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Virus d'Epstein-Barr

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Pour les articles homonymes, voir Epstein et Barr.

Virus d'Epstein-Barr
Description de cette image, également commentée ci-après
Deux virus d'Epstein-Barr : capside ronde
entourée par la membrane plasmique.
Classification
Domaine Duplodnaviria
Règne Heunggongvirae
Embr. Peploviricota
Classe Herviviricetes
Ordre Herpesvirales
Famille Orthoherpesviridae
Sous-famille Gammaherpesvirinae
Genre Lymphocryptovirus

Espèce

Lymphocryptovirus humangamma4
ICTV, 2022

Synonymes

  • Human gammaherpesvirus 4 ICTV, 2015
  • Human herpesvirus 4 ICTV, 1979
  • Epstein-Barr virus ICTV, 1971

Lymphocryptovirus humangamma4, le virus d'Epstein-Barr (aussi appelé EBV) ou virus de l’herpès 4 (HHV-4) est un virus de la famille des Orthoherpesviridae. Il fait partie de la sous-famille des Gammaherpesvirinae. Pourtant, ce virus apparemment anodin est, outre la mononucléose infectieuse, étiologiquement lié à deux maladies lymphoprolifératives pré-malignes et à jusqu’à neuf tumeurs humaines distinctes ; collectivement, celles-ci ont un impact mondial considérable, étant responsables d’environ 200 000 nouveaux cas de cancer chaque année. Le virus d'Epstein-Barr se réplique dans l’épithélium oral mais persiste sous forme d’infection latente au sein du système des lymphocytes B mais peut aussi atteindre des lymphocytes T et NK.

Le virus cible les lymphocytes B humains via leur récepteur CD21. La protéine EBNA-2 (en) qu'il produit lors de l'infection de ces cellules, peut recruter des facteurs de transcription (FT) humains et ainsi causer des maladies auto-immunes comme le lupus ou le diabète de type 1[1] mais aussi la sclérose en plaques[2],[3],[4].

Histoire

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En 1961, Denis Burkitt, invité à l’hôpital du Middlesex, y donne une conférence intitulée The Commonest Children’s Cancer in Tropical Africa, à laquelle va assister Anthony Epstein. Denis Burkitt y décrit non seulement la présentation anatomique inhabituelle de la tumeur, généralement au niveau de la mâchoire de jeunes enfants, mais aussi sa localisation géographique restreinte à l’Afrique subtropicale. Anthony Epstein émet alors l’idée qu’un virus, susceptible d’être transmis par une piqûre d’insecte, pourrait être à l’origine de la tumeur. Il propose une collaboration à Denis Burkitt pour valider son hypothèse. Après une visite d’Epstein à l’hôpital de Mulago de Kampala (Ouganda) où travaillait Burkitt, il est convenu que des échantillons de tissus provenant de patients atteints de lymphome seraient transportés par avion à Londres. Pendant près de trois ans, cependant, il s’avère impossible de mettre en culture sur plaque les cellules tumorales et donc de détecter la présence d’un virus par les techniques de virologie en cours à l’époque[5].

A cause du brouillard, l’avion transportant un échantillon de tumeur en provenance de Kampala est détourné vers Manchester. L’échantillon est passablement secoué durant le transport, qui, de plus, a été bien plus long qu’à l’habitude[6]. Arrivé au laboratoire à Londres, le liquide de conservation de l’échantillon apparaît trouble, laissant penser à une contamination bactérienne. Au lieu de le jeter comme l’aurait normalement fait tout chercheur voulant éviter de perdre du temps avec un échantillon ayant visiblement perdu tout intérêt, Anthony Epstein l’examine sous le microscope et s’aperçoit que, contrairement aux apparences, l’échantillon n’est pas contaminé mais contient de très nombreuses cellules détachées de la biopsie. Grâce à cette observation, Epstein comprend qu’il est possible d’obtenir en culture des cellules en suspension alors que jusque-là, il utilisait une méthode de culture en plaques qui ne fonctionnait pas[5].

