autres globules blancs : les lymphocytes. Il avait déjà été suggéré que la protéine S du SARS-CoV-1 se liait à DC-SIGN.[79] D’autres virus ont aussi cette faculté : la grippe A, le HIV, ebola, cytomegalovirus, l’hépatite C, la dengue, la rougeole, l’herpès, le virus de l’encéphalite japonaise, le virus Lassa, le virus respiratoire syncytial, le virus de la fièvre de la vallée du Rift, le virus Uukuniemi ou encore le virus du Nil occidental.[76]
Complémentaires[modifier | modifier le code]

D'autres récepteurs pour infecter des cellules sont proposés :

  • Les récepteurs Fc sont des protéines transmembranaires présentes à la surface des globules blancs. Les récepteurs Fc se lient aux anticorps qui ont opsonisé (c'est-à-dire « enrobé ») les pathogènes. Le pathogène peut être absorbé par le globule blanc par phagocytose ou endocytose. Lorsque les anticorps deviennent non neutralisants, des virus tels que les coronavirus utilisent les récepteurs Fc pour infecter les globules blancs, par un mécanisme connu sous le nom de facilitation dépendante des anticorps.[80] Chez le coronavirus du chat, un des rares coronavirus capable de se reproduire activement dans un globule blanc (les macrophages), ce phénomène induit une péritonite infectieuse. D’autres virus qui développent une résistance aux anticorps, détournent les récepteurs Fc avec plus ou moins de gravité : la grippe, les flavivirus (la dengue, le virus de la fièvre jaune, le virus Zika…), le VIH, la rougeole, le virus respiratoire syncytial…[81],[82]
  • CD147 ? Appelé également la basigine, le récepteur CD147 est une hypothétique voie d’infection des cellules par le SARS-CoV-2[83]. CD147 est une protéine transmembranaire de la superfamille des immunoglobulines[84]. CD147 est un récepteur à la surface des globules rouges qui peut être détourné par Plasmodium falciparum, le parasite qui cause le paludisme humain[85],[86]. Le récepteur CD147 est aussi exprimé par les lymphocytes.[83] L'infection de cellules via le récepteur CD147 avait déjà été proposée avec le SARS-CoV-1.[51] Il semble que la protéine S ne soit pas la clé permettant au SARS-CoV-2 de se lier au récepteur CD147.[87] Avec le SARS-CoV-1, l'interaction proposée entre CD147 et le virion était via la protéine N, de manière indirecte : la protéine N se fixerait à une protéine intermédiaire, la cyclophiline A (CyPA), qui elle se lierait à CD147.[88]
  • Mac-1 et LFA-1 ? La protéine ORF7a du SARS-CoV-2 pourrait être davantage une protéine structurale qu’une protéine accessoire. Au même titre que les protéines S, M, E et N, la protéine ORF7a est partie intégrante des virions. ORF7a est capable de se lier aux globules blancs, notamment aux monocytes/macrophages via le récepteur Mac-1[Note 1] et aux lymphocytes via le récepteur LFA-1[Note 2]. Son affinité avec les monocytes CD14 + est très forte, tandis qu’elle est moindre avec les lymphocytes B et T. L’interaction d’ORF7a avec les monocytes engendre la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires : IL-6, IL-1b, IL-8 et TNF-a.[89],[90]

Protéine S : liaison et fusion[modifier | modifier le code]

La protéine S (dites protéine spike ou protéine spicule) du SARS-CoV-2 forme des péplomères. Elle est constituée de deux sous-unités fonctionnelles : la sous-unité S1 permet la liaison du virus au récepteur de la cellule hôte et la sous-unité S2 assure la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire[91].

La sous-unité S1 contient :

  • Un C-Terminal Domain (CTD) qui se décompose lui-même en 3 parties : (1) le Receptor Binding Domain (RBD), appelé également CTD1, qui se lie au récepteur ACE2. (2) Le Subdomain 1 (SD1), appelé également CTD2. (3) Le Subdomain 2 (SD2), appelé également CTD3[92],[93],[94]. Les fonctions précises du SD1 et du SD2 sont encore à préciser mais ils pourraient aider le RBD à alterner entre un état visible et masqué (‘up’ and 'down' state conformations).[95]
  • Un N-Terminal Domain (NTD) qui se lie à L-SIGN ou DC-SIGN. Cette affinité est significativement plus faible qu'avec ACE2[76],[96].

Une fois que la sous-unité S1 est liée à un récepteur, généralement ACE2, la sous-unité S2 organise la fusion des membranes. Un peptide de fusion ou Fusion Peptide (FP) de S2 s’accroche à la membrane de la cellule cible. L'autre extrémité du S2 est le Transmembrane Domain (TM) et le Cytoplasmic Tail (CT) qui agissent également comme un point d'accroche mais sur le virion. À partir de ces deux points d'accroche (le FP et le TM-CT), le Heptad Repeat 1 (HR1) avec le Central Helix (CH) du S2 forment une superhélice trimérique parallèle sur laquelle s'enroule le Heptad Repeat 2 (HR2) en formant un trimère d'épingles à cheveux à six hélices, ce qui provoque la fusion des deux membranes. Enfin en faisant intervenir le Connector Domain (CD), le virus peut pénétrer dans la cellule cible[97]. Ce cas de figure est l’infection par fusion directe.

Outre la fusion directe, l’infection d’une cellule par le SARS-CoV-2 peut se faire par endocytose. L'endocytose est un processus au cours duquel la membrane d'une cellule enveloppe et absorbe une particule. Autrement dit une cellule engloutit un virion dès lors qu'il est lié à un récepteur ACE2. Lors d’une infection par endocytose, le virion absorbée se clive en S1 et S2 à l'aide d'une enzyme de la cellule qui est le plus souvent cathepsine B ou cathepsine L[98]. La chloroquine peut inhiber l’infection par endocytose mais pas celle par fusion directe. En s’accumulant dans les endosomes et lysosomes des cellules, la chloroquine augmente le pH dans ces organelles, altérant ainsi leur fonctionnement essentiel pour l’endocytose des coronavirus[53],[99]. L’infection d'une cellule via l'hypothétique récepteur CD147 se ferait uniquement par endocytose.[83] L’infection via ACE2 et par fusion directe est très probablement le principal mode d’infection du SARS-CoV-2.

Pour infecter une cellule, deux clivages protéolytiques successifs sont nécessaires. Le premier clivage génère S1 et S2. Le second appelé S2' libère l'extrémité du peptide de fusion (FP). Une des originalités de la protéine S du SRAS-CoV-2 est qu’elle intègre une séquence d'activation au site de clivage dit « S1 / S2 », similaire aux séquences observées dans les virus de grippe. Ainsi, à l’instar du virus de la grippe, la protéine S du SARS-CoV-2 peut être clivée à l’aide d’une protéase qui se trouve en abondance dans le plasma : la furine. Le SARS-CoV-1 en était incapable. Les scientifiques suggèrent que cette capacité à pouvoir cliver S1 et S2 par la furine est la raison pour laquelle le SARS-CoV-2 est devenu une épidémie[100]. En revanche d'après Etienne Decroly, la protéase TMPRSS2 connue pour être capable de cliver la protéine S du SARS-CoV-1, est présentée à tort par la littérature comme capable de cliver S1/S2 ou S2' du SARS-CoV-2. TMPRSS2 facilite bien l'infection de cellules par le SARS-CoV-2 mais surtout dans le cadre de la formation de syncytia.[7] Enfin le clivage de S2' peut se faire aussi bien par la furine que par cathepsine B et probablement par d'autres protéases[99].

Syncytia[modifier | modifier le code]

Dans des organes tels que les poumons, les reins ou le foie, les cellules épithéliales sont étroitement compactées, l’espace extracellulaire est très limité. Le SARS-CoV-2 y tire un avantage. Les cellules infectées peuvent fusionner avec les cellules non infectées avoisinantes, formant des « syncytia », c’est à dire des cellules géantes englobant des dizaines de cellules productrices de virus.[7] Ce processus est médié par la protéine S nouvellement synthétisée qui s'accumule à la surface de la cellule infectée. Mais la formation de syncytia peut se faire aussi par « fusion from without (FFWO) », c’est-à-dire par des cellules infectées qui n’ont pas encore répliqué la protéine S.[101]

Ce mode d’infection permet au SARS-CoV-2 d’infecter vite, un grand nombre de cellules avec une faible quantité de protéines S. Dans l’univers des coronavirus, ce mode d’infection n’avait été identifié que chez le virus de l'hépatite murine[8] qui est le pathogène le plus important et le plus étudié des souris de laboratoire. D’autres virus ont également cette faculté d’infecter via la formation de syncytia : la rougeole, le VIH et l’herpès. La rougeole est capable de former des syncytia dans le cerveau, pouvant causer une encéphalite.[101]

Lorsque le SARS-CoV-2 infecte de nouvelles fusions par syncytia, les anticorps se révèlent d’une faible efficacité.[101] En revanche, IFITM, une protéine transmembranaire produite en présence d'interférons, peut bloquer cette fusion. Mais son effet peut être contrecarré par TMPRSS2 qui facilite la formation de syncytia.[7]

Tropisme[modifier | modifier le code]

Organes infectables[modifier | modifier le code]

