Facteur de nécrose tumorale

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Le facteur de nécrose tumorale (TNF de l'anglais : tumor necrosis factor, aussi appelé cachexine ou cachectine) est une importante cytokine impliquée dans l'inflammation systémique et dans la réaction de phase aiguë.

Histoire et nomenclature[modifier | modifier le code]

Le TNFα a été isolé en 1975 par Carswell et al. sous forme d'un facteur soluble libéré par les cellules de l'hôte ayant provoqué la nécrose d'une tumeur transplantée, la « sarcome Meth A »[1]. Bien que le TNFα ne provoque pas la nécrose de certaines tumeurs, il peut stimuler la croissance d'autres. Dans ce sens, son nom est quelque peu abusif.

Structure[modifier | modifier le code]

Le TNFα fait partie d'un groupe de plusieurs cytokines impliquées dans l'inflammation, en phase de réaction aiguë et lors de l'inflammation chronique. C'est une glycoprotéine de 185 acides aminés, obtenue par clivage d'un précurseur de 212 acides aminés se trouvant à la surface de macrophages ou de fibroblastes. Certaines cellules sécrètent des isoformes plus ou moins longs. Le gène du TNFa est situé sur le chromosome 6 humain (en 6p21).

La structure du TNFα est en deux feuillets beta antiparallèles. Des ponts disulfure stabilisent la structure, mais ils ne sont pas nécessaires à l’activité biologique.

L'extrémité C-terminale est à l'intérieur du feuillet alors que l'autre (N-terminale) est libre à l'extérieur.

On dénombre deux formes de TNFα : une soluble et une liée à la membrane. Ces deux formes sont actives mais ont des affinités différentes pour les récepteurs membranaires au TNF (TNFR-1 et TNFR-2). Il existe également des récepteurs solubles, ou circulants, ils ont un rôle de leurre (decoy), rentrant en compétition avec les récepteurs membranaires et réduisant ainsi l'activité biologique duTNFα.

Biologie[modifier | modifier le code]

La fixation des TNF sur des récepteurs (TNFR 1 et 2) peut aboutir à au moins trois évènements :

La fixation sur le TFNR1 permet la formation d'un complexe avec le TRADD, le RIP1 et le TRAF2, le tout permettant l'activation du NF-κB[3].

Physiopathologie[modifier | modifier le code]

Le TNFα est libéré par des leucocytes, l'endothélium et d'autres tissus généralement en réponse à une lésion, et/ou lors d'une infection. Sa libération est stimulée par plusieurs autres médiateurs, comme l'interleukine 1 ou l'endotoxine bactérienne. Il possède plusieurs actions sur divers organes et systèmes, généralement en coopération avec les interleukines 1 et 6 :

  • effets sur l'hypothalamus :
    • stimulation du complexe hypothalamo-hypophysaire, via la libération de corticolibérine,
    • suppression de l'appétence, faim (d'où son nom historique de « cachectine », son action a été rattachée à la perte de poids sévère observée lors de processus pathologiques, cancéreux en particulier). Son rôle dans les vomissements est associé à une catastrophe sanitaire: la thalidomide, molécule anti-TNF mais aussi tératogène, a été utilisée contre les vomissements associés à la grossesse, entraînant une vague de nombreuses malformations ches les nouveau-nés, avant d'être interdite.
    • fièvre ;
  • sur le foie : stimulation de la phase de réponse aiguë de l'inflammation, conduisant à une augmentation de CRP et d'autres médiateurs ;
  • il attire très efficacement les polynucléaires neutrophiles, et les aide à adhérer à la paroi des cellules endothéliales, d'où elles sortiront par diapédèse ;
  • sur les macrophages : stimulation de la phagocytose, production d'IL-1, d'oxydants et de lipides pro-inflammatoires, p.e la prostaglandine E2 (PGE2)
  • autres tissus : augmentation de la résistance à l'insuline , stimulation de la différenciation des ostéoclastes[4].

Une augmentation locale de la concentration en TNFα est une des causes des signes cardinaux de l'inflammation : Rubor (rougeur, érythème), Calor (chaleur, due à la vasodilatation), Tumor (tuméfaction, œdème), Dolor (douleur).

Le TNF-α : rôle local et effet systémique[modifier | modifier le code]

Le recrutement et l'activation des macrophages et des lymphocytes par le TNF sur le site d'une inflammation locale contribue à contenir et à éliminer les agents pathogènes ayant pénétré un tissu. Cependant en cas d'infection systémique (sepsis), le TNF-α peut être sécrété de façon excessive à la suite de la présence massive d'agents infectieux dans les tissus et/ou le sang. L'action locale (par exemple vasoconstriction de capillaires sanguins proches d'un lieu d'infection) se propage donc à l'ensemble de l'organisme. Cela entraîne un état de choc, avec coagulation intravasculaire disséminée, défaillance de plusieurs organes nobles, pouvant entraîner la mort[5].

Pharmacologie[modifier | modifier le code]

Depuis le début des années 1990 et grâce aux travaux de Jan Vilcek et de son groupe à la New York University School of Medicine, l'inhibition du TNFα par un anticorps monoclonal, comme l'infliximab[6] (Remicade®) ou l'adalimumab (Humira®), ou une protéine chimérisée avec le récepteur soluble au TNF (aussi appelée immunoadhésine), comme l'etanercept (Enbrel®), fait partie de l'arsenal thérapeutique actuellement disponible dans de nombreuses maladies autoimmunes ou inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondylarthrite ankylosante (SA), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique et le psoriasis. En inhibant le TNFα, ces drogues inhibent la réponse inflammatoire qui est la cause principale des manifestations cliniques de ces pathologies. Des essais cliniques quant à l'efficacité de ces drogues sur l'hidradenitis suppurativa (maladie de Verneuil) sont en cours. En 2010 un quatrième inhibiteur du TNF, le certolizumab pegol, a été approuvé pour utilisation humaine (Cimzia®).

Ces traitements sont immunosuppresseurs et peuvent augmenter le risque de contracter la tuberculose, ou la réactivation d'infections latentes.

Le TNF, ou ses effets, peuvent également être inhibés de façon plus modeste par certains composés naturels, dont la curcumine (présente dans la curcuma) et les catéchines (présentes dans le thé vert).

Médicaments anti-TNF[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Inhibiteur du TNF.
  • Thalidomide : diminution de la sécrétion de TNF ;
  • Étanercept (PR, psoriasis, SA) : neutralisation du TNF par des récepteurs solubles
  • Infliximab (PR, Crohn, SA)
  • Adalimumab : neutralisation du TNFα par des anticorps

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B, « An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors », PNAS, vol. 72,‎ , p. 3666-70 (PMID 1103152, lire en ligne)
  2. (en) Sreerupa Challa et Francis Ka-Ming Chan, « Going up in Flames: Necrotic Cell Injury and Inflammatory Diseases », Cell Mol Life Sci, vol. 67,‎ , p. 3241–53 (PMCID PMC3051829, lire en ligne)
  3. Micheau O, Tschopp J, Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes, Cell, 2003;114:181–190
  4. K. Kobayashi, N. Takahashi, E. Jimi et N. Udagawa, « Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKL-RANK interaction », The Journal of Experimental Medicine, vol. 191, no 2,‎ , p. 275–286 (ISSN 0022-1007, PMID 10637272, PMCID PMC2195746, lire en ligne)
  5. Immunobiologie, Éditions De Boeck, 2009
  6. (en) D. Aderka, J.M. Le et J. Vilcek, « IL-6 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor production in cultured human monocytes, U937 cells, and in mice », The Journal of Immunology, vol. 143, no 11,‎ , p. 3517-23 (résumé)

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]