La première image montre une cellule contenant des particules de type herpèsvirus. Mais quel herpèsvirus ? Pour le savoir, Epstein envoie des cellules EB1 au laboratoire de virologie de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (États-Unis), où Gertrude et Werner Henle tentent de les caractériser en utilisant des sérums de patients dirigés contre les différents herpèsvirus humains connus à l’époque[5]. Leurs résultats montrent que le virus visualisé sous le microscope électronique dans les cellules EB1 est différent des herpèsvirus déjà identifiés. Gertrude et Werner Henle nomment alors ce nouvel herpèsvirus, virus d’Epstein-Barr (EBV), d’après le nom de la lignée cellulaire (EB1) fournie par Anthony Epstein. En 1964, Anthony Epstein co-publie avec Yvonne Barr et Bert Achong, ces premières observations dans la revue The Lancet, sous le titre « Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma »[7].

En 1968, le Dr Henle et son équipe de recherche établirent un lien entre la mononucléose infectieuse et le virus d'Epstein-Barr. Ils observèrent qu’une technicienne du laboratoire présentait une mononucléose infectieuse ainsi qu’une séroconversion vis-à-vis du virus.

Réservoir, tropisme et transmission

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Le virus d'Epstein-Barr est le membre humain du genre des herpèsvirus gamma-1, un ensemble d’agents étroitement apparentés qui conservent la caractéristique pan-herpèsvirale d’une latence à vie chez l’hôte. Toutefois, ces agents se distinguent de tous les autres herpèsvirus à deux égards importants. Premièrement, sur l’échelle de temps de l’évolution des herpèsvirus, les virus gamma-1 sont le genre le plus récent et ne sont présents que chez les primates[8]. Deuxièmement, au cours de cette évolution, ils ont acquis un ensemble unique de gènes latents transformants dont l’expression coordonnée permet au virus de pousser sa cellule cible principale — le lymphocyte B au repos — à proliférer[9]. Cette fonction de transformation est entièrement reproduite in vitro, comme en témoigne le virus d'Epstein-Barr qui transforme des lymphocytes B humains normaux au repos en lignées lymphoblastiques positives pour le génome viral.

Le virus est transmis par la salive. Le virus d'Epstein-Barr se multiplie dans les cellules de l’oropharynx. Quoique les cellules de l’oropharynx soient permissives à la réplication du virus, des données récentes suggèrent que les lymphocytes B retrouvés dans l’oropharynx seraient le site d’infection primaire. Les lymphocytes B sont donc les cellules cibles du virus d'Epstein-Barr, et plus précisément via leur antigène de surface CD21, véritable porte d'entrée du virus.

Épidémiologie et maladies

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Le virus d'Epstein-Barr fait partie des virus humains les plus communs et est retrouvé partout dans le monde. Le virus infecte 80-90 % des adultes dans le monde[10]. Aux États-Unis, 95 % des adultes entre 35 et 40 ans ont été infectés.

Le virus d'Epstein-Barr est plus fréquemment acquis pendant l’enfance dans les pays sous-développés (> 90 % des enfants d’âge préscolaire). Aux États-Unis et dans les autres pays développés, beaucoup de personnes ne sont pas infectées lors de l’enfance, mais le sont plutôt lors de l’adolescence ou durant la vie adulte. Le virus cause plusieurs maladies à travers le monde.

Les porteurs du virus sont contagieux par la salive, et des études tendent à prouver que le virus est transmissible par les relations sexuelles[11].

Le risque de sclérose en plaques est multiplié par 32 après une infection par le virus d'Epstein-Barr[12].

La réactivation périodique du virus d'Epstein-Barr tout au long de la vie est considérée comme une cause de cancer, même chez des individus réputés immunocompétents. On estime que 200 000 cas de cancer par an dans le monde sont attribuables au virus d'Epstein-Barr, ce qui représente jusqu’à 1 % de la charge mondiale de cancers[13].

Tableau comparatif des maladies causées par EBV chez une personne saine et une personne immunodéprimée
Personne immunocompétente (saine) Personne immunodéprimée
Mononucléose infectieuse Syndrome de Purtilo
Lymphome de Burkitt Leucoplasie chevelue de la langue
Carcinome nasopharyngé Lymphome de Burkitt
Lymphome T centrofacial Lymphome immunoblastique
Lymphome de Hodgkin Lymphome de Hodgkin
Infection chronique active à virus Epstein-Barr

Cependant, leur prédominance diffère selon la région du monde où ils sont retrouvés. Par exemple, pour le lymphome de Burkitt, le virus existe à l’état hyperendémique dans les régions hautement atteintes de paludisme comme l’Afrique tropicale.

Le virus d'Epstein-Barr cause la mononucléose infectieuse. Cependant, la maladie est rarement retrouvée dans les pays sous-développés. Aux États-Unis, lorsque l’infection par le virus a lieu durant l’adolescence ou à l’âge adulte, 35 % à 50 % des cas développent la mononucléose infectieuse. EBV a un rôle pathogène important dans le lymphome de Burkitt qui est retrouvé de façon endémique en Afrique. Le virus est impliqué dans 97 % des cas de lymphome de Burkitt en Afrique et en Papouasie-Nouvelle-Guinée dans les zones où les cas de paludisme sont fréquents[10].

De plus, deux types de virus sont observés soit EBV-1 et EBV-2 (ou bien type A et type B) et sont retrouvés partout dans le monde. Les études séroépidémiologiques et l’isolation du virus suggèrent que la plupart des personnes en Europe et Amérique du Nord sont infectées par le virus de type 1⁵ et le type B est principalement restreint à l’Afrique mais tous les deux sont répandus. Les maladies causées sont les mêmes. Cependant les gènes exprimés lors de la latence présentent quelques différences.

Certains cas d'allergies médicamenteuses sont également provoqués par l'EBV[10].

Maladies associées au virus d'Epstein-Barr

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Maladies auto-immunes

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Le virus cible les lymphocytes B humains via leur récepteur CD21. La protéine EBNA-2 (en) qu'il produit lors de l'infection de ces cellules, peut recruter des facteurs de transcription (FT) humains et ainsi causer des maladies auto-immunes comme le lupus ou le diabète de type 1[1] mais aussi la sclérose en plaques[2],[3],[4].

Dans le cas du lupus érythémateux systémique, le virus d'Epstein-Barr reprogramme les lymphocytes B (normalement au service du système immunitaire) pour en faire des cellules autoritaristes qui, à leur tour, reprogramment des cellules immunitaires pour qu'elles attaquent les tissus de l'organisme[14].

Maladies prolifératives et lymphome du lymphocyte B

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Toutes les lésions lymphoprolifératives et lymphomes à virus Epstein-Barr-positifs du lymphocyte B dérivent de lymphocyte B ayant subi une réaction au sein du centre germinatif.

Maladie lymphoproliférative B chez l'immunodéprimé

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La preuve la plus directe du potentiel oncogène du virus d'Epstein-Barr provient de la maladie lymphoproliférative B chez l'immunodéprimé EBV-positive qui survient chez les receveurs de greffe de moelle osseuse ou d’organes solides au cours de la première année post-greffe, période où l’immunosuppression des lymphocytes T est la plus intense[15]. Les enfants présentant des immunodéficiences primaires touchant les lymphocytes T sont également à risque[16].

Les atteintes du lymphocyte B dans la maladie lymphoproliférative B chez l'immunodéprimé diffèrent des autres lymphomes B sur au moins deux points :

  • L’origine cellulaire : le génotypage montre que certains dérivent de lymphocytes B naïves[17],[18], bien que la majorité proviennent de lymphocytes B mémoires (comme les autres lymphomes)[18].
  • Le caractère clonale : certaines lésions sont oligoclonales plutôt que monoclonales, et lorsque plusieurs lésions apparaissent chez un même patient, elles peuvent être non apparentées sur le plan clonal[19].

L’incidence varie selon les programmes de transplantation, étant la plus élevée lorsque l’immunosuppression est très intense et/ou lorsque les receveurs (souvent des enfants) sont séronégatifs avant la transplantation et acquièrent ensuite l’EBV sans mémoire T préexistante[15].

Lymphome de Hodgkin

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Le lymphome de Hodgkin est un lymphome caractérisée histologiquement par la présence de quelques cellules de Reed-Sternberg dans un infiltrat non tumoral. Le lymphome de Hodgkin classique se divise histologiquement en quatre sous-types : nodulaire scléreux , cellularité mixte , riche en lymphocytes et appauvri en lymphocytes[20].

Le lymphome de Hodgkin survient partout dans le monde mais son incidence est la plus élevée en Occident, dominée par le sous-type nodulaire scléreux et marquée par un pic inhabituel chez le jeune adulte. Cette ressemblance avec la distribution de la mononucléose infectieuse a conduit à proposer que le sous-types nodulaire scléreux résulte d’une exposition retardée au virus d'Epstein-Barr.

En 1989, des génomes du virus d'Epstein-Barr monoclonaux furent détectés dans les cellules de Reed-Sternberg[21],[22]. Des études ultérieures montrèrent que le sous-type cellularité mixte présente l’association la plus forte (80–90 % EBV+) et que le sous-types : nodulaire scléreux n’est EBV-positif qu’à moins de 20 %, ramenant la moyenne occidentale à ~30–35 %[23].

Chez les patients VIH+, l'incidence du lymphome de Hodgkin est augmenté d’un facteur de 10 et est presque toujours EBV-positif, souvent de type cellularité mixte. Fait intéressant, ces tumeurs apparaissent chez des patients avec une immunité T partiellement conservée, et l’incidence n’a pas diminué malgré les anti-viraux[24],[25]. Au niveau cellulaire les cellules tumorales sont des plasmocytes, monoclonales, fortement mutées, parfois incapables de produire des anticorps fonctionnelles[26], mais leur phénotype B est largement supprimé et remplacé par une activation aberrante de voies de signalisation telles que NF-κB, JAK/STAT, AP-1, PI3K/AKT[27].

Lymphome de Burkitt

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Le lymphome de Burkitt a trois formes cliniques : la forme endémique (Afrique équatoriale, Papouasie-Nouvelle-Guinée) dans lequel le virus Epstein-Barr est retrouvé dans presque 100% des cas, la forme sporadique avec une incidence variable selon les régions ; virus Epstein-Barr positif dans 10–15 % en Occident mais jusqu’à 85 % dans certaines régions comme le Brésil[28] enfin le forme associée au Sida avec 30–40 % virus Epstein-Barr positif[29].

Les caractéristiques du lymphome de Burkitt à virus Epstein-Barr positif : histologie en « ciel étoilé » avec macrophages dispersés, gènes typiques des lymphocytes B du centre germinatif, la présence de translocation c-my entraînant une prolifération extrême et des mutations fréquentes des gènes TCF3, ID3, CCND3[30].

Lymphome diffus à grandes cellules B

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Le lymphome diffus à grandes cellules B est le lymphome agressif le plus fréquent chez l’adulte. Il existe deux sous-types majeurs la forme GCB (germinal center B-like) ou ABC (activated B-like). Environ 10 % des lymphome diffus à grandes cellules B sont Epstein-Barr positif, surtout du type ABC. Longtemps vus chez les personnes âgées japonaises[31], on sait aujourd’hui qu’ils affectent aussi les patients plus jeunes[32].

Autres lymphoproliférations B de l’immunodéprimé

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Granulomatose lymphomatoïde
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La granulomatose lymphomatoïde est une lésion lymphoproliférative survenant dans les poumons de patients immunodéficients, se caractérisant par des degrés variables d’expansion de cellules B EBV-positives au sein d’un fond riche en petits lymphocytes T.

Ulcére mucocutanée EBV-positive
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L’ulcère mucocutané EBV-positif est une lésion indolente de la peau ou des surfaces muqueuses, décrite initialement chez des patients âgés et désormais également reconnue dans d’autres groupes immunodéprimés. Là encore, la lésion implique des cellules B EBV-positives, dont certaines présentent un aspect de type Reed-Sternberg, observées au sein d’un infiltrat cellulaire mixte[33].

Autres pathologies

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En plus des affections décrites ci-dessus, l’EBV est également associé à deux maladies franchement malignes d’origine plasmablastique, toutes deux initialement reconnues chez des patients atteints de SIDA à un stade avancé avant l’ère de la trithérapie antirétrovirale, puis ultérieurement dans d’autres contextes d’immunodépression sévère. Il s’agit du lymphome plasmoblastique[34], qui se présente typiquement dans la cavité buccale, et du lymphome primitif des épanchements[35], une tumeur développée dans les cavités séreuses, reconnue comme plasmablastique bien qu’ayant perdu de nombreux autres marqueurs de son origine B.

Maladies prolifératives et lymphome à lymphocyte T ou NK

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La découverte au début des années 1990 que l’EBV est également associé à de rares lésions lymphoprolifératives ou lymphomes dérivés de cellules T ou NK fut une surprise majeure. Jusqu’alors, toutes les études in vitro et in vivo sur l’infection lymphoïde par l’EBV suggéraient une stricte spécificité pour les cellules B.

Syndromes lymphoprolifératives pré-néoplasiques

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Infection chronique active à virus Epstein-Barr
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Hydroa vacciniforme
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Allergie sévère aux piqûres de moustiques
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Syndromes lymphoprolifératives néoplasiques à lymphocyte T ou NK

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Bien que rares à l’échelle mondiale, ces maladies touchent préférentiellement certaines populations, en particulier en Asie de l’Est (Japon, Chine, Vietnam) et chez les peuples autochtones d’Amérique du Sud/Centrale (eux-mêmes d’origine asiatique). La plupart sont extrêmement agressives, difficiles à traiter et associées à un pronostic très sombre. Malgré la forte prédominance ethnique, aucun facteur génétique ou cofacteur environnemental clair n’a été identifié. Ces conditions surviennent chez des individus sans immunodéficience préalable, ce qui suggère que la prolifération T/NK n’est pas liée à un déficit de surveillance T anti-EBV, mais plutôt à une capacité des cellules T/NK infectées à échapper à cette surveillance.

Lymphome T systémique de l’enfance
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Lymphome NK/T extranodal
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Lymphome T/NK primitif ganglionnaire
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Leucémie NK agressive
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Réponse immunitaire à l'infection à virus d'Epstein-Barr

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La majeure partie de nos connaissances sur les réponses immunitaires compétentes mises en œuvre lors de l’infection provient d’études réalisées chez des individus ayant développé une mononucléose infectieuse au cours de l’infection primaire[36]. La mononucléose infectieuse est considérée comme une forme exacerbée de la réponse immunitaire normale qui survient chez les individus asymptomatiques. Il n’est toujours pas établi si, chez l’hôte naïf, le virus transmis par voie orale infecte en premier lieu les cellules épithéliales ou les lymphocytes B.

Elle se caractérise par une expansion rapide des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques activés, qui reconnaissent d’abord des peptides antigéniques dérivés des protéines lytique du virus d'Epstein-Barr, puis des peptides dérivés des protéines latentes du virus d'Epstein-Barr. L’importance de ces réponses est illustrée par l’accumulation de lymphocytes T CD8+ spécifiques du virus d'epstein-Barr dans le sang, pouvant représenter jusqu’à 40 % des lymphocytes T circulants au pic de la mononucléose infectieuse[36],[37].

Dans une moindre mesure, des lymphocytes T CD4+ sont également activés ; parmi eux figurent des lymphocytes T CD4+ cytotoxiques, qui possèdent un répertoire d’antigènes du mononucléose infectieuse plus diversifié que celui des lymphocytes T CD8+. Dans ce contexte, un syndrome d’activation macrophagique incomplet peut parfois être déclenché par des lymphocytes T CD8+ suractivés, reflétant la sévérité de la monucléose infectieuse. L’infection primaire par le virus d'Epstein-Barr active également les réponses innées, impliquant l’expansion de lymphocytes NK peu différenciées KIR⁻CD16⁻CD56dim et de lymphocytes T Vγ9Vδ2[38]. Ces réponses sont particulièrement actives chez les nourrissons au début de l’infection, avant l’établissement d’une réponse des lymphocytes T CD8+, et devraient empêcher la dissémination et l’amplification de l’infection en éliminant rapidement les cellules répliquant le de manière lytique ou latente[36], ce qui pourrait expliquer l’absence de symptômes de mononucléose infectieuse chez les nourrissons.

Divers anticorps, notamment des anticorps dirigés contre la capside virale et contre les protéines latentes du virus d'Epstein-Barr (anti-EBNA), sont produits au cours de l’infection par le virus d'Epstein-Barr et constituent des marqueurs utiles de l’infection[39]. Cependant, ces anticorps ne semblent pas jouer un rôle majeur dans l’immunité contre le virus d'Epstein-Barr. Ils ont peu ou pas d’effet sur les lymphocytes B transformées et proliférantes infectées par le virus d'Epstein-Barr, ce qui pourrait expliquer pourquoi ils ne sont vraisemblablement pas indispensables.

Le virus d'Epstein-Barr semble être unique parmi les virus par sa capacité à induire une forte prolifération des cellules B infectées lors de l’infection primaire.

Ainsi, le système immunitaire est confronté à un défi remarquable lors de l’infection par le virus d'Epstein-Barr. Notamment, il doit augmenter rapidement le nombre de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques de l’antigène afin de contrer et d’éliminer les lymphocytes B infectées qui se divisent très rapidement[36],[37]. Dans un tel contexte, le potentiel prolifératif des lymphocytes T CD8+ peut être extraordinairement élevé, le nombre de cellules pouvant doubler toutes les 4 à 6 heures[40]. Une fois l’infection primaire contrôlée, le pool de lymphocytes T spécifiques du virus d'Epstein-Barr se contracte et se différencie en lymphocytes T mémoire . Les lymphocytes T mémoire spécifiques restants peuvent représenter jusqu’à 2,5 % des lymphocytes T mémoire circulants et plus de 20 % des lymphocytes T dans les amygdales[41].

Diagnostic

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Il existe des méthodes de diagnostic sérologique qui se basent sur la présence d'anticorps dirigés contre certaines protéines du virus ainsi que des méthodes moléculaires. Les méthodes sérologiques utilisent des tests tels la méthode ELISA ou bien la détection par immunofluorescence. Pour les méthodes moléculaires, des tests tels que le PCR, l’analyse de type Southern blot ou le NASBA sont utilisés.

Génome et structure

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Le génome du virus d'Epstein-Barr est un ADN linéaire double brin de 172 kilopaires de base. Le génome encode approximativement 100 gènes dont 10 exprimés lors de la phase de latence du virus. Le virus d'Epstein-Barr consiste en un cœur protéique de forme toroïdal enveloppé avec l’ADN double brin. De plus, le virus possède une nucléocapside icosaédrique contenant 162 capsomères, une protéine d’enveloppe amorphe entourant la capside et une protéine d’enveloppe externe constituée de façon prédominante par une glycoprotéine unique : gp350/220.

Protéines virales

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Le virus va exprimer lors de sa réplication des antigènes précoces (LYDMA, EBNA et EMA), lors de la duplication du matériel (EA) et des antigènes tardifs (LMA et VCA).

  • LYDMA (Lymphocyte-defined membran antigen) est un antigène présent à la surface de la cellule infectée qui est la cible des lymphocytes T cytotoxiques.
  • EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen) est un antigène nucléaire.
  • EMA (Early membran antigen) est un antigène précoce de la membrane cellulaire.
  • EA (Early antigen) correspond à des protéines enzymatiques virales qui assurent la réplication du génome.
  • LMA (Late membran antigen) est un antigène tardif de la membrane.
  • VCA (Virus capsid antigen) est la protéine de la capside virale.

Certains gènