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Athérosclérose

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Athérome
Description de cette image, également commentée ci-après
Plaque d'athérome d'une coupe au niveau de la bifurcation de la carotide commune en carotides internes et externes.
Symptômes AthéromeVoir et modifier les données sur Wikidata

Traitement
Médicament Fluvastatine, clopidogrel et rosuvastatineVoir et modifier les données sur Wikidata
Spécialité CardiologieVoir et modifier les données sur Wikidata
Classification et ressources externes
CISP-2 K92
CIM-10 I70.9
CIM-9 440
DiseasesDB 1039
MedlinePlus 000171
eMedicine 1950759
MeSH D050197
MeSH C14.907.137.126.307
Patient UK Atherosclerosis

Wikipédia ne donne pas de conseils médicaux Mise en garde médicale

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L'athérosclérose (du grec athêra signifiant « bouillie »[1] et scleros signifiant « dur ») est une maladie touchant les artères de gros et moyen calibre et caractérisée par l'apparition de plaques d'athérome.

L'athérome correspond à un remaniement réversible[2] de l'intima des artères de gros et moyen calibre (aorte et ses branches, artères coronaires, artères cérébrales, artères des membres inférieurs) par accumulation segmentaire de lipides, glucides complexes, sang et produits sanguins, tissus adipeux, dépôts calcaires et autres minéraux. Il est entre autres responsable de la maladie coronarienne.

Les veines ne développent pas d'athérome parce qu'elles ne sont pas soumises à la même pression hémodynamique[3], sauf si elles sont déplacées chirurgicalement pour servir d'artères, comme lors d'un pontage aorto-coronarien.

L'athérosclérose est la première cause de mortalité et d'invalidité dans les pays développés[4]. Le premier facteur de risque modifiable de cette athérosclérose est le tabac.

Représentation d'une artère affectée par l'athérosclérose.

Formation

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Vidéo avec sous-titres

Stade initial

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Dépôt de graisses dans l'intima Les lipoprotéines pénètrent dans l’intima au niveau des zones de stress de cisaillement. Elles s’agrègent ensuite et subissent une oxydation ainsi que d’autres modifications, ce qui entraîne l’activation des cellules endothéliales (CE) sus-jacentes. Celles-ci expriment alors des molécules d’adhésion et de chimiotaxie pour les monocytes. Les monocytes pénètrent dans l’intima, se différencient en macrophages et captent les lipoprotéines modifiées, donnant ainsi naissance aux cellules spumeuses. La taille de l’intima est exagérée dans la figure.

La paroi vasculaire est constituée d’une monocouche de cellules endothéliales. En dessous se trouve une couche largement acellulaire composée de glycosaminoglycanes et de collagène, appelée « intima ». Viennent ensuite des couches de cellules musculaires lisses , appelées « média », puis enfin une couche fibreuse appelée « adventice ».

L’athérosclérose est initiée en grande partie par l’accumulation de certaines lipoprotéines plasmatiques, notamment les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les résidus de lipoprotéines riches en triglycérides, dans la région intimale du vaisseau. Cela entraîne une activation des cellules endothéliales sus-jacentes par un mécanisme encore mal compris, mais qui implique probablement la formation de lipides oxydés pro-inflammatoires. Les monocytes sanguins se lient alors aux molécules d’adhésion endothéliales, pénètrent dans l’intima et se différencient en macrophages. Ces derniers peuvent ensuite capter les lipoprotéines, donnant naissance à des « cellules spumeuses » gorgées de cholestérol

Cellules endothéliales

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Les cellules endothéliales forment une monocouche cellulaire reliée par des jonctions serrées qui séparent le sang de la paroi vasculaire. Dans des conditions de flux sanguin perturbé, les cellules endothéliales et leurs jonctions serrées deviennent « perméables », ce qui favorise l’absorption des LDL plasmatiques et des triglycérides soit par transport , soit par diffusion au niveau des jonctions intercellulaires [5]. L’activation des cellules endothéliales survient en réponse à l’oxydation des lipides lipoprotéiques et à d’autres médiateurs inflammatoires, augmentant l’adhésion des monocytes, d’autres leucocytes, ainsi que des substances attirant les cellules (CCR2 et CCR5) [6]. Le flux sanguin perturbé peut également déclencher une érosion endothéliale. Celle-ci est causé par la mort cellulaire des cellules endothéliales dépendante de TLR2 et par la sécrétion d’interleukine 2, entraînant le recrutement et l’activation des neutrophiles, ainsi que la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles (neutrophil extracellular traps), ce qui aggrave la lésion de la couche endothéliale et peut conduire à la formation d’un thrombus [7].

Début des lésions athérosclérotiques Les macrophages prolifèrent en réponse au macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) , et les cellules spumeuses sont phagocytées par les macrophages (un processus appelé efférocytose). Les cellules musculaires lisses passent à un état prolifératif, migrent vers la région endothéliale et sécrètent du collagène, donnant naissance à une « coiffe fibreuse ». Les cellules musculaires lisses peuvent également se transformer en cellules de type macrophagique capables de capter des lipides et de donner naissance à des cellules spumeuses. Les lymphocytes T et B pénètrent également dans la lésion et interagissent avec d’autres types cellulaires pour favoriser ou freiner le développement de la lésion.

Flux turbulent - Accumulation lipidique - Réaction inflammatoire

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L’athérosclérose tend à se développer dans des régions artérielles comme les bifurcations, où le flux sanguin est turbulent par rapport au flux laminaire. Le flux turbulent modifie l’alignement cellulaire des cellules endothéliales et augmente leur perméabilité aux grosses molécules et active des voies de signalisation (BMP-TGFβ, WNT et Notch) [8]. En conséquence de cette perméabilité accrue, certaines lipoprotéines s’accumulent dans la région intimale [9]. Une fois piégées de cette manière, les lipoprotéines de basse densité et les lipoprotéines riche en triglycérides peuvent s’agréger et subir des modifications chimiques. De nombreuses données suggèrent que l’oxydation des lipides contenus dans les lipoprotéines piégées dans la paroi vasculaire produit des espèces pro-inflammatoires, entraînant le recrutement des leucocytes et l’inflammation [10],[11]. Les lipoprotéines peuvent aussi subir une oxydation dans les lysosomes des macrophages, entraînant la libération de produits d’oxydation lipidique [12],[13],[14].

Monocytes, macrophages et cellules spumeuses

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Les monocytes sont recrutés vers la paroi vasculaire en réponse à la libération par les cellules endothéliales de molécules d’adhésion et de protéines chimiotactiques. En pénétrant dans la région intimale, ils se différencient en macrophages sous l’effet du macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) produit localement et d’autres cytokines. Des études chez la souris suggèrent que l’abondance des macrophages dans les lésions précoces est déterminée par leur recrutement, mais que dans les lésions plus avancées, elle résulte principalement de leur prolifération [15]. Les macrophages contribuent de manière essentielle à la progression des lésions, comme en témoigne le fait que les souris dépourvues de M-CSF sur un fond hypercholestérolémique sont presque totalement résistantes au développement de lésions. Les lipoprotéines de basse densité natifs ne sont pas captés par les macrophages : ils doivent d’abord être modifiés par oxydation ou agrégation. Les macrophages présents dans les lésions peuvent absorber ces lipoprotéines intimales « modifiées » via des récepteurs scavengers ou par phagocytose de lipoprotéines agrégées, donnant naissance à des macrophages gorgés de cholestérol ou « cellules spumeuses ». Bien que les cellules spumeuses puissent exporter le cholestérol , elles subissent fréquemment une apoptose ou une nécrose, donnant lieu à un noyau nécrotique en expansion, constitué d’esters de cholestérol, de cristaux de cholestérol et de débris cellulaires, ce qui augmente la probabilité de rupture de la lésion. Les macrophages subissent également des transitions métaboliques aux différents stades de l’athérosclérose, ce qui peut, à son tour, affecter leurs fonctions [16].

Lésions athérosclérotiques avancées Les cellules spumeuses et d’autres cellules meurent, donnant naissance à des noyaux nécrotiques riches en cholestérol. Des calcifications surviennent fréquemment dans l’intima ou la média. Les lésions peuvent se rompre, ou l’endothélium peut s’éroder, ce qui stimule la formation d’un thrombus, pouvant entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral

Lésions athéroscléreuses avancées

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Après l’initiation, les lipides et les cellules spumeuses continuent de s’accumuler, et d’autres leucocytes, en particulier les lymphocytes T, pénètrent dans la lésion et interagissent avec les macrophages. Au fil du temps, les cellules spumeuses meurent et donnent naissance à des noyaux nécrotiques constitués de débris cellulaires et de cholestérol. De plus, les cellules musculaires lisses passent d’un état contractile à un état prolifératif et migrent sous les cellules endothéliales pour former une « coiffe fibreuse », qui protège la lésion contre la rupture. Les cellules musculaires lisses peuvent également se différencier en cellules de type macrophagique, donnant naissance à des cellules spumeuses, ou en cellules de type osseux, capables de déposer du phosphate de calcium minéral. Bien que les lésions puissent croître suffisamment pour entraver le flux sanguin, l’événement cliniquement le plus significatif est l’infarctus du myocarde, résultant de la formation d’un caillot déclenché par la rupture de la lésion ou l’érosion endothéliale.

Cellules musculaires lisses

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Au cours de la croissance des lésions, les cellules musculaires lisses de la média passent d’un état contractile à un état prolifératif et migrent vers l’intima. Avec le temps, les cellules musculaires lisses intimales sécrètent une matrice extracellulaire composée en grande partie de collagène, donnant naissance à une coiffe fibreuse protectrice (contre la rupture). Relativement peu de cellules musculaires lisses compétentes pour la migration pénètrent dans l’intima, puis subissent une expansion clonale suivie d’une redifférenciation en cellules musculaires lisses contractiles. Des études de traçage de lignée ont montré que ces cellules peuvent subir une transdifférenciation en cellules de type macrophagique et en cellules ostéochondrogéniques [17],[18]. Les cellules musculaires lisses de type macrophagique peuvent capter des lipides et donner naissance à des cellules spumeuses qui, en subissant une apoptose et une efférocytose diminuée, contribuent à la nécrose secondaire et à l’inflammation. Les cellules musculaires lisses peuvent également acquérir du cholestérol à partir des cellules spumeuses macrophagiques voisines par des particules dérivées de la membrane [19]. Les cellules spumeuses dérivées des cellules musculaires lisses pourraient représenter jusqu’à 50 % des cellules spumeuses des lésions athéromateuses [20]. Les cellules musculaires lisses produisent également le facteur de stimulation des colonies de macrophages, qui stimule la prolifération des macrophages dans les lésions. Les cellules ostéochondrocytaires, quant à elles, peuvent donner naissance à des granules de calcification, qui peuvent ensuite fusionner pour produire des nodules calcifiés [20].

Lymphocytes T - Lymphocytes B - Hématopoïèse

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L’immunité adaptative, tout comme l’immunité innée, alimente l’inflammation chronique de l’athérosclérose, et plusieurs classes de lymphocytes T et de lymphocytes B influencent la progression de la maladie [21],[22]. Les lymphocytes T sont présents à tous les stades de l’athérosclérose, et leur infiltration est médiée par des récepteurs de chimiokines (CCR5 et CXCR6) et leurs ligands.

Les lymphocytes T peuvent à la fois activer et supprimer l’activation immunitaire, et aider les lymphocytes B à produire des anticorps. Les plus abondants dans les lésions sont les cellules TH1 sécrétant de l’interféron γ, qui favorisent la croissance et l’instabilité de la plaque. Les cellules T régulatrices expriment des cytokines anti-inflammatoires (Interleukine 10 et TGFβ), favorisent l’activité des macrophages et présentent une corrélation négative avec l’athérosclérose. Les cellules T helper 2 expriment l’ interleukine 5 et l’interleukine 13, toutes deux protectrices. Les lymphocytes T, comme les lymphocytes B, sont activés par des antigènes présents dans les lésions, et les cellules dendritiques qui ont acquis des antigènes athéroscléreux peuvent quitter la lésion et stimuler des réponses ailleurs [23],[21]. Des anticorps produit par les lymphocytes B dirigés contre divers antigènes, dont les LDL, les LDL oxydés, l’apolipoprotéine B (la principale protéine des LDL) et certains agents pathogènes comme le cytomégalovirus, sont associés à l’athérosclérose.

De nombreuses preuves indiquent qu’une hématopoïèse accrue — le processus de renouvellement des cellules sanguines — favorise l’athérosclérose. L’hématopoïèse et les leucocytes circulants augmentent en réponse au tabagisme, au stress et à une alimentation déséquilibrée, et diminuent avec l’exercice et l’élévation des taux de lipoprotéines de haute densité (HDL). Des études récentes chez la souris et chez l’humain soutiennent un lien causal entre l’hématopoïèse clonale ( Développement anormal des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques entraînant un déséquilibre dans la production des cellules sanguines ) et l’athérosclérose [24]. L’hyperlipidémie semble stimuler l’hématopoïèse en partie par ses effets sur les voies d’efflux du cholestérol [25]. Les voies de signalisation semblent également impliquées dans la régulation de l’hématopoïèse [26].

Résolution-Calcification-Coiffe fibreuse-Stabilité des lésions

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La résolution est un processus actif visant à restaurer l’intégrité et la fonction tissulaire pendant l’inflammation. Elle implique un passage fonctionnel des macrophages pro-inflammatoires à anti-inflammatoires et est médiée par certains lipides (résolvines et lipoxines), des protéines et le monoxyde d’azote [27]. Des études récentes indiquent que l’efférocytose ( élimination des cellules apoptotiques par les cellules phagocytaires) peut promouvoir la prolifération de macrophages non-inflammatoires et contribuer à la résolution tissulaire [28].

La calcification coronarienne apparaît lors du développement de lésions avancées et peut être évaluée par différentes techniques d’imagerie. Elle peut survenir à la fois dans les couches intimale et médiale et être associée à une stabilité accrue de la plaque. Elle débute par de très petites vésicules matricielles issues des cellules musculeuses lisses et de macrophages apoptotiques. Ces vésicules fusionnent progressivement en masses plus grandes, généralement à proximité du noyau nécrotique, et finissent par former des plaques calcifiées [29],[30].

Les lésions avancées contiennent une couche de tissu conjonctif fibreux, appelée coiffe fibreuse, située à proximité de la couche des cellules endothéliales. Elle est composée de collagène, d’élastine, de faisceaux de fibres musculaires lisses, ainsi que de macrophages et de lymphocytes. Une fraction importante de ces cellules provient de cellules endothéliales ou de macrophages ayant subi une transition endothélio-mésenchymateuse ou macrophage-mésenchymateuse [31].

Un infarctus du myocarde survient généralement lorsqu’une lésion se rompt, déclenchant la formation d’un caillot sanguin. Les plaques vulnérables dépendent davantage de leur composition que de leur taille. Les lésions fibreuses avec des coiffes épaisses sont plus stables que les lésions grasses et inflammatoires. De nombreux facteurs influencent la stabilité des lésions, notamment la sénescence des cellules musculeuses lisses et des cellules endothéliales. Les macrophages semblent contribuer à la déstabilisation de la plaque en amplifiant l’inflammation et en produisant des protéases qui dégradent la coiffe fibreuse. L’infarctus du myocarde peut aussi résulter d’une érosion endothéliale. Les neutrophiles, bien que rares dans les lésions, semblent favoriser cette érosion par la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles et de métalloprotéinases matricielles [32],[33].


Il existe deux types de complications :

  • la première, d'évolution longue, est due à sa croissance lente, gênant de plus en plus le passage du sang jusqu'à l'empêcher totalement par obstruction ;
  • la seconde, rapide et responsable des complications aiguës, consiste en la rupture de l'endothélium : la brèche formée est alors obstruée par une agrégation des plaquettes sanguines et la formation d'un caillot sanguin qui peut rapidement totalement obstruer le vaisseau. Ce caillot peut également se détacher et obstruer plus en aval. La plaque peut également se détacher partiellement et obstruer également l'artère, ou plus rarement, libérer son contenu et faire une embolie de cholestérol.

Épidémiologie

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L'athérome est la cause dominante de la majorité des affections cardiovasculaires.

C'est un problème de santé publique majeur :

À noter que l'athérosclérose ne serait pas l'apanage de nos sociétés modernes : des lésions coronaires ont été retrouvées sur une momie égyptienne de la princesse Ahmose-Meryet-Amon[34]. On retrouve d'ailleurs des plaques d'athérome chez des personnes qui ne sont pas mortes d'un accident cardiovasculaire.

Anatomo-pathologie

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Phénomène physiologique

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Il ne s'agit pas d'un phénomène physiologique de vieillissement inévitable des artères, mais d'un état inflammatoire chronique[35]. Il est lié, pour 40 %[36], aux facteurs de risque cardiovasculaire non liés à l'âge. L'artériosclérose peut débuter dès le jeune âge. Vers l'âge de 20 ans des lésions artérielles fines peuvent être observées.

Phénomène pathologique

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Il débute par des infiltrations lipidiques au niveau de l'intima (stries lipidiques) entraînant un épaississement de cet intima. Puis, on assiste à une prolifération de cellules musculaires lisses et de tissu conjonctif, entraînant la formation d'une plaque instable inflammatoire.

La plaque d'athérome est constituée d'un noyau nécrotique (débris cellulaires, cristaux de cholestérol et de calcium), entouré d'une couche fibreuse (cellules musculaires lisses, cellules spumeuses, cristaux de cholestérol), avec destruction de la lame limitante élastique interne. Le cholestérol occupe 10 % seulement du volume total de la plaque. On ne peut donc pas dire que « le cholestérol bouche le vaisseau » à lui tout seul.

Les complications se manifestent par des troubles de la vasomotricité, une ulcération de la plaque d'athérome, une thrombose, une rupture de la plaque, un anévrisme ou encore une embolie.

L'évolution de l'installation de la plaque se fait en plusieurs stades :

  1. initiation : présence de macrophages spumeux (gorgés de cholestérol et triglycérides) dans l'intima de l'artère ;
  2. strie lipidique : présence de dépôts lipidiques extracellulaires (visibles même chez des bébés) ;
  3. plaque jeune ; constituée légèrement avant 40 ans ;
  4. plaque d'athérome fibro-lipidique ;
  5. plaque sténosante, calcifiée (rôle majeur du calcium) ; elle se constitue vers 60 ans ;
  6. plaque compliquée, évoluant en sténose avec de forts risques de se transformer en thrombus.

Remarque : le thrombus lui-même n'a rien à voir avec le cholestérol. Le cholestérol n'intervient pas dans l'agrégation plaquettaire ou dans le processus de coagulation. Seul un thrombus peut entraîner un accident cardiaque. En l'absence de thrombus, l'angiogenèse permet de créer des dérivations vasculaires, pour soulager le territoire recevant moins de sang de par le vaisseau partiellement obstrué.

Localisations préférentielles

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Vieillissement et athérosclérose

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Trois événements pro-athérogènes qui surviennent fréquemment avec le vieillissement : le développement de l’hématopoïèse clonale, la sénescence cellulaire et l’immunovieillissement (immunoaging). L’hématopoïèse clonale peut être considérée comme un cercle vicieux : certains facteurs de risque d’athérosclérose stimulent l’hématopoïèse qui, combinée au vieillissement, augmente la probabilité de mutations somatiques conduisant à la formation de clones de cellules souches présentant un avantage prolifératif. Cette hématopoïèse accrue entraîne une leucocytose, et les clones émergents peuvent présenter des propriétés pro-inflammatoires, favorisant ainsi la croissance des lésions. Des signes de sénescence cellulaire ont été observés dans plusieurs types cellulaires au sein des lésions athéroscléreuses chez la souris. Ces cellules sécrètent diverses cytokines et modulateurs immunitaires (appelés protéines sécrétoires associées à la sénescence, ou SASP) qui provoquent une inflammation ou la mort des cellules voisines. L’inflammation chronique qui accompagne souvent le vieillissement, connue sous le nom d’immunovieillissement, est associée à des macrophages de type M1 exprimant des cytokines pro-inflammatoires et l’ectoenzyme CD38, capable de dégrader le NAD⁺, contribuant ainsi au processus inflammatoire lié à l’âge.

L’athérosclérose est principalement une maladie liée au vieillissement, la majorité des infarctus du myocarde ou des accidents vasculaires cérébraux survenant chez des individus de plus de 55 ans [39]. Il existe toutefois certaines formes à apparition précoce, telles que l’hypercholestérolémie familiale ou des maladies extrêmement rares comme la progéria de Hutchinson-Gilford. Trois processus liés au vieillissement, de découvertes relativement récemment, contribuent au développement de l’athérosclérose : Hématopoïèse clonale,sénescence cellulaire et l'existence d'un inflammation chronique de basse intensité.

Hématopoïèse clonale et leucocytose

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Les cellules sanguines circulantes proviennent de centaines de cellules souches hématopoïétiques. Ainsi, une mutation somatique survenant dans une cellule souche ne se retrouve en général que dans une fraction infime des cellules sanguines. L’hématopoïèse clonale désigne l’expansion d’une cellule souche hématopoïétique à la suite d’une mutation lui conférant un avantage de prolifération, donnant naissance à des clones cellulaires sanguins abondants dans la circulation [40]. L’hématopoïèse clonale, relativement fréquente chez les personnes âgées, est fortement associée à l’athérosclérose [41],[24]. Les clones issus de ces cellules souches hématopoïétiques mutées — notamment les monocytes et neutrophiles — sont plus pro-inflammatoires, favorisant la croissance des lésions [42],[39].

Sénescence cellulaire

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La sénescence cellulaire des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses et des macrophages a été impliquée dans la croissance, l’inflammation et la stabilité des lésions [43],[44]. La sénescence peut être déclenchée par le stress oxydatif, les dommages à l’ADN ou l’épuisement réplicatif. Elle exerce à la fois des effets bénéfiques et délétères : elle protège contre le cancer et favorise la réparation tissulaire, mais dans les tissus vieillissants, les cellules sénescentes ont été causalement liées à la dégénérescence et à la dysfonction cellulaire. Les cellules sénescentes agissent sur leur environnement en sécrétant une variété de cytokines inflammatoires, de modulateurs immunitaires et de protéases, ensemble désignés sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (Senescence-associated secretory phenotype SASP).

Dans l’athérosclérose, les cellules sénescentes contribuent à la dégénérescence de la coiffe fibreuse, élément essentiel pour prévenir la rupture des plaques. L’élimination sénolytique a permis de restaurer le nombre de cellules musculaires lisses et l’épaisseur de la coiffe [45].Les cellules sénescentes peuvent être éliminées pharmacologiquement à l’aide de médicaments sénolytiques tels que l’ABT263, qui cible les membres de la famille BCL-2 [43].

Inflammation chronique ou immunovieillissement

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Une inflammation chronique de faible intensité se développe fréquemment avec l’âge avancé, même en l’absence d’infection, et contribue aux pathologies liées au vieillissement, telles que l’athérosclérose. Elle peut avoir des effets profonds sur les fonctions systémiques, notamment sur le métabolisme des lipides et du glucose. Parmi les caractéristiques du vieillissement figurent une augmentation du nombre de macrophages et une modification de leur polarisation. Des études récentes suggèrent que les macrophages de type M1, en plus des cellules sénescentes, peuvent constituer une source majeure de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF) et une activation accrue de l’inflammasome NLRP3 au cours du vieillissement [46].

Les niveaux de la nicotinamide adénine dinucléotide oxydée (NAD+) diminuent avec l’âge, et plusieurs études récentes ont montré que les suppléments de NAD⁺, qui restaurent ces niveaux, sont protecteurs contre les dysfonctionnements métaboliques et cardiovasculaires liés au vieillissement. L’un des mécanismes responsables de cette diminution du NAD⁺ est l’expression accrue de la protéine CD38 dans les macrophages pro-inflammatoires. CD38 est une enzyme exprimée par les macrophages de type M1 qui hydrolyse le NAD⁺, contribuant ainsi à sa déplétion [47].

Génétique de l’athérosclérose

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Les études d’association pangénomique menées sur les maladies cardiovasculaires ont identifié environ 200 loci contenant des gènes candidats qui s’intègrent dans plusieurs catégories de risque connues, comme indiqué. Cependant, un grand nombre de gènes identifiés n’appartiennent pas encore à une catégorie fonctionnelle connue. Les loci associés aux facteurs de risque cardiovasculaires, notamment les niveaux de lipides plasmatiques [48], l’hypertension artérielle [49] et le diabète [50], ont chacun permis d’identifier des centaines d’autres loci, pour la plupart distincts et non chevauchants avec ceux déjà associés aux maladies cardio-vasculaires.

Termes de la génétique moderne

  • Loci de caractère quantitatif d’expression est un gène ou une zone de l’ADN qui contrôle combien un autre gène est exprimé
  • Études d’association pangénomique est une étude statistique à grande échelle qui cherche à identifier des variations génétiques associées à une maladie ou à un trait biologique donné, à l’échelle de tout le génome.

On a dit que la génétique est à la biologie ce que les mathématiques sont à la physique, et les études génétiques se sont révélées essentielles pour comprendre l’athérosclérose. Une part importante de l’athérosclérose, environ 40 %, peut être attribuée à des variations génétiques. Les études génétiques sur des maladies mendéliennes rares, telles que l’hypercholestérolémie familiale et, plus récemment, les mutations du gène PCSK9, ont permis de découvrir de nouveaux mécanismes ou ont conduit à des avancées thérapeutiques majeures.

Les études récentes de séquençage à ARN portant sur un grand nombre d’individus offrent la possibilité d’identifier d’autres variants rares ayant un effet important sur l’athérosclérose et les traits qui y sont associés [48]. Cependant, la grande majorité de la composante héréditaire résulte des effets combinés de nombreux gènes, chacun contribuant pour une petite fraction à la susceptibilité globale.

Bien que ces variants n’aient individuellement qu’un faible impact sur le risque, ils exercent des effets importants lorsqu’ils agissent ensemble, en régulant de nombreux gènes en aval qui sont liés entre eux au sein de réseaux biologiques.

Variations génétiques communes

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Les études d’association pangénomique de la maladie coronarienne ont été essentielles pour identifier les loci contenant des gènes qui contribuent aux formes communes et complexes de la maladie. À ce jour, plus de 200 loci ont été identifiés pour la maladie coronarienne grâce à de très grandes cohortes et méta-analyses, notamment CARDIOGRAM et UK Biobank (principalement d’ascendance européenne), ainsi qu’une vaste cohorte japonaise [51],[52]. Cependant, l’ensemble de ces loci explique moins de la moitié de la composante héréditaire de la maladie, ce qui indique que de nombreux gènes supplémentaires restent à découvrir. Bien que certains variants présentant de grands effets (odds ratio ≈ 2) aient été identifiés, la plupart des loci ont des effets très modestes et ne sont pas individuellement utiles pour l’évaluation du risque.

Le variant génétique commun le plus significatif affectant l’athérosclérose régule l’expression d’un ARN long non codant appelé ANRIL. De nombreux ARN longs non codants et microARN ont désormais été identifiés comme influençant des processus biologiques liés à l’athérosclérose [53].

Une grande partie des gènes candidats localisés sur les loci associés au risque cardiovasculaire ont été validés, principalement à l’aide de modèles murins, et ont apporté de nouvelles perspectives sur la maladie. La plupart de ces gènes (mais pas tous) s’intègrent dans plusieurs voies canoniques, qui offrent une vision des mécanismes sous-jacents de la pathologie. Des centaines de loci génétiques ont également été identifiés pour des traits qui contribuent à l’athérosclérose, tels que les lipides plasmatiques, l’hypertension et le diabète [49],[50]. La plupart de ces loci ne se recoupent pas avec ceux de la maladie coronarienne, probablement parce que les effets directs sur la maladie coronarienne sont trop faibles pour être détectés, même dans des études de très grande envergure.

Différences entre les sexes

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L’athérosclérose présente une différence sexuelle marquée dans son incidence et ses complications. Les jeunes femmes sont relativement protégées contre la maladie, mais à partir de la septième décennie, l’incidence de l’infarctus du myocarde dépasse celle des hommes [54]. Les hormones sexuelles jouent un rôle majeur, mais des études récentes indiquent que les gènes portés par les chromosomes sexuels sont également importants. Ainsi, les données de la UK Biobank ont montré qu’un haplotype du chromosome Y contenant le gène UTY augmente le risque cardiovasculaire [55]. Des études chez la souris ont révélé des effets liés au sexe sur l’athérosclérose provenant de gènes du chromosome X qui échappent à l’inactivation du X [56].

Génétique systémique

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Les approches à haut débit permettant de mesurer globalement les marques épigénétiques ainsi que les niveaux d’ARN, de protéines et de métabolites peuvent être intégrées aux études génétiques afin d’apporter des preuves de causalité et de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents.

L’une des difficultés majeures de l’application de la génétique systémique chez l’humain est le manque d’accès aux tissus pertinents, bien que les échantillons sanguins se soient révélés très informatifs pour l’étude des métabolites et des microARN circulants en lien avec la maladie coronarienne [57]. Des séquençages d’ARN sur des échantillons de nombreux tissus provenant de centaines de donneurs, et a identifié des loci régulant l’expression génique, appelés loci de caractère quantitatif d’expression [58].

Des milliers de loci de caractère quantitatif d’expression ont été identifiés régulant la mobilité des cellules musculaires lisses, la tendance à la calcification [59], ou les réponses des cellules endothéliales aux cytokines [60].

Facteurs de risque

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Article détaillé : facteur de risque cardiovasculaire.

Facteurs de risque non modifiables

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Le premier facteur de risque associé à l'athérosclérose est l'âge. Les lésions apparaissent dès la vie fœtale et sont finement visibles dès 20 ans.

Le sexe entre en ligne de compte, cette maladie atteint davantage la population masculine. Avant, on croyait que la présence accrue d'œstrogènes protégeait la femme jusqu'à la ménopause. Or, avec le traitement hormonal substitutif, on[Qui ?] a pu constater que les hormones augmentent le risque cardiaque. Il faut donc abandonner cette hypothèse que la femme serait protégée par ses hormones[61].

Le facteur héréditaire :

  • l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote atteint un sujet sur 500[réf. souhaitée] ;
  • l'hypercholestérolémie familiale homozygote atteint un sujet sur 1 million[réf. souhaitée].

Facteurs de risque modifiables

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Le tabagisme est la première cause associée au développement de complications liées à l'athérosclérose.

La consommation excessive de fructose (à travers le saccharose, notamment) est également une des causes modifiables majeures[62],[63],[64].

L'hypertension artérielle favorise fortement la formation des plaques d'athérome dans les artères carotides. C'est une grande cause d'accidents vasculaires cérébraux.

Le diabète ou la sédentarité avec les troubles métaboliques qui l'accompagnent : obésité, ou encore la consommation excessive de sel et d'alcool sont aussi des facteurs de risque.

L’exposition prolongée aux polluants atmosphériques, notamment les particules fines (PM2.5), favorise l’inflammation et la formation de plaques athéromateuses, augmentant ainsi le risque d’événements cardiovasculaires[65].

Autres

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Un taux important de lipoprotéines de basse densité (LDL, appelé « mauvais » cholestérol) favoriserait le développement de la maladie, si les LDL sont oxydés ou glycosylés[66].

Un faible taux de cholestérol lipoprotéines de haute densité (HDL) (< 0,4 g/l, « bon » cholestérol, facteur protecteur) est dangereux pour les artères. L'activité physique aérobie (sport d'endurance)[67] et la consommation d'aliments riches en acides gras oméga 3 (graines de lin broyées)[68] augmentent le taux de HDL.

Facteurs de risque environnementaux

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L’environnement semble jouer un rôle majeur dans l’athérosclérose, comme en témoigne le fait que les modifications des choix de mode de vie et les changements des pratiques culturelles peuvent grandement modifier le risque de maladie coronarienne malgré le même fond génétique. Par exemple, les taux de mortalité par maladie coronarienne à Pékin, en Chine, ont augmenté de 50 % chez les hommes et de 27 % chez les femmes en raison de changements environnementaux entre 1984 et 1999 [69]. Des changements des conditions environnementales ont également été associés à une réduction de 75 % du risque de maladies cardiovasculaires en Finlande[70] en l’espace de 20 ans, et à une diminution de 24 % de la mortalité coronarienne en Pologne en 9 ans [71]. En plus des facteurs de risque « traditionnels », des facteurs tels que le rythme circadien, l’altitude et les saisons peuvent influencer la susceptibilité à la maladie [72]. Les facteurs génétiques interagissent sans aucun doute avec les facteurs environnementaux, mais de telles interactions restent mal comprises chez les humains.

Nutrition et obésité

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Les régimes alimentaires malsains contribuent à de nombreux facteurs de risque traditionnels tels que les niveaux de LDL, les niveaux de triglycérides, le diabète sucré et l’hypertension artérielle. Dans des enquêtes, environ 50 % des jeunes adultes et 31 % des adultes plus âgés ont rapporté avoir de mauvais régimes alimentaires [73]. Le risque de maladie cardio-vasculaires est affecté par la composition du régime alimentaire indépendamment du contenu énergétique ; par exemple, dans une étude, le remplacement de 5 % de l’énergie provenant des graisses saturées par des graisses insaturées a été associé à une réduction de 42 % du risque de maladie cardio-vasculaires [72]. Outre les effets sur l’obésité et les lipides plasmatiques, certains constituants alimentaires peuvent être métabolisés par les bactéries intestinales en métabolites qui affectent l’athérosclérose ou le diabète. Un certain nombre d’études récentes indiquent que l’alimentation peut influencer de manière importante l’immunité et l’inflammation et par cette voie diminuer l'arthérosclérose [74],[75].

Exercice et activité physique

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L’activité physique a été associée à un risque réduit de maladie coronarienne. Les médiateurs potentiels incluent une meilleure tolérance au glucose, des lipides plasmatiques réduits, une augmentation des voies anti-inflammatoires et une réduction de l’obésité. Contrairement au stress, l’exercice semble atténuer l’hématopoïèse et réduire les monocytes et neutrophiles circulants chez les humains et les souris [76].

Un mécanisme par lequel l’exercice module l’hématopoïèse et la fonction immunitaire implique la signalisation de la leptine. Chez les souris, la course a diminué la production de leptine favorisant la quiescence des cellules souches. Le séquençage des cellules hématopoïétiques a révélé que la course induisait des changements épigénétiques durables qui persistaient après l’arrêt de l’exercice. Malgré la réduction des leucocytes, les souris qui couraient étaient mieux capables de répondre à la septicémie, soutenant d’autres études ayant trouvé des effets anti-inflammatoires améliorés avec une activité physique accrue [77].

Sommeil et stress

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Le manque de sommeil à long terme est associé à un certain nombre de maladies, y compris la maladie coronarienne [78]. Une étude récente sur la fragmentation du sommeil chez les souris indique qu’un des mécanismes implique une augmentation de l’hématopoïèse et des cellules myéloïdes circulantes. Les souris privées de sommeil dans un contexte hyperlipidémique avaient des plaques athéroscléreuses plus grandes avec plus de macrophages que les témoins. Elles présentaient également des niveaux réduits d’hypocrétine, une hormone produite par l’hypothalamus qui régule l’éveil et l’appétit. Il a été montré qu’une fonction de l’hypocrétine est de supprimer l’hématopoïèse en se liant à un récepteur sur les pré-neutrophiles dans la moelle osseuse, ce qui entraîne une suppression du facteur de la croissance des macrophages.

Les souris fragmentées du sommeil qui ont reçu de l’hypocrétine n’ont pas montré d’augmentation de l’hématopoïèse ni d’athérosclérose, confirmant l’axe cerveau–moelle osseuse–lésion [79]. Comme pour le mauvais sommeil, le stress chronique cause une monocytose et une neutrophilie chez les souris et les humains. Le stress stimule le système nerveux sympathique pour augmenter la production de catécholamines, qui signale ensuite via les récepteurs β-adrénergiques sur les cellules stromales et autres cellules de la moelle osseuse pour augmenter l’hématopoïèse. Le stress stimule également la sécrétion de glucocorticoïdes des glandes surrénales via l’axe limbique–hypothalamo–hypophyso–surrénalien. Cela peut accélérer l’athérosclérose, puisque la thérapie prolongée aux corticostéroïdes est associée à la maladie coronarienne [76].

Tabagisme

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Bien que le tabagisme augmente le risque de cancer et de maladies respiratoires, près de la moitié de la mortalité prématurée associée au tabagisme est due à la maladie coronarienne. Les fumeurs ont un risque deux fois plus élevé de maladie coronarienne et même les petits fumeurs ont environ un risque doublé d’infarctus du myocarde. Les méta-analyses de nombreuses études ont montré que le tabagisme augmente le LDL et la pression artérielle, mais que ces éléments n’expliquent pas la majeure partie du risque [72]. L’usage des cigarettes électroniques se répand, et une étude récente a trouvé que les e-cigarettes exercent des effets intermédiaires sur la peroxydation lipidique et les défenses antioxydantes par rapport à la fumée de tabac, indiquant qu’elles favorisent l’inflammation et comportent un risque potentiel de maladie coronarienne [80].

Pollution

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La pollution de l’air est un mélange d’aérosols contenant à la fois des particules et des gaz. On estime qu’elle contribue à environ 7 millions de décès prématurés par an. Il existe des preuves d’effets de la pollution atmosphérique sur la dyslipidémie, la dysfonction endothéliale, l’activation plaquettaire, l’athérosclérose et la stabilité des lésions. Dans des conditions contrôlées chez des modèles animaux, une exposition accrue à des particules ambiantes concentrées augmente l’athérogenèse, la résistance à l’insuline et la thrombose [72]. Une étude récente chez des modèles animaux a montré que les gaz d’échappement diesel induisent une dysfonction mitochondriale et une hyperlipidémie [81].

Microbiote intestinal

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Infection

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Consommation d'alcool

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Pistes de recherche

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La détection peut se faire par une recherche dans le plasma sanguin des microARN-29c[82],[83]. Le développement des plaques peut être caractérisé par l'étude des micro-Rna[84]. Un niveau accru de miR-663 a une sensibilité de 95 %[85] et peut être détecté par un test PCR[86] ou par Crisp-cas9[87], tandis que mRna-377 inhibe la formation des plaques[88]. Les mRna ont un rôle dans toutes les maladies cardio-vasculaires[89].

On observe un microbiote spécifique chez les patients atteints[90]. Le séquençage métagénomique du microbiote est donc une méthode indirecte de détection[91], qui pourrait être une indication pour pratiquer le cas échéant une évaluation ultrasonore[92]. La modification du microbiote par l'alimentation, le traitement antibiotique ou la transplantation fécale serait associée à une diminution des risques[93], en particulier pour éviter les récidives[94]. Les plaques d'athérosclérose sont en effet accompagnées d'un biofilm bactérien, dans lesquelles jusqu'à 23 types de bactéries ont été référencées[95],[96]. La présence de certains types d'archées dans le microbiote minore le taux d'oxyde de triméthylamine qui est un promoteur pour le développement de l'athérosclérose[97]. La mesure du taux d'oxyde de triméthylamine serait d'ailleurs un facteur prédictif de risque[98], en particulier pour évaluer le risque de récidive de certains types d'infarctus[99].

Traitement

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La régression significative d'une plaque d'athérome n'est pas possible avec les moyens actuels.

Préventif

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Il s'agit en fait, soit d'empêcher la survenue de complication (rupture de plaque entraînant une occlusion aiguë du vaisseau), soit de freiner sa progression, voire de la stabiliser.

La lutte contre les facteurs de risque est essentielle et a largement prouvé son efficacité. Il peut s'agir de mesures, dites « hygiéno-diététiques », comme l'exercice physique, un amaigrissement des sujets en surpoids, l'arrêt du tabac, une modification de l'alimentation[100]…

Il peut consister en la prise de médicaments (antidiabétiques en cas de diabète, statines pour le cholestérol et en cas de prévention secondaire).

Les antiagrégants plaquettaires empêchent théoriquement l'agrégation des plaquettes sanguines en cas de lésion de l'endothélium au niveau d'une plaque d'athérome. Les antiagrégants ayant prouvé une efficacité en termes de diminution d'accidents dues à l'athérome sont essentiellement l'aspirine et le clopidogrel.

Traitement « curatif »

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Les traitements ne jouent pas sur la plaque d'athérome (à part l'athérectomie) mais tentent de pallier les conséquences d'une obstruction d'un vaisseau sanguin par celle-ci. Le terme « curatif » ne signifie pas ici « guérison », d'autant moins que les gestes proposés doivent toujours être associés à une prise médicamenteuse à vie.

En cas d'obstruction ou de rétrécissement artériel important par de l'athérome, trois types de geste peuvent être proposés, le choix reposant sur l'état de l'artère atteinte et le terrain général :

  • un pontage chirurgical permet de dériver le sang en amont de la plaque d'athérome responsable des signes ;
  • une angioplastie peut être pratiquée : un ballonnet est introduit dans l'artère, et gonflé au niveau de la plaque qui est écrasée contre la paroi artérielle, ce qui permet la levée de l'obstacle. La mise en place d'un stent, petit ressort métallique, peut alors contribuer à assurer un diamètre intérieur suffisant à l'artère. Le risque principal, de récidive de la sténose, est ensuite combattu par la mise sous antiagrégants plaquettaires (aspirine, clopidogrel) ;
  • l'ablation chirurgicale de la plaque peut être également proposée, notamment en cas de sténose carotidienne.

Pistes de recherche

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D'autres mesures sont plus controversées ou en attente de confirmation chez l'être humain : selon une étude israélienne chez la souris[103], le jus de grenade permettrait de réduire les risques d'apparition de l'athérosclérose.

Évaluation des traitements lors des essais médicamenteux

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Le but principal est la diminution de la morbidité (nombre d'accidents) et de la mortalité cardiovasculaire. Ce résultat est parfois difficile à mettre en évidence car nécessite un suivi régulier et prolongé (sur plusieurs années, voire plus) de nombreux patients.

À plus court terme, on peut tester l'efficacité du produit testé en mesurant le rapport entre l'épaisseur de l'intima et celle de la media sur une artère carotide[104] et essayer de prouver la stabilisation de ce rapport, voire sa diminution, ce qui témoignerait d'une régression de l'athérome. Cette méthode est assez simple puisqu'elle ne nécessite qu'une échographie Doppler vasculaire. Elle est largement utilisée mais la corrélation avec une diminution de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaire n'est pas démontrée[105],[106].

Divers

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De l'athérome a été mis en évidence sur des momies égyptiennes datant de plus de 3 000 ans, sous forme de calcifications sur les axes artériels retrouvées par un examen au scanner[107].

Selon deux chercheurs américains (2017), le vieillissement est associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires causé par la rupture des plaques de cholestérol inflammées dans les artères, et ceci pourrait être causé par des mutations génétiques qui induisent des cancers des globules blancs[108].

Sources

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Notes et références

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Voir aussi

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Articles connexes

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Bibliographie

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