Organes et cellules exprimant ACE2, infectables par le SARS-CoV-1 et le SARS-CoV-2
Systèmes Organes Cellules SARS-CoV-1 SARS-CoV-2
Système respiratoire Nez Nasal brushing epithelial cells[102] ? +
Nasal turbinate epithelial cells[102] ? +
Nasal airway epithelial cells[102] ? +
Mesopharynx / Oropharynx Glotte ? [103] ? + [6]
Épiglotte Cellules épithéliales de l'hypopharynx ? [103] ? + [6]
Trachée Cellules épithéliales ciliées / Ciliated cells + [104] + [105]
Cellules épithéliales calciformes / Goblet cells + [104] + [105]
Bronches Cellules épithéliales séreuses / Serous cells + [104] + [105]
Bronchial mucous gland epithelial cells - [104] ?
Poumons / voies inférieures Cellules épithéliales alvéolaires de type I + [104] + [105]
Cellules épithéliales alvéolaires de type II + [104] + [105]
Macrophages alvéolaires + [104] + [106]
Système digestif Langue / Tongue Taste bud [103] ? + [6]
Glandes submandibulaires Cell membrane/brush border of the main ducts, interlobular excretory ducts and interlobular ducts ?[107] ? + [6]
Œsophage Secretory progenitor cell ? [102] - [108] + [6]
Estomac / Stomach Cellules pariétales / Gastric parietal cells + [104] + [109]
Cellules principales / Gastric chief cell - [104] ?
Foie / Liver Hépatocytes + [104] + [109],[110]
Vésicule biliaire / Gallbladder Primordium cell [102] ? + [6]
Pancréas Îlot de Langerhans / Pancreatic islet cells + [104] + [110]
Intestin grêle (Duodenum, Jejunum et Iléon) / Small intestinal Cellules épithéliales[104] + Enterocyte progenitor cells[102] ? + [104] + [111]
Gros intestin (Colon et Rectum) Goblet cells ? [102] ? + [6]
Système immunitaire / Immune system Système lymphatique / Lymph nodes Tonsille palatine - [108] + [6]
Cervical lymph nodes - [108] + [112],[6]
Hilar lymph nodes - [108] + [109]
Paraaort. Lymph nodes - [108] + [6]
Rate / Spleen Pulpe rouge / Red pulp - [108] + [109],[113]
Appendice iléo-cæcal Glandular cells[114] ? + [6]
Système cardiovasculaire / Circulatory system Vaisseaux sanguins (artères, veines) / Blood vessels [115],[116] Artère pulmonaire ? + [6]
Crosse de l'aorte ? + [6]
Suprarenal abdominal aortic ? + [6]
Coeur / Heart Cardiomyocytes / Myocardial cells + [104] + [109]
Système nerveux central Moëlle épinière Cordes cervicale, thoracique et lombaire[117] - [108] + [6]
Lobe frontal Neural and capillary endothelial cells ? + [6],[118]
Hippocampe Cellule pyramidale ? [119] ? + [6]
Cervelet Glial cells ? [120] - [108] + [6]
Pont de Varole ? + [6]
Système endocrinien Glande surrénale / Adrenal gland Cellules cortico-surrénales / Adrenal cortical cells + [104] + [6]
Thyroïde Cellules épithéliales folliculaires / Follicular epithelial cells - [104] + [6]
Glande parathyroïde Cellules d'oxyphile / Acidophilic cells of the parathyroid + [104] ?
Hypophyse / Pituitary Cellules acidophiles / Acidophilic cells + [104] ?
Systèmes urinaire et génital Rein / Kidney Tubule contourné distal / Distal convoluted renal tubules[104] + Mesangial cell[102] ? + [104] + [109],[110]
Testicule / Testis Peritubular myoid cells ?[102] - [108] + [109]
Prostate Cellules épithéliales[121] ? - [6]
Ovaire / Ovary - [108] - [6]
Utérus Cellules épithéliales ? - [108] + [6]
Système tégumentaire Peau / Skin Cellules épithéliales des glandes sudoripares / Sweat gland epithelial cells + [104] + [109]

Sites de réplication[modifier | modifier le code]

Primaires[modifier | modifier le code]

Un virus ne peut infecter que les cellules dont il reconnaît les récepteurs. Et le SARS-CoV-2 a un très fort tropisme pour les cellules exprimant le récepteur ACE2. Les voies respiratoires sont le principal site de réplication primaire des coronavirus. Les HCoV-229E et HCoV-OC43 se répliquent dans les voies respiratoires supérieures (nez, pharynx) et déclenchent un banal rhume.[4] Les HCoV-HKU1[122], HCoV-NL63[123] et plus encore les SARS-CoV et le MERS peuvent descendre jusqu’aux voies respiratoires inférieures et, sous certaines conditions bien particulières (âge, surpoids, antécédents médicaux)[124], peuvent dégénérer en pneumonie.

Le HCoV-NL63 partage avec les SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 le même récepteur pour infecter les cellules : ACE2. Avant que n’éclate la pandémie de Covid19, une grande partie de la population mondiale avait probablement déjà été en contact au moins une fois avec le HCoV-NL63. Il est estimé que chaque année entre 1 à 10% des rhumes sont induits par le HCoV-NL63.[125]

Un site complémentaire de réplication primaire est le système digestif, en particulier l’estomac et les intestins. Des particules du SARS-CoV-2[126] comme du HCoV-NL63[127] sont facilement détectées dans les selles. Toutefois le SARS-CoV-2 se réplique de manière moins soutenue dans le système digestif que dans celui respiratoire.[6] L’infection du système digestif se fait probablement par auto-infection (absorption de mucus nasal infecté).

Le HCoV-NL63 est peu létal car :

  • il se réplique moins vite que le SARS-CoV-2 dans les cellules infectées[128] ;
  • contrairement aux SARS-CoV, le HCoV-NL63 semble incapable de se disperser dans l'organisme pour infecter différents organes cibles secondaires.
Secondaires[modifier | modifier le code]

Après s’être répliqué localement au niveau des voies respiratoires et éventuellement dans le système digestif, le SARS-CoV-2 peut se disséminer dans l'organisme via 3 voies :

  • Via les neurones : une voie de dispersion du SARS-CoV-2 est via le transport axonal, c’est-à-dire les neurones. Le transport axonal est utilisé par des virus comme le HCoV-OC43[5], le virus de la rage, le virus de la poliomyélite ou certains virus herpès qui ont un tropisme pour le système nerveux.[129] Il a été constaté que le SARS-CoV-2 peut infecter le nerf phrénique[6] qui est le nerf du diaphragme, le muscle principal de la ventilation pulmonaire, permettant l'inspiration. Le nerf phrénique est essentiel pour la ventilation, ainsi que pour les efforts de toux, d'éternuement et d'expectoration. Il intervient aussi au cours des efforts de pulsion abdominale comme la défécation ou l'accouchement. Le nerf phrénique est relié à la partie cervicale de la moelle épinière.[130] L’infection de ce nerf par le SARS-CoV-2 lui permet probablement d’infecter la moelle épinière. Par ailleurs, dans un modèle animal hamster, des antigènes du SARS-CoV-2 ont été détectés à la jonction entre le bulbe olfactif et le nerf olfactif. Autrement dit, l'infection des neurones sensoriels olfactifs se ferait via le transport axonal et serait à l'origine de la perte totale ou partielle d’odorat (anosmie) chez les patients Covid-19.[131]
  • Via un cheval de Troie : par sa capacité à reconnaître les récepteurs DC-SIGN et L-SIGN, le SARS-CoV-2 peut infecter ou s’agripper à des globules blancs comme les monocytes, les macrophages ou les cellules dendritiques. Il est très probable que le SARS-CoV-2 les utilise comme un cheval de Troie pour migrer vers d’autres organes en empruntant soit la circulation sanguine, soit le système lymphatique.[132],[113] Cette voie de dissémination avait été proposée pour le SARS-CoV-1.[133] Mais si le SARS-CoV-1 utilise les globules blancs comme cheval de Troie, alors il est très probable qu'il ne circulait qu'à travers la circulation sanguine et jamais via le système lymphatique.[108] Or ce n’est pas le cas du SARS-CoV-2 qui peut circuler dans le système lymphatique et l'infecter, même dans des formes modérées de Covid19[112] ;
  • Via une virémie : dans les formes les plus sévères du Covid19, si le SARS-CoV-2 se réplique très activement dans les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins (artères, veines), en particulier dans les vaisseaux des poumons et du cœur, il peut se produire une virémie.[6] Autrement dit, le virus circule dans le sang et se répand dans d’autres organes sans utiliser spécifiquement de cheval de Troie.

Hormis le système digestif, les sites de réplication secondaires du SARS-CoV-1 dans les formes sévères étaient le cœur, les glandes sudoripares de la peau, les reins et le système endocrinien qui régule les hormones (glandes surrénales, la parathyroïde et l’hypophyse).[104],[108] Dans les formes sévères (voire modérées ?[112]), le SARS-CoV-2 est aussi susceptible d’attaquer ces organes mais par ailleurs il peut en plus directement infecter :

Globules blancs[modifier | modifier le code]

Le SARS-Cov-2 est capable de se répliquer dans les globules blancs. In vitro, face à des globules blancs, le SARS-Cov-2 infecte en priorité les monocytes (44.3%), les lymphocytes T CD4+ (14.2%), les lymphocytes T CD8 (13.5%) et les lymphocytes B (7.58%). In vivo, l’infection des globules blancs par le SARS-Cov-2 est différente. Dans le cas de Covid sévère, les lymphocytes T ne sont pas infectés, en revanche les lymphocytes B sont ciblés[10],[11]. Les anticorps ciblant le RBD de la protéine S du SARS-CoV-2 peuvent activer le récepteur FcγRIIB[134], reconnu par les lymphocytes B. L’infection des lymphocytes B par le SARS-CoV-2 est donc probablement facilitée par des anticorps non neutralisants visant le RBD de la protéine S.

L’infection des globules blancs par des virus est courante. La grippe est connue pour être capable de les infecter, notamment via des anticorps non neutralisants. En revanche la grippe est incapable de se reproduire dans les globules blancs.[135] La liste des virus capables de se reproduire dans les globules blancs est relativement courte et peut être organisée en trois catégories :

  • La première catégorie concerne les virus dont les globules blancs peuvent être le site de réplication principal : le VIH, ou encore la rougeole qui ne s’attrape qu’une fois mais qui provoque une « amnésie immunitaire »[14],[15] ;
  • La seconde catégorie concerne les virus qui peuvent utiliser les globules blancs comme réservoir, mais qui s’y répliquent que très faiblement : le virus de l'hépatite C[136], la dengue[13], l’EBV[12], la varicelle[137], le virus de l'encéphalite japonaise[138] ;
  • La troisième catégorie concerne les virus qui mutent et développent un tropisme pour les globules blancs comme le FCoV, le coronavirus qui infecte le chat. Le FCoV est le seul autre coronavirus identifié capable de se reproduire dans un globule blanc, en l’occurrence les macrophages. Le FCoV a normalement un tropisme pour les cellules intestinales et est relativement bénin. Les vaccins développés contre le FCoV ont cherché à activer les anticorps contre la protéine S. En présence d’anticorps ciblant directement la protéine S, ce coronavirus mute et les anticorps deviennent non neutralisants. En détournant les anticorps à son profit pour infecter les macrophages, le virus développe un tropisme pour ce globule blanc où il se réplique activement. Ce qui dégénère en péritonite infectieuse féline (PIF).[139],[9],[140] A noter que pour soigner la PIF, le GS-441524, autre nom du remdesivir, s’est montré efficace.[141]

Autopsie de Covid19 sévères[modifier | modifier le code]

Légende :

  • nd = not determined
  • np = not present
  • bdl = below detection limit
  • valeurs entre 0.01 – 0.99 = < 101 copies/ml
  • valeurs entre 1.00 – 1.99 = 101-102 copies/ml
  • valeurs entre 2.00 – 2.99 = 102-103 copies/ml
  • valeurs entre 3.00 – 3.99 = 103-104 copies/ml
  • valeurs > 4.00 = > 104 copies/ml
Charge virale (RNA in log10 copies/mL) du SARS-CoV-2 dans les organes de 11 patients Covid19 sévères autopsiés [6]
Moyenne de la charge virale Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7 Patient 8 Patient 9 Patient 10 Patient 11
Caractéristiques du patient Sexe m m m m m m m f f f f
Âge 82 66 78 54 80 64 64 87 83 85 52
IMC 23.8 31.5 25.2 28.3 28.8 35.4 24.6 24.6 28.9 26.2 21.4
Antécédents médicaux Fibrillation atriale (FA),

diabète sucré (DS), autoimmune pancreatitis, purpura pigmentosa

Hypertension artérielle (HTA) HTA,

DS, Insuffisance rénale chronique (IRC), Artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), urosepsis

- DS,

IRC, Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Granulomatose avec polyangéite, IRC,

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), HTA, FA, DS

Athérosclérose,

BPCO

ICC,

IRC, DS, épilepsie, érysipèle

HTA,

DS, IRC, maladie coronarienne, FA, AOMI

ICC,

IRC, DS

Cancer du col utérin
Antiviraux reçus lopinavir,

ritonavir

lopinavir,

ritonavir

- - - lopinavir,

ritonavir

lopinavir,

ritonavir

- - - -
Charge virale dans le système respiratoire Mesopharynx / Oropharynx 2,14 nd nd nd 2.85 3.02 bdl bdl 3.00 4.45 3.15 bdl
RNA in log10 copies/mL Épiglotte 2,75 2.50 1.18 1.66 3.14 2.60 bdl 2.82 2.10 4.45 3.05 bdl
0.01 – 0.99 = < 101 copies/ml Trachea middle 2,67 2.46 1.36 3.03 5.27 5.47 bdl bdl 3.01 5.09 2.71 1.82
1.00 – 1.99 = 101-102 copies/ml Tracheal bifurcation 3,73 3.01 1.13 3.28 4.82 4.98 bdl bdl 3.79 4.46 2.52 1.33
2.00 – 2.99 = 102-103 copies/ml Poumon droit, lobe sup. 3,99 6.17 bdl 4.97 4.65 7.63 2.90 3.15 4.91 4.52 2.14 bdl
3.00 – 3.99 = 103-104 copies/ml Poumon droit, lobe inter. 4,02 6.82 0.88 6.08 4.64 7.61 2.17 3.06 5.40 4.26 3.01 bdl
> 4.00 = > 104 copies/ml Poumon droit, lobe inf. 4,29 6.14 3.56 4.25 4.62 7.71 1.64 3.90 4.46 4.55 3.40 bdl
Poumon gauche, lobe sup. 4,1 6.29 bdl 6.39 5.79 7.19 4.16 3.26 5.40 4.82 3.91 bdl
Poumon gauche, lobe inf. 2,06 6.20 2.52 5.90 4.84 6.94 2.68 2.96 4.63 4.34 4.06 bdl
Charge virale dans le système immunitaire Tonsille palatine 2,01 nd nd nd 4.16 2.45 np bdl 0.81 4.03 2.64 bdl
RNA in log10 copies/mL Cervical lymph nodes 2,51 0.79 2.58 2.57 3.20 5.23 2.78 1.48 2.96 3.78 2.22 bdl
Hilar lymph nodes 3,07 4.48 2.05 3.47 3.28 5.10 3.86 1.28 3.30 4.35 2.59 bdl
Paraaort. Lymph nodes 1,59 1.17 bdl 3.82 1.55 2.78 np bdl 2.99 3.56 bdl bdl
Rate 0.72 1.68 bdl 0.61 1.01 2.62 bdl bdl bdl 2.02 bdl bdl
Appendice iléo-cæcal 0,72 1.03 bdl 2.93 2.23 1.73 bdl bdl bdl bdl bdl bdl
Charge virale dans le système cardiovasculaire Artère pulmonaire 2,69 nd nd nd 3.47 5.73 1.68 bdl 3.67 4.43 2.52 bdl
RNA in log10 copies/mL Crosse de l'aorte 1,53 2.41 bdl 3.00 3.51 3.55 bdl bdl 0.99 3.32 bdl bdl
Suprarenal abdominal aortic 1,22 1.47 bdl 0.00 1.77 3.05 bdl bdl 0.80 3.50 2.15 0.73
Ventricule cardiaque gauche, mur antérieur, régions basales 0,86 2.49 bdl 0.86 0.66 2.00 bdl bdl 0.83 2.58 bdl bdl
Ventricule cardiaque gauche, mur antérieur, régions apicales 0,77 2.10 bdl 0.46 0.00 1.94 bdl bdl 0.77 1.37 1.82 bdl
Ventricule cardiaque gauche, mur latéral, régions basales 0,53 1.73 bdl 0.84 0.46 1.24 bdl bdl 0.83 0.77 bdl bdl
Ventricule cardiaque gauche, mur latéral, régions apicales 0,74 1.60 bdl 1.02 0.67 2.58 bdl bdl 1.11 1.11 bdl bdl
Septum interventriculaire, régions basales 0,52 0.96 bdl 1.48 0.00 1.42 bdl bdl 0.81 1.00 bdl bdl
Septum interventriculaire, régions apicales 0,81 0.91 bdl 1.09 0.00 2.08 bdl bdl 1.41 1.59 1.80 bdl
Ventricule cardiaque droit 0,56 0.93 bdl 1.08 0.72 2.12 bdl bdl 1.30 bdl bdl bdl
Charge virale dans les tissues hématologiques Sang 0,69 bdl bdl 3.20 1.14 3.89 bdl bdl bdl bdl bdl bdl
RNA in log10 copies/mL Moëlle épinière 0,98 0.92 bdl 0.74 2.06 2.82 bdl bdl 1.50 3.69 bdl bdl
Charge virale dans le système nerveux central Lobe frontal 0,4 bdl bdl 2.15 0.47 1.77 bdl bdl bdl bdl bdl bdl
RNA in log10 copies/mL Hippocampe 0,39 bdl bdl 1.65 1.26 1.41 bdl bdl bdl bdl bdl bdl
Cervelet 0,37 bdl bdl 0.00 2.06 2.01 bdl bdl bdl bdl bdl bdl
Pont de Varole 0,69 bdl bdl 3.96 2.05 1.60 bdl bdl bdl bdl bdl bdl
Nerf phrénique 0,56 nd nd nd nd nd bdl bdl 0.82 2,56 bdl bdl
Charge virale dans le système endocrinien Thyroïde 1,51 bdl bdl 2.76 2.38 3.56 bdl bdl 2.39 4.10 2.44 bdl
RNA in log10 copies/mL Glandes surrénales 0,76 bdl bdl bdl 2.16 2.17 bdl bdl 0.57 2.58 1.62 bdl
Charge virale dans le système digestif Langue 1,66 nd nd nd 3.06 2.30 bdl bdl 1.30 3.53 3.12 bdl
RNA in log10 copies/mL Glande submandibulaire 0,94 nd nd nd 1.24 1.56 bdl bdl bdl 1.85 1.78 1.06
Œsophage 1,62 nd nd nd 2.01 2.82 bdl bdl 1.59 4.04 2.51 bdl
Estomac 0,91 1.57 bdl 0.81 bdl 1.39 bdl bdl bdl 6.24 bdl bdl
Vésicule biliaire 0,4 bdl bdl 2.14 bdl bdl bdl bdl bdl 0.79 bdl 1.04
Foie 0,76 bdl bdl 1.90 1.19 2.29 bdl bdl 0.70 bdl 2.31 bdl
Pancréas 0,24 bdl bdl bdl bdl bdl bdl bdl bdl 1.84 bdl 0.83
Duodenum 0,88 2.13 bdl 1.29 1.39 bdl bdl bdl bdl 4.92 bdl bdl
Jejunum 1 0.89 bdl 2.25 2.22 1.25 bdl bdl bdl 4.43 bdl bdl
Iléon 1,34 bdl bdl 4.72 1.37 1.70 bdl bdl bdl 4.76 2.20 bdl
Colon 1,03 bdl bdl 4.80 0.74 1.32 bdl bdl bdl 4.45 bdl bdl
Rectum 0,86 bdl bdl 2.30 bdl 1.92 bdl bdl 0.84 2.35 2.01 bdl
Charge virale dans le système urinaire Rein droit 0,65 bdl bdl 0.61 1.18 2.32 bdl bdl 0.84 2.22 bdl bdl
RNA in log10 copies/mL Rein gauche 1,09 bdl bdl 1.58 1.11 4.42 bdl bdl bdl 2.95 1.98 bdl
Vessie 0,87 0.96 bdl 1.30 0.97 1.90 bdl bdl bdl 3.65 bdl 0.81
Charge virale dans le système reproductif Prostate 0,99 bdl bdl 3.49 1.86 1.58 bdl bdl np np np np
RNA in log10 copies/mL Testicules 1,07 1.56 bdl 1.31 2.27 2.37 bdl bdl np np np np
Ovaires bdl np np np np np np np bdl bdl bdl bdl
Uterus 1,2 np np np np np np np bdl 2.46 1.70 0.63

Incubation et charge virale[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Maladie à coronavirus 2019.

La période d’incubation est le délai entre la contamination et l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Dans le cas d'une infection au SARS-CoV-2, la période d'incubation varie entre deux et quatorze jours[142] La période d'incubation médiane est de 5 jours, et 97,5 % de ceux qui développent des symptômes le font en moins de 11,5 jours[143].

Symptômes de la maladie à coronavirus 2019, causée par le SARS-CoV-2.

Bien que des études aient suggéré que le pic de charge virale dans les voies respiratoires supérieures (nez, pharynx) soit atteint avant l'apparition des premiers symptômes de la maladie, il semble que le pic se produise en fait peu de temps après, voire 3 à 5 jours après. Ce pic est suivi d'une clairance continue du SARS-CoV-2 dans l’organisme. Dans les voies respiratoires supérieures, l'ordre de grandeur du pic viral est similaire entre les individus asymptomatiques et symptomatiques infectés, autour de 7 log10 copies d'ARN/mL par test PCR. Néanmoins, de manière assez similaire à la grippe, la clairance virale est plus rapide chez les individus asymptomatiques que chez ceux qui sont symptomatiques.[144] Plus de la moitié des contaminations serait le fait de porteurs asymptomatiques[145].

Les asymptomatiques peuvent tolérer un certain degré d'infection des voies respiratoires inférieures sans développer de symptômes. Indépendamment de l’âge, environ 40 à 50% des Covid19 asymptomatiques pourraient présenter des anomalies radiographiques des poumons, le plus souvent des nodules en verre dépoli.[146],[147] Le verre dépoli aigu exprime un œdème, une hémorragie ou simplement une inflammation pulmonaire. Généralement il faut moins de 3 mois pour que ces nodules disparaissent.[148]

Le taux de létalité du SARS-CoV-2 serait inférieur à 3% des infections[149], ce qui est élevé au regard de la contagiosité du SARS-CoV-2. Les personnes développant des formes sévères sont généralement âgées ou en surpoids, ou présentent des comorbidités (hypertension, diabète, cancers…). En France, l'âge médian des décès est de 84 ans[150], et 75 % des patients décédés ont plus de 75 ans[151] Le taux de mortalité des malades admis en réanimation est compris suivant les hôpitaux entre 10 %[152] et 40 %[153].

Une typologie à affiner pour distinguer les différentes réponses immunitaires face au SARS-CoV-2 est :

  • 40% d’asymptomatiques[154]
  • 40% de symptomatiques légers, type grippe
  • 15% de formes modérées pouvant conduire à un Covid long[155]
  • 5% de formes sévères pouvant nécessiter des soins de réanimation[156]

Réponse immunitaire[modifier | modifier le code]

Innée[modifier | modifier le code]
Efficiente[modifier | modifier le code]

De manière probablement assez similaire à la grippe, l'ARN viral du SARS-CoV-2 finit par être détecté par les récepteurs PRR (Pattern Recognition Receptors) des globules blancs « sentinelles » comme les cellules dendritiques ou les macrophages. La détection du virus conduit à la sécrétion d'interférons de type I (IFN), de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires.[157]

Les IFN de type I produits par les globules blancs stimulent l'expression des gènes ISG (Interferon-Stimulated Genes) dans toutes les cellules avoisinantes, induisant un état antiviral généralisé. Les chimiokines circulant sur le site de l'infection permettent le recrutement de globules blancs spécifiques à la réponse innée : des neutrophiles, des monocytes et surtout des lymphocytes Natural Killers (NK). Les cellules infectées dans les voies respiratoires ou ailleurs vont être détruites par les lymphocytes NK qui pilotent la clairance virale. Les monocytes et les neutrophiles vont aider à éliminer les cellules mortes infectées.[157]

Chez les Covid19 asymptomatiques et légèrement symptomatiques, ces mécanismes de défense du système immunitaire inné pourraient être suffisants pour venir à bout du SARS-CoV-2. Chez les Covid19 légèrement symptomatiques, la clairance ultime vient avec l’immunité adaptative où interviennent les lymphocytes T et les lymphocytes B.

Inefficiente[modifier | modifier le code]

Dans les formes modérées de Covid19 et particulièrement dans celles sévères, la réponse innée est inefficiente. Elle se caractérise par un taux d’interférons de type I et III relativement bas.[158] Et surtout dans la semaine consécutive à l’infection, il est observé chez ces patients une chute des globules blancs qui se traduit par une lymphopénie. La raréfaction des lymphocytes est rapidement compensée par une synthèse massive de neutrophiles (neutrophilie).[159],[160]

Toutes les situations de stress aigu peuvent se compliquer de lymphopénie via l’augmentation des taux circulants de cortisol par le système endocrinien et spécifiquement par les glandes corticosurrénales. Le cortisol, comme son dérivé de synthèse les corticoïdes, entraîne la diminution des lymphocytes circulants, la stimulation de l'érythropoïèse dans la moelle osseuse, et l'augmentation des neutrophiles et des plaquettes. Alors que chez un individu en bonne santé, le taux de cortisol est généralement autour de 375 nmol/L[161], chez les patients Covid19 en état de stress, ce taux atteint rapidement 620 nmol/L[162]. Le cortisol avait déjà été suggéré pour expliquer la lymphopénie induite chez certains patients infectés par le SARS-CoV-1.[163]

Profil des globules blancs des Covids, ~10 jours après les symptômes[159],[160],[164]
Asymptomatique et Covid19 légère Covid19 modérée Covid19 sévère
Leucocytes (×109 /L) 5 5,1 7,7
Lymphocytes (×109 /L) 1,7 1 0,8
Neutrophiles (×109 /L) 2,7 3,4 6
Monocytes (×109 /L) 0,3 0,4 0,6
Autres globules blancs (×109 /L) 0,3 0,3 0,3

Les neutrophiles qui se substituent aux lymphocytes peuvent lutter contre le SARS-CoV-2 en phagocytant les virions ou en « dégranulant ». Les neutrophiles sont des granulocytes. Ils libèrent dans les tissus infectés des « NEToses », c’est-à-dire des fibres composées d'ADN et de protéines, dont la fonction est de piéger des micro-organismes pathogènes (bactéries ou autres). La calprotectine est la protéine cytoplasmique la plus abondante des NETs, correspondant à environ 5% des protéines totales.[165] Et chez les patients Covid sévères, la calprotectine a un taux multiplié par 100 à 1 000.[166] La calprotectine en particulier a une affinité très forte avec le zinc. Le zinc est indispensable pour le bon fonctionnement de l'organisme mais il est également vital pour de nombreux virus comme la dengue, le VIH ou le SARS-CoV-2.[167] Ces virus ont des motifs à doigts de zinc qui leur permettent de contrôler l’expression de gènes spécifiques, c’est-à-dire de les réprimer ou de les sur-exprimer. Certaines des protéines non structurales du SARS-CoV-2 ont ainsi besoin de zinc : la nsp3[168], la nsp10[169], la nsp13[170] et la nsp14[171].

En plus des NETs, les neutrophiles larguent dans les tissus infectés, des ROS (Reactive Oxygen Species), des espèces chimiques qui possèdent un électron libre et qui ont un fort degré de réactivité. Les ROS peuvent être des armes efficaces contre les virus et peuvent avoir des effets bénéfiques à concentrations faibles ou modérées. Mais si les ROS échappent au contrôle du corps, elles peuvent attaquer les cellules saines de l’organisme. Normalement, le corps dispose de défenses anti-oxydantes qui neutralisent rapidement les ROS.[172] La calprotectine est notamment un antioxydant.[173] Mais les antioxydants diminuent avec l’âge, ou lors de pathologies comme le diabète, l’obésité et d’autres pathologies chroniques, ce qui conduit à un stress oxydatif.[172]

Un excès de neutrophiles contribue à la thrombogénèse, c'est-à-dire à la formation de caillots sanguins.[174] Pour autant, les neutrophiles ne sont pas forcément responsables de l'issue fatale chez les patients Covid sévères. En effet, l’utilisation à forte dose de corticoïdes pour soigner des Covid sévères, contribue à la fois à la neutrophilie et à la survie des patients.

Les lymphocytes NK qui représentent 10 à 12% du total du total des lymphocytes, sont impactés par la lymphopénie.[159],[164] Dans les formes modérées et sévères de Covid19, les lymphocytes NK sont recrutés en nombre réduit dans les tissus infectés. Leurs fonctions sont par ailleurs altérées. Les cellules infectées dans lesquelles le SARS-CoV-2 se réplique, arborent des récepteurs HLA-E. Or les HLA-E inhibent les lymphocytes NK en activant leur récepteur NKG2A[70],[175],[158], ce qui a pour effet de ralentir la clairance virale. D'autres lymphocytes NK surexpriment le récepteur Tim-3 ainsi que la protéine aiolos (facteur de transcription), ce qui les conduit à sécréter des interférons gamma (IFN-γ), mais dans des quantités moins importantes qu'habituellement ou que les lymphocytes T dans la Covid.[158],[176]

Adaptative[modifier | modifier le code]

L’immunité adaptative s’appuie sur :

Les lymphocytes sont les seuls globules blancs à avoir une mémoire.[177] Et la vaccination facilite l’apprentissage de la mémoire immunitaire où chaque globule blanc a un rôle bien défini sous le commandement des lymphocytes. La vaccination leur apprend donc à se coordonner plus vite et mieux, face à des antigènes qu’ils reconnaissent. Grâce au vaccin, les globules blancs sont censés éviter certains pièges/écueils du ‘débutant’. Et un vaccin mal conçu peut induire un péché originel antigénique.[178]

Présentation de l'antigène[modifier | modifier le code]

Pour activer l'immunité adaptative ou la mémoire immunitaire, il est indispensable qu'un globule blanc « sentinelle » présente un antigène, c'est-à-dire un fragment du SARS-CoV-2, aux lymphocytes T dans le ganglion lymphatique le plus proche.[179]

Les cellules présentatrices de l’antigène (CPA) lors d’une primo-infection sont :

  • Les cellules dendritiques, des globules blancs spécialisés dans la présentation de l'antigène. Face au SARS-CoV-2, les cellules dendritiques peuvent être infectées par le SARS-Cov-2, surtout lorsqu’elles sont inactivées et qu'elles n'expriment pas le récepteur CD74.[96]
  • Les macrophages dans la mesure où ces globules blancs phagocytent les débris cellulaires et les agents pathogènes. Le SARS-CoV-2 peut infecter les macrophages alvéolaires qui ont un récepteur ACE2 ainsi que d’autres macrophages via d'autres récepteurs.[113]
  • Les monocytes de la circulation sanguine sont des globules blancs qui peuvent se transformer dans le tissu infecté soit en macrophages, soit en cellules dendritiques. Ils sont infectables par le SARS-CoV-2.[10],[11]
  • Les neutrophiles peuvent se substituer aux cellules dendritiques pour présenter l’antigène aux lymphocytes T. Cette fonction du neutrophile est activée en présence des cytokines IFN-γ, GM-CSF, TNFα, IL-4. Le neutrophile, devenu une cellule présentatrice de l’antigène, serait 10 milles fois plus efficace qu’une cellule dendritique/monocyte.[180]

La liste des cellules présentatrices de l’antigène (CPA) s’agrandit lors d’une réinfection ou après vaccination :

  • des lymphocytes B à mémoire servent de sentinelles et peuvent reconnaître une infection et présenter l’antigène aux lymphocytes T qui activeront la mémoire cellulaire ;
  • des lymphocytes T à mémoire sont aussi placés en sentinelles dans l’organisme pour sonder la présence d’antigènes étrangers qu’ils reconnaissent.
Immunité cellulaire[modifier | modifier le code]

La très grande majorité de la population mondiale a déjà contracté un rhume à cause d’un coronavirus bénin comme le HCoV-NL63, le HCoV-229E ou encore le HCoV-OC43.[4] À la suite de cette infection, des lymphocytes T à mémoire ont conservé cette immunité cellulaire de combat et sont capables de la mobiliser contre le SARS-CoV-2, une fois que l'antigène leur a été présenté. Il s’agit donc d’une immunité cellulaire croisée.[181],[182],[183] Et cette réponse lymphocytaire T contre le SARS-CoV-2 est importante dans la guérison. La réponse T est dirigée contre une grande variété de protéines du SARS-CoV-2, et pas seulement contre la protéine S.[181],[182]

Dans le cas d'une Covid légère, la réponse lymphocytaire T CD4+ et CD8+ est efficace. Les lymphocytes T agissent comme des fantassins, en luttant contre l'infection par du corps à corps.[184] Cette immunité cellulaire est plus précoce que la réponse anticorps qui arrive le plus souvent après la clairance virale.[181] L'immunité cellulaire est déjà bien engagée avant même que n'apparaissent les premiers symptômes de la Covid19.[185]

La réponse T CD8+ semble être la plus efficace. Dans les formes sévères de la Covid, il est observé surtout une réponse T CD4+. La réponse lymphocytaire T peut prendre trois formes : Th1, Th2 ou Th17. La réponse Th1 est associée à un meilleur pronostic.[181] Cette réponse est induite lorsque que les macrophages ou monocytes sécrètent la cytokine IL12. La réponse Th17 est celle observée dans les cas les plus sévères.[181] Elle est induite quand la cytokine IL6 est produite. Th17 favorise le recrutement des neutrophiles sur le site de l’infection.

Du fait de la lymphopénie, les lymphocytes T sont recrutés en nombre réduit dans les formes modérées et sévères de la Covid19. Ces lymphocytes T sur-expriment le récepteur CD69, la protéine Tim-3 et le facteur de transcription aiolos, ce qui a pour effet une production massive d’interférons gamma (IFN-γ).[158],[186],[187] En réponse à l’élévation du taux d’IFN-γ, les monocytes et macrophages sécrètent massivement de l’IP-10, une chimiokine appelée également CXCL10. L’élévation du taux de CXCL10 annonce le syndrome de détresse respiratoire aiguë de la Covid19.[188]

Immunité humorale[modifier | modifier le code]

Alors qu’il existe dans les infections par coronavirus, une immunité croisée pour les lymphocytes T, celle-ci n’existe pas pour les lymphocytes B qui produisent des anticorps.[189] L’infection par le SARS-CoV-2 s’accompagne d’une réponse anticorps de type IgA propre aux muqueuses, et de type IgG. Les IgG sont des anticorps spécifiques à un pathogène, en l'occurrence les IgG ciblent les protéines du SARS-CoV-2. En revanche la réponse IgM qui correspond à des anticorps peu spécifiques, marqueur d’une infection récente, semble peu importante.[181]

Dans le cas d'une infection par le SARS-CoV-2, seuls les anticorps ciblant la protéine S du SARS-CoV-2 se révéleraient neutralisants.[190] Les anti-S commencent à être détectés en sérologie, environ deux semaines après l’infection. Pour autant trois autres anticorps (non neutralisants ?) peuvent être détectés précocement : il s’agit des anticorps contre les protéines N, ORF3b et ORF8.[37].

Les anticorps contre la protéine S ciblent seulement quelques fragments spécifiques[191] :

  • le RBD représente entre 65 et 77% des anti-S
  • le NTD représente entre 6 et 20% des anti-S
  • le FP, le SD1 et le SD2 représentent ensemble entre 4 et 20% des anti-S

Lors d’une infection par le SARS-CoV-2, un faible taux d’anticorps est associé à une clairance virale plus rapide suggérant un possible effet délétère de la réponse anticorps. La concomitance de l’apparition des anticorps, deux semaines après l’infection, avec l’orage cytokinique, ainsi que la corrélation positive entre le taux d’anticorps et la sévérité de l’infection a fait envisager l’hypothèse que les anticorps puissent être impliqués dans les mécanismes physiopathologiques.[181] Ce phénomène de facilitation dépendante des anticorps, uniquement suspecté au départ chez l’Homme a été retrouvé dans plusieurs études vaccinales relatives au SARS-CoV-1 effectuées chez la souris. Dans un modèle animal où un macaque a été infecté par le SARS-CoV-1, il a été mis en évidence le rôle délétère des anticorps ciblant la protéine S. Cette activité délétère des anticorps a pu être reliée à une infection des macrophages par le SARS-CoV-1 via leur récepteur Fc, avec comme conséquence un syndrome d'activation macrophagique.[181]

Plus récemment, dans une étude auprès de 15 patients Covid19 brésiliens admis en soins intensifs, la moitié des patients présentaient une infection des globules blancs.[10],[11] Très peu, sinon aucun des lymphocytes T était infecté. En revanche les lymphocytes B étaient particulièrement ciblés par le SARS-CoV-2[10],[11]. Les anti-RBD peuvent activer le récepteur FcγRIIB[134], reconnu par les lymphocytes B et les mastocytes. Tandis que les anticorps ciblant le NTD[99],[191] de la protéine S, et dans une moindre mesure ceux ciblant le RBD[190], activent :

Les résultats de plusieurs équipes mettent en évidence que tous les patients infectés ne développent pas de réponse anticorps. Le taux d’anticorps était significativement plus élevé chez les patients plus âgés.[181] L’ensemble évoque que l’on peut guérir de l’infection en l’absence d’anticorps et que ceci est particulièrement vrai pour les plus jeunes et les patients asymptomatiques, faisant évoquer l’importance de l’immunité innée et de l’immunité cellulaire dans la clairance virale.[181]

Orage cytokinique[modifier | modifier le code]

La réponse immunitaire innée et adaptative des formes sévères de Covid19 est globalement contre-productive et génère autant de dégâts dans l'organisme que le virus. Peut-être en lien avec des anticorps non neutralisants et facilitants, il est observé une prolifération de monocytes / macrophages qui sécrètent des niveaux élevés de cytokines et chimiokines notamment des IL-6, IL-8 et IL-10. Les formes sévères nécessitant une hospitalisation en unité de soins intensifs se démarquent en particulier par des concentrations plus élevées de IP-10/CXCL10, MCP-1/CCL2 et TNFα.[188]

Les taux de cytokines de la Covid19 sévère ne sont pas spécialement élevés, en comparaison d’un choc septique ou d'une infection respiratoire aiguë sévère classique.[192] Pourtant il se produit bien un orage cytokinique avec la Covid19, ce qui concrètement se traduit par un processus incontrôlé de mort cellulaire par pyroptose, apoptose et nécroptose des tissus infectés.[193] La mort cellulaire est mesurable par le taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH). Chez plus de 95% des patients décédés de la Covid, le taux de LDH est au-dessus du seuil de tolérance qui est fixé à 250 U/L.[194] Et ce processus de destruction cellulaire est induit par le cocktail de cytokines de la Covid19.[193]

Dans un modèle animal, la seule combinaison de cytokines capable de reproduire les effets destructeurs du cocktail de cytokines de la Covid19 est TNFα et IFNγ. Le TNFα est produit essentiellement par des macrophages. Le TNFα peut être sécrété de façon excessive à la suite de la présence massive d'agents infectieux. Dans la Covid, l’interféron-gamma (IFNγ) est produit de manière déraisonnée par les lymphocytes T et dans une moindre mesure par les lymphocytes NK. A partir d’un certain seuil, la production concomitante de TNFα et d’IFNγ active la voie JAK / STAT1 / IRF1 / iNOS, qui résulte en une production délétère d'oxyde nitrique, à l’origine d'une mort cellulaire incontrôlable et in fine du syndrome de détresse respiratoire aiguë.[193]

L’utilisation à forte dose de corticoïdes pour soigner des Covid sévères inhibe les IFNγ[195] et par conséquence empêche la production mortelle d'oxyde nitrique. Les corticoïdes à forte dose ont de nombreux effets secondaires. Une alternative pourrait être d'utiliser des traitements régulant à la baisse à la fois TNFα et IFNγ.[193]

Réponse immunitaire de patients Covid19 après le pic viral et durant la convalescence[176]
Asymptomatique et Covid19 légère (n = 6) Covid19 modérée (n = 17) Covid19 sévère (n = 8)
Paramètres biomédicaux lors des 1er symptômes, médiane
Leucocytes/μL (4 000 à 10 000/µL) 6 390 (4 813–7 960) 4 080 (3 250–5 025) 3 800 (2 838–4 358)
Hémoglobine g/dL (♂ 13 à 18 g/dl, ♀ 12 à 16 g/dl) 14.8 (14.0–15.2) 13.7 (12.8–14.9) 13.2 (12.8–14.6)
Plaquette sanguine 103/μL (150 à 450 x103/μL) 251.0 (216.5–287.3) 162.0 (150.5–247.5) 151.0 (118.0–201.8)
Urée sanguine mg/dL (8 à 23 mg/dL) 12.0 (8.9–16.0) 14.4 (9.7–17.0) 13.5 (12.3–21.3)
Créatinine mg/dL (0,6 à 1,2 mg/dL) 0.78 (0.71–0.88) 0.69 (0.56–0.90) 0.79 (0.76–0.88)
Aspartate aminotransférase IU/L (7 à 40 UI/L) 30.5 (20.0–36.3) 26.0 (22.0–34.0) 38.0 (29.5–77.8)
Alanine aminotransférase IU/L (5 à 35 UI/L) 19.0 (11.8–30.3) 19.0 (11.0–31.0) 23.5 (17.3–32.3)
CRP mg/dL (< 0.5 mg/dL) 0.47 (0.13–1.23) - (0.30–1.15) 3.12 (1.25–6.63)
Semaine 1 : 5–10 jours après l'apparition des symptômes
Réponse interféron-gamma
IFN-γ pg/mL (2.00 à 3.00 pg/ml) 4.2 (3.0–5.2) 4.1 (0.7–6.8) 7.2 (6.3–16.1)
IP-10 pg/mL (6.25 à 300 pg/ml) 349.0 (146.2–482.8) 691.7 (333.7–1 162.0) 4 089.0 (2 291.0–6 433.0)
MIG pg/mL (6.25 à 400 pg/ml) 270.5 (122.7–361.5) 382.2 (282.9–584.1) 1 448.0 (663.3–2 172.0)
Chimiokine
MCP-1 pg/mL (<200 pg/ml) 39.7 (14.9–237.3) 82.6 (48.6–173.7) 268.5 (100.2–616.7)
Cytokines
IL-6 pg/mL (<7 pg/ml) 5.1 (2.7–10.1) 11.6 (2.6–28.6) 68.3 (39.1–414.7)
IL-8 pg/mL (<14 pg/mL) 14.8 (8.3–20.7) 20.0 (11.9–29.8) 52.7 (32.2–292.3)
IL-10 pg/mL (<10 pg/ml) 3.6 (1.0–5.1) 3.3 (1.0–7.6) 10.0 (5.4–36.1)
Protéine
VEGF pg/mL (<20 pg/mL) 5.3 (3.1–43.8) 19.0 (7.6–28.0) 46.2 (21.1–81.6)
Anticorps
IgG OD450 ratio 0.41 (0.24–2.82) 0.42 (0.25–1.70) 0.30 (0.19–0.60)
IgM OD450 ratio 0.43 (0.23–0.69) 0.41 (0.18–0.70) 0.14 (0.01–0.21)
Semaine 2 : 11–16 jours
Réponse interféron-gamma
IFN-γ pg/mL (2.00 à 3.00 pg/ml) - 4.6 (2.2–8.3) 5.9 (3.2–11.7)
IP-10 pg/mL (6.25 à 300 pg/ml) 223.0 (137.9–836.9) 310.9 (176.2–545.4) 2 165.0 (595.9–4 011.0)
MIG pg/mL (6.25 à 400 pg/ml) 213.7 (177.9–382.8) 382.2 (244.0–616.0) 1 270.0 (369.7–3 496.0)
Chimiokines
MCP-1 pg/mL (<200 pg/ml) 39.1 (21.9–209.3) 47.9 (31.9–117.8) 61.8 (146.5–433.0)
Cytokines
IL-6 pg/mL (<7 pg/ml) 6.3 (1.1–24.4) 7.5 (2.2–17.8) 94.4 (31.9–565.6)
IL-8 pg/mL (<14 pg/mL) 8.6 (11.6–32.9) 18.8 (11.6–32.9) 83.0 (27.8–135.0)
IL-10 pg/mL (<10 pg/ml) 3.6 (1.0–5.1) 3.3 (1.0–7.6) 10.0 (5.4–36.1)
Protéine
VEGF pg/mL (<20 pg/mL) 5.3 (3.1–43.8) 19.0 (7.6–28.0) 46.2 (21.1–81.6)
Anticorps
IgG OD450 ratio 3.12 (0.88–8.12) 5.12 (1.02–9.58) 1.92 (0.41–22.07)
IgM OD450 ratio 0.61 (0.53–1.10) 0.84 (0.57–1.44) 1.23 (0.43–2.02)
Semaine 3 : 17–24 jours
Réponse interféron-gamma
IFN-γ pg/mL (2.00 à 3.00 pg/ml) - (?–3.5) - 4.5 (1.6–9.6)
IP-10 pg/mL (6.25 à 300 pg/ml) 148.8 (139.0–158.6) 267.0 (164.8–375.5) 1 104.0 (335.9–2 445.0)
MIG pg/mL (6.25 à 400 pg/ml) 217.8 (78.3–357.3) 534.8 (295.7–836.5) 705.6 (380.2–1729.0)
Chimiokines
MCP-1 pg/mL (<200 pg/ml) 195.0 (18.7–371.2) 34.2 (21.1–49.0) 99.3 (41.9–142.4)
Cytokines
IL-6 pg/mL (<7 pg/ml) - - 40.8 (7.5–47.6)
IL-8 pg/mL (<14 pg/mL) 40.9 (11.4–70.4) 18.2 (7.5–57.9) 43.3 (28.7–58.3)
IL-10 pg/mL (<10 pg/ml) - 1.5 (0.1–49.0) 4.1 (1.8–7.4)
Protéine
VEGF pg/mL (<20 pg/mL) - 19.7 (10.9–42.6) 42.4 (16.9–136.3)
Anticorps
IgG OD450 ratio 10.02 (1.41–18.62) 15.07 (7.87–63.46) 48.27 (21.76–89.48)
IgM OD450 ratio 0.93 (0.54–1.31) 1.40 (1.00–1.80) 1.92 (1.01–2.21)
Semaine 4 : après 25 jours
Réponse interféron-gamma
IFN-γ pg/mL (2.00 à 3.00 pg/ml) - - -
IP-10 pg/mL (6.25 à 300 pg/ml) 162.8 (131.1–194.4) 224.3 (208.1–240.5) 364.6 (188.7–718.9)
MIG pg/mL (6.25 à 400 pg/ml) 109.6 (69.4–149.9) 229.6 (204.4–394.8) 1 211.0 (448.0–3 224.0)
Chimiokines
MCP-1 pg/mL (<200 pg/ml) 30.9 (21.8–39.9) 51.4 (48.6–54.1) 39.1 (28.6–108.5)
Cytokines
IL-6 pg/mL (<7 pg/ml) 1.2 (1.0–1.4) 3.4 (0.0–6.7) 10.4 (8.2–71.0)
IL-8 pg/mL (<14 pg/mL) 15.3 (4.9–25.8) 5.9 (4.1–7.7) 44.4 (24.3–90.9)
IL-10 pg/mL (<10 pg/ml) 1.3 (0.8–1.7) - 3.5 (1.2–6.0)
Protéine
VEGF pg/mL (<20 pg/mL) - - - (34.5–54.4)
Anticorps
IgG OD450 ratio 7.83 (0.37–15.18) 11.28 (3.86–18.7) 42.77 (32.82–110.80)
IgM OD450 ratio 0.32 (0.31–0.32) 0.91 (0.85–0.97) 1.79 (1.10–2.77)

Mutation et évasion[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Variants du SARS-CoV-2.

D'abord réputé stable[196], le SARS-CoV-2 s’avère en fait un virus extrêmement instable.[197],[198] Le SARS-CoV-2 évolue aussi vite que les virus de la grippe et du VIH.[199] Le SARS-CoV-2 mute au moins 10 fois plus vite que le virus de la rougeole[200] ou que le HCoV-229E[201]. Rares sont les virus qui, comme la polio, mutent un peu plus vite que le SARS-CoV-2[202].

Les mutations de la protéine S sont celles qui ont été le plus médiatisées. La première mutation d'importance est D614G qui a favorisé l'infectivité du SARS-CoV-2.[203] À partir de décembre 2020, le variant anglais se distingue par au moins 17 modifications (mutations ou délétions), toutes protéines virales confondues, un record.[204] La plus connue des mutations est N501Y qui a amélioré la liaison du RBD avec le récepteur ACE2.[204] Le variant anglais multiplie par deux l’infectivité du virus.[205] En parallèle apparaissent les variants sud-africain et brésilien qui ont la particularité de partager avec le variant anglais la mutation N501Y. Mais ces deux variants contiennent surtout des mutations comme E484K qui affaiblissent l’efficacité des anticorps des vaccins de première génération et facilitent les réinfections au SARS-CoV-2.[206]

Au total, fin mars 2021, sur les 1 273 codons de la protéine S, il est recensé 28 mutations (2%) qui se propagent :[207] :

  • 11 d’entre elles (40%) concernent le NTD : mutations aux codons 18, 69, 70, 80, 138, 144, 215, 222, 241, 242 et 243
  • 6 d’entre elles (20%) concernent le RBD : mutations aux codons 417, 439, 452, 477, 484 et 501
  • 4 concernent les SD1 et SD2 : mutations aux codons 570, 614, 677 et 681

Le NTD est le fragment le plus instable de la protéine S, autrement dit celui qui mute le plus rapidement. Il est anticipé que la prochaine mutation majeure sur le NTD se produise sur le codon 248. Cette mutation pourrait encore affaiblir davantage les anticorps des vaccins de première génération (AstraZeneca, Pfizer, Moderna…).[208],[209]

En dehors de la protéine S, fin mars 2021, le SARS-CoV-2 concentre de fortes mutations sur :

  • OFR9c : sur les 73 codons de cette protéine, sept (10%) sont en pleine évolution : 194, 199, 202, 203, 204, 205 et 220.[207] La protéine ORF9c est essentielle au SARS-CoV-2 pour déréguler à son profit les gènes des cellules infectées[64],[65],[66] ;
  • ORF9b : sur ses 97 codons, quatre (4%) mutent assez fortement : 10, 16, 32 et 70.[207] Outre son activité anti-interférons, la protéine ORF9b bloque l’apoptose (autodestruction de la cellule)[62],[63] ;
  • ORF8 : sur ses 121 codons, sept (6%) ont déjà des mutations bien avancées : 27, 52, 68, 73, 84 et 92.[207] La protéine ORF8 permet au SARS-CoV-2 de bloquer la présentation d’un antigène par le CMH-I des cellules infectées, ce qui retarde la réponse immunitaire adaptative[67],[68] ;
  • ORF3b : sur les 156 codons de cette protéine, seulement quatre connaissent une forte évolution : 171, 172, 174 et 223.[207] Mais ORF3b est la protéine du SARS-CoV-2 exerçant la plus forte activité anti-interférons. Et surtout ORF3b est tronquée. L’ORF3b qui la code contient 4 codon-stops qui devraient sauter au fur et à mesure des mutations et permettre progressivement à cette protéine d’exercer une activité anti-interférons de plus en plus forte.[35]

Au final, il existe des milliers de variants du SARS-CoV-2, certains impactent négativement la santé des humains, les diagnostics et les vaccins.[210] Globalement, les variants du SARS-CoV-2 qui s'imposent, sont ceux qui sont à la fois plus contagieux, plus mortels et plus résistants aux vaccins de première génération et aux diagnostics. En mars 2021, un variant identifié en Bretagne, a la particularité de ne pas être décelable au test PCR[211].


Vitesse d’évolution du SARS-CoV-2 en comparaison d’autres virus
Virus Vitesse de mutation (Substitutions/site/year)
Mutation la + rapide Polio[202] ∼1.0 x 10-2
SARS-CoV-2[197],[198] 5.2 à 8.1 × 10−3
HIV[199] 3 à 8 × 10-3
Grippe[199] 2 à 8 × 10-3
Virus de l'hépatite C[212] 1.5 × 10-3
Virus de l'hépatite A[213] 1.21 à 2 × 10-3
Ebola[214] 1·2 × 10-3
Dengue[199] 7 à 9 × 10-4
Rougeole[200] 6.0 à 6.5 × 10-4
Virus de la rage[215] 5 × 10-4
Virus de l'encéphalite japonaise[216] 3.5 à 5.3×10-4
HCov-229E[201] 3 à 8 × 10-4
Virus de la fièvre jaune[199] 2 à 5 × 10-4
Varicelle[217] 1.82 × 10-5 à 3.8 × 10-6
Virus de l'hépatite B ~10-6
HPV-18[218] ∼4.5 × 10-7
Mutation la + lente EBV[219] ~10-9

Protection et traitements[modifier | modifier le code]

Transmission[modifier | modifier le code]

La transmission du SARS-CoV-2 se fait essentiellement par voie aérienne et postillons. Lorsqu'une personne récemment infectée par le SARS-CoV-2 parle ou plus encore chante, éternue ou tousse, elle expulse un nuage qui mélange gaz, air chaud et humidité. Dans ce nuage sont suspendues des gouttelettes qui le plus souvent contiennent des virions du SARS-CoV-2. La contamination peut se faire par inhalation, ou inoculation par le biais de la main.[220]

Si une charge virale tombe sur un objet, le virus peut rester un certain temps infectieux sur l’objet. Hors de l’organisme, la durée de survie du SARS-CoV-2 dépend du climat, du lieu et de la matière sur laquelle le virus tombe. Dans un milieu fermé, il est suggéré qu’un coronavirus peut rester infectieux environ deux à trois heures dans l'air ambiant[221]. En intérieur éclairé par des lumières artificielles, il est même prétendu qu’il peut survivre plusieurs jours sur des surfaces[222].

La durée de demi-vie du SARS-CoV-2 (temps nécessaire pour que la moitié des virus soient inactivés) est toutefois d'environ treize heures sur de l'inox et seize heures sur du polypropylène[221]. Le papier ou le carton (non plastifié) ou la plupart des textiles de vêtements non-imperméables ne sont pas considérés comme « lisses », et de manière générale les virus de ce type y survivent bien moins longtemps que sur une surface lisse de métal ou plastique[221]. Ce qui exclut tout risque de contamination par colis voyageant entre continents[223],[224].

Il est suggéré que les rayons ultra-violet du soleil du solstice d'été en Irlande suffisent à dégrader 90 % du virus en moins d'une demi-heure[222]. D'après le US National Biodefence Analysis and Countermeasures Centre, en extérieur le coronavirus présent dans l'air perd 90 % en six minutes de soleil d'été et en 19 minutes de soleil d'hiver. En Irlande, au solstice d'hiver du 21 décembre, le virus pourrait survivre cinq heures à la lumière du soleil. [222]

Au , selon les CDC américains, rien n'indique que le virus se propage par l'eau potable, les piscines ou les bains à remous[225].

Mesures prophylactiques[modifier | modifier le code]

Articles détaillés : Développement et recherche de médicaments contre la Covid-19 et Vaccin contre la Covid-19.

En mars 2021, aucun traitement ne permet de protéger d'une infection mais la campagne de vaccination est engagée. Plusieurs vaccins sont industrialisés ou en cours de développement. Pour maîtriser la pandémie, l'essentiel de la lutte contre la Covid-19 repose encore sur des mesures politiques, sociales, et pratiques :

À la différence des norovirus ou d'autres virus courants protégés par une enveloppe protéique plus ou moins solide, les coronavirus sont très vulnérables au savon, aux solutions hydro-alcooliques et aux désinfectants ménagers courants (eau de javel diluée à 1 %[226]), ainsi qu'aux désinfectants industriels et hospitaliers adaptés. Les coronavirus déposés via des gouttelettes ou des aérosols sur les surfaces intérieures sont immédiatement détruits car leur enveloppe protectrice n'est qu'une simple couche de lipides[225].

Article détaillé : Test diagnostique du SARS-CoV-2.

Histoire[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Pandémie de Covid-19.

Origines du SARS-CoV-2[modifier | modifier le code]

Arbre phylogénétique[modifier | modifier le code]

Le SARS-CoV-2 a des similitudes avec les Betacoronavirus trouvés chez les chauves-souris et les pangolins[18],[227]. L'arbre phylogénétique de la branche des coronavirus apparentés au SARS-CoV-2, tel qu'obtenu sur la base du gène RdRp, est le suivant[228],[229],[230] :



Rc-o319, proche à 81 % du SARS-CoV-2, Rhinolophus cornutus, Iwate, Japon (récolté en 2013, publié en 2020)[231]





SL-ZXC21, 88 %, Rhinolophus pusillus, Zhoushan, Zhejiang (récolté en 2015, publié en 2018)[232]



SL-ZC45, 88 %, Rhinolophus pusillus, Zhoushan, Zhejiang (récolté en 2017, publié en 2018)[232]





SL-CoV-GX, 89 %, Manis javanica, Asie du Sud-Est (récolté en 2017, publié en 2020)[233]




SL-CoV-GD, 91 %, Manis javanica, Asie du Sud-Est[234]





RacCS203, 91,5 %, Rhinolophus acuminatus, Chachoengsao, Thaïlande (métagénome de 4 coronavirus collectés en juin 2020, publié en 2021)[229]






RmYN02, 93,3 %, Rhinolophus malayanus, Mengla, Yunnan (récolté en juin 2019, publié en 2020)[235]



RpYN06, 94.4 %, Rhinolophus pusillus, Mengla, Yunnan (récolté en mai 2020, publié en 2021)[228]





RshSTT182, 92,6 %, Rhinolophus shameli, Stoeng Treng, Cambodge (récolté en 2010, publié en 2021)[230]



RaTG13, 96,1 %, Rhinolophus affinis, Mojiang, Yunnan (récolté en 2013, publié en 2020)[236]





SARS-CoV-2 (100 %)










SARS-CoV-1, proche à 79 % du SARS-CoV-2


En termes d'homologie, le SARS-CoV-2 est :

Wuhan comme épicentre[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Chronologie de la pandémie de Covid-19.

En décembre 2019 et janvier 2020, une épidémie à pneumopathie éclate en Chine et touche surtout la province du Hubei. Le marché de gros de fruits de mer de Huanan, à Wuhan, est désigné comme épicentre de l'épidémie par les autorités locales le [244]. Il est fermé le lendemain même, le . Le marché de Huanan a la particularité d'offrir une grande diversité de produits issus de la faune sauvage[245] Les premiers symptômes attribuables a posteriori au SARS-CoV-2 seraient toutefois apparus dès le chez un patient n'ayant pas fréquenté ce marché[246].

Le premier cas exporté hors de la Chine continentale est découvert le en Thaïlande[247]. La situation se dégrade rapidement au niveau mondial, et l'épidémie est déclarée urgence de santé publique de portée internationale par l'OMS le [248]. C'est la sixième fois seulement que l'OMS déclenche ce niveau d'alerte dans son histoire[249]. Dans les premières semaines de l'épidémie de 2019-2020, le virus se propage via des voyageurs vers différents pays d'Asie[250],[251],[252], le 21 janvier en Amérique du Nord[253], le , en Australie[254], en Europe[255],[256], le 16 février en Afrique[257] et le en Amérique du Sud[258]. Il s'agit là des premiers cas recensés, en réalité le virus est probablement arrivé plus tôt sur chacun de ces territoires, en y passant inaperçu. Le SARS-CoV-2 circulait probablement en France dès novembre 2019.[259]

Mi-février 2020, le plus important foyer hors de Chine est le paquebot de croisière Diamond Princess, en quarantaine dans le port de Yokohama[260]. Dans la troisième semaine de février des foyers secondaires d'importance émergent en Corée du Sud, en Italie et en Iran[261], faisant craindre une installation durable de l'épidémie au niveau mondial[262]. Cette crainte se confirme début mars : le , le directeur général de l'OMS déclare que « la COVID-19 peut être qualifiée de pandémie »[263].

Hôte intermédiaire[modifier | modifier le code]

Il est généralement admis que la transmission zoonotique des coronavirus de la chauve-souris à l'Homme passe par une espèce animale intermédiaire. Cet hôte intermédiaire serait un prérequis : les récepteurs comme ACE2 sont différents entre un Homme et une chauve-souris.[50] Ainsi il est suggéré que le SARS-CoV-1 a passé la barrière inter-espèce via la civette. Le taux d’identité entre le génome du SARS-CoV-1 humain et celui de la souche de civette la plus proche était de 99,52 %[50]. Concernant le MERS-CoV, il est suggéré que la transmission s'est faite via le dromadaire.

De nombreuses hypothèses ont émergé concernant l'hôte intermédiaire du SARS-CoV-2. Une première hypothèse a suggéré le serpent et a été reprise par la presse[264] mais cette hypothèse a rapidement été écartée[265],[266]. Aucun coronavirus n'est connu à ce jour chez les animaux à sang froid : ils infectent des oiseaux ou plus souvent des mammifères[267].

Des experts[268],[269] ont avancé l'hypothèse du pangolin, un mammifère en danger qui fait l'objet d'une consommation illégale en Chine, et qui était en vente sur le marché de Wuhan. On trouve chez le pangolin javanais Manis javanica des coronavirus quasiment identiques, en particulier pour leur spicule protéique[241],[242],[243]. Néanmoins, le taux d’identité des nucléotides des pangolins dans la région RBD atteint à peine 89 %, un pourcentage bien inférieur aux taux observés entre les souches de virus isolées de l’homme et celles infectant les derniers intermédiaires animaux lors des précédentes transmissions zoonotiques comme le SARS-CoV-1.[50]

Les deux animaux les plus compatibles avec le SARS-CoV-2 sont le furet et le hamster. Le vison est capable de retransmettre la Covid à l'Homme. Dans des élevages contaminés de vision, 68 % des personnes en contact ont été infectées au SARS-CoV-2 par des visons[270]. Pour cette raison 17 millions de vison ont été abattus au Danemark[271]. Enfin, alors qu’auparavant, le SARS-CoV-2 ne pouvait infecter que des rongeurs transgéniques porteurs du récepteur ACE2 humain, depuis 2021 avec l'apparition des variants anglais, sud-africain et brésilien, il a été constaté que le virus se transmet facilement aux rongeurs « sauvages », faisant craindre une accélération incontrôlable de l'évolution des mutants du SARS-CoV-2.[272]

SARS-CoV-2 et VIH[modifier | modifier le code]

Le Pr Luc Montagnier, prix Nobel de médecine co-découvreur du VIH, suggère qu'entre les bases 21 121 et 22 000 du SARS-Cov-2, il existe un assemblage assez dense d’au moins 12 différents fragments du virus VIH-1, VIH-2 et SIV datant de différentes époques.[273] Les bases comprises entre 21 120 et 22 000 concernent essentiellement les 120 premiers codons du NTD de la protéine S du SARS-CoV-2, et dans une moindre mesure la protéine non structurale nsp16.

Luc Montagnier émet l'hypothèse selon laquelle le SARS-CoV-2 serait issu d'une manipulation génétique ayant adjoint des morceaux de génome du VIH. La communauté scientifique reste circonspecte.[274] Cette hypothèse est jugée improbable et marginale au sein de la communauté scientifique[274],[275]. Les 12 séquences identifiées par le Pr Luc Montagnier sont très courtes, de l’ordre de 25 nucléotides chacune. Bien que ces séquences soient quasiment toutes concentrées sur le NTD de la protéine S, il a été estimé par le CNRS qu’elles étaient trop courtes pour être significatives.[100]

D'autant que selon une analyse publiée, le 17 mars 2020, dans la revue Nature, par un groupe de cinq chercheurs de nationalités diverses (États-Unis, Royaume-Uni, Australie), le SARS-CoV-2 ne serait pas une construction de laboratoire ni un virus délibérément manipulé : « Bien que les preuves montrent que le SARS-CoV-2 n'est pas un virus délibérément manipulé, il est actuellement impossible de prouver ou de réfuter les autres théories de son origine décrites ici. Cependant, puisque nous avons observé toutes les caractéristiques notables du SARS-CoV-2, […] dans les coronavirus apparentés dans la nature, nous ne pensons pas qu'un type de scénario en laboratoire soit plausible[276] ».

Néanmoins contrairement aux autres coronavirus connus, le SARS-CoV-2 est capable de se répliquer dans les lymphocytes et partage cette similarité avec le VIH.[10],[11]

Accident de laboratoire[modifier | modifier le code]

Selon Fox News, le virus aurait pu s'être échappé par accident de l'Institut de virologie de Wuhan. L'hypothèse est évoquée par Mike Pompeo, secrétaire d'État des États-Unis citant une enquête en cours de leur administration. Et cette hypothèse est fortement soutenue par le Président Donald Trump[277]. Richard Ebright (en), expert américain en biosécurité, estime que « les preuves laissent une base pour exclure que la Covid-19 soit une construction de laboratoire, mais aucune base pour exclure un accident »[278].

Le CNRS, après avoir remarqué que « les coronavirus étaient largement étudiés dans les laboratoires proches de la zone d’émergence du SARS-CoV-2 », et que « le SARS-CoV qui a émergé en 2003 est sorti au moins quatre fois de laboratoires lors d’expérimentations », affirme qu'il y a la « possibilité que SARS-CoV-2 descende d’un virus de chauves-souris isolé par les scientifiques lors des collectes de virus et qui se serait adapté à d’autres espèces au cours d’études sur des modèles animaux en laboratoire ; laboratoire dont il se serait ensuite échappé accidentellement. »[279]

En janvier 2021, l'Organisation Mondiale de la Santé envoie à Wuhan une équipe pour enquêter sur l'origine du virus[280]. L'enquête, placée en Chine sous surveillance étroite, « n'a pu percer les origines du Covid-19 », mais « les experts de l'OMS ont toutefois jugé 'hautement improbable' l'hypothèse de la fuite depuis un laboratoire de la ville [de Wuhan]. » Le patron de l'OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, a par la suite affirmé le 12 février que « toutes les hypothèses (restaient) sur la table » pour expliquer l'origine de la pandémie.[281]

Extrême-droite occidentale[modifier | modifier le code]

Chaque année, le Parlement européen décerne le Prix LUX du cinéma à une production cinématographique européenne afin de stimuler un débat sociétal concernant des valeurs et des problèmes sociaux. En 2019, le documentaire danois Cold Case à l'ONU a été un des trois finalistes du Prix LUX. Le documentaire est une adaptation du travail de l’historienne britannique Susan Williams Who Killed Hammarskjold?: The UN, the Cold War and White Supremacy in Africa paru en 2011. Le travail de Susan Williams a été pris au sérieux dans les organisations internationales comme l’ONU.[282]

Carte de prévalence du VIH / Sida par pays d'Afrique.

Le documentaire Cold Case à l'ONU et le travail de Susan Williams s’intéressent de près à la South African Institute for Maritime Research (SAIMR), nom de couverture pour une organisation parapublique et suprémaciste blanche qui est accusée d’avoir propagé intentionnellement le VIH-sida dans les populations africaines noires. Le SAIMR travaillait principalement pour le MI6, c'est-à-dire les Britanniques. [283]

Le VIH est originaire d'Afrique centrale francophone (Cameroun, RDC...), mais la prévalence n’a jamais dépassé 2 à 5%. Le virus s’est propagé surtout en Afrique de l’Est anglophone où 10 à 20% de la population est aujourd’hui séropositive. Dans la région sud-africaine du Kwazulu, durant les toutes dernières années du régime Apartheid, la prévalence du VIH chez les femmes est passée de moins de 1% en 1990[284] à 30% en 1997[285]. Aujourd’hui elle dépasse 40%.[286] Or le virus VIH ne se transmet pas comme le virus de la grippe. Et les rapports sexuels ne peuvent pas tout expliquer. En Afrique du Sud, alors que l’épidémie de VIH devient incontrôlable, à la fin des années 1990 des scientifiques essentiellement anglo-saxons (Peter Duesberg, le groupe de Perth) censés conseiller le gouvernement sud-africain affirment qu'il n'y pas de lien entre VIH et sida. Ils diffusent également l’idée selon laquelle les traitements antirétroviraux sont toxiques. [287]

Dans une interview accordée avant 2011 à Susan Williams, un agent du SAIMR rapporte que :

There were strong links between SAIMR and MI5, MI6, the CIA and Mossad, as well as with mining giants and international conglomerates working in Africa. ‘This was quite normal at the time,’ he explains, ‘as huge interests were at stake and there was a cold war going on with big conflicts on the go in the southern African region (Mozambique and Angola).’ Meetings were held at the entertainment centres of Johannesburg: Hillbrow and Yeoville were hubs of espionage and conspiracy. There was one pub in Yeoville where Mossad, MI5, IRA and SAIMR would meet. Obviously not together, but who knows? Café de Paris in Hillbrow was an important ‘private’ meeting point for SAIMR because it was upmarket and quiet.[288]

L’IRA qui est mentionnée dans cet extrait est l’Internet Research Agency, une organisation russe qui a activement pris part à l’élection américaine de 2016 en favorisant le candidat Trump.[289] L’IRA est une usine à troll sur internet : elle emploie des milliers de personnes pour propager sur le net des idées d’extrême droite et des théories du complot très structurées comme le QAnon[290] où le Président des Etats-Unis Donald Trump et le Premier ministre britannique Boris Johnson sont présentés comme des messies[291], avec un discours anti-vaccins. Une des maximes de l’IRA est : « white is black and black is white ».[292] L'existence de l'IRA n'a été révélée qu'en 2013 mais cette organisation est mentionnée dès 2011 dans le livre de Susan Williams.

Le Président Donald Trump a su être le porte-parole d’une extrême droite très hétéroclite fédérant :

Le mouvement QAnon qui est assez représentatif de cette internationale d’extrême-droite, a été un relai essentiel aux films complotistes Plandemic [298] ou Hold-Up. [299] Cette extrême-droite qui est aujourd’hui soupçonnée d’avoir provoqué la pandémie de VIH-Sida en Afrique, peut être à l’origine de la pandémie de Covid19.

Nom du virus et de la maladie[modifier | modifier le code]

D'abord dénommé « coronavirus de Wuhan »[1] puis « nouveau coronavirus 2019 » (2019-nCoV), son nom officiel SARS-CoV-2[300] a été choisi le par l'International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV), conformément à ses recommandations générales en cas d'émergence épidémiologique[301]. La forme longue en français de l’acronyme SARS-CoV-2 est désignée par l’OMS « coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère »[300], tandis que l’Office québécois de la langue française la désigne « coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 »[1].

Le groupe d'étude Nidovirales de l'ICTV a proposé le nom SARS-CoV-2 au terme d'une analyse taxonomique poussée[16]. Ce travail montre notamment que le nouveau coronavirus appartient à la même espèce biologique que SARS-CoV qui avait causé l'épidémie de SRAS en 2003, même si le syndrome observé en 2019 diffère de celui-ci.

Simultanément, l'OMS donne à la maladie liée au virus le nom officiel de « maladie à coronavirus 2019 » (COVID-19[300],[302], de l'anglais coronavirus disease 2019) qui avant était informellement dénommée « pneumonie de Wuhan ». À noter que Covid-19 désigne la maladie et non le coronavirus, et s'emploie donc au féminin[303],[304].

On trouve aussi parfois, même dans un contexte scientifique[305],[221], l'appellation hCoV-19, pour « Human Coronavirus 2019 ».

Même si nommer différemment la maladie et l'agent qui la cause est habituel (exemple : le VIH cause le sida), et si la définition des espèces biologiques dépend d'autres éléments que ceux purement conjoncturels (exemple : Botrytis cinerea cause la pourriture grise mais aussi la pourriture noble recherchée pour la vinification des sauternes), l'apparition des deux noms le même jour a d'abord suscité quelques incompréhensions tant dans le public peu averti mais sensibilisé par une situation de crise[306], que dans la communauté scientifique[307],[308].

Selon l'historien Frédéric Vagneron, « c’est sans doute la première fois dans l’histoire que l’on a détecté un virus avant même de donner un nom à la maladie qu’il provoque »[309].

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Ressources scientifiques[modifier | modifier le code]

L'émergence de SARS-CoV-2, jusque là inconnu de la communauté scientifique, a donné lieu en quelques semaines à une explosion sans précédent de production scientifique, à son partage à l'échelle planétaire et à son application pour la mise au point de tests de dépistage, de vaccins et de traitements, pour le bénéfice public mais soulevant parfois des questions de fiabilité[310].

Les archives de prépublications, notamment bioRxiv et medRxiv, et divers forums de chercheurs, permettent une diffusion rapide — mais non formellement confirmée par les pairs — de l'information scientifique concernant SARS-CoV-2[311]. BioRxiv a publié le premier preprint sur SARS-CoV-2 (alors nommé 2019-nCoV) le [312] et medRxiv le [313].

Les premières publications scientifiques validées par les pairs datent du [246]. Plusieurs grandes revues et grands éditeurs scientifiques, devant l'urgence de la situation, ont décidé de rendre disponibles hors abonnement un certain nombre de publications scientifiques sur le nouveau coronavirus et la pneumonie associée. C'est notamment le cas de Elsevier[314], The Lancet[315], The New England Journal of Medicine[316], Science[317], Springer-Nature[318] ou encore Wiley[319].

Le 2 avril 2020, la Commission Européenne a ouvert un portail de données dédié, le « covid19 data portal », appuyé sur l'infrastructure ELIXIR (en), afin de faciliter la collecte et le partage des données de recherche disponibles[320] : séquences, données d'expression, protéines, structures, littérature, autres. Cette ressource sert au passage de pilote pour la mise en place du dispositif European Open Science Cloud (EOSC).

Il existe aussi une plateforme internationale en open-data, GISAID, destinée à recueillir les données sur le séquençage du génome du virus, et qui a par ailleurs étendu sa collecte à des données épidémiologiques. Ces données sont exploitées par un projet lui aussi en accès libre, NextStrain[321]. Au 14 juillet 2020, GISAID recense plus de 63 000 séquences du génome. Il semblerait toutefois qu'en raison d'enjeux financiers ou de pouvoir, le partage des données se tarisse après le pic de la pandémie. Selon Médiapart, la France n'aurait publié que « 394 génomes dans cette base, soit à peine 1 % du nombre total de génomes partagés au niveau international »[322].

Notes et références[modifier | modifier le code]

Notes[modifier | modifier le code]

  1. ↑ Mac-1, appelé également CR3, est un récepteur exprimé principalement par un certain type de globules blancs : les monocytes, les macrophages ou les cellules dendritiques. Mac-1 fait partie du système du complément, c’est-à-dire d’une famille de protéines impliquées dans les mécanismes d'élimination des pathogènes. Mac-1 est le résultat de la liaison de CD18 avec CD11b. Mac-1 participe à la réponse immunitaire innée en reconnaissant les peptides antigènes étrangers et en les phagocytant. Mac-1 se lie facilement avec la protéine ORF7a du SARS-CoV-2 laquelle est présente sur les virions. Les globules blancs se liant à la protéine ORF7a sont potentiellement infectables par le SARS-CoV-2 ?
  2. ↑ LFA-1 fait également partie du système du complément. LFA-1 est le résultat de la liaison entre CD18 et CD11. LFA-1 est une protéine spécialisée dans la reconnaissance des antigènes. Le récepteur LFA-1 est exprimé par une grande variété de globules blancs : les lymphocytes B, les lymphocytes T, les lymphocytes NK, les macrophages et les neutrophiles. LFA-1 est reconnu par la protéine ORF7a du SARS-CoV-2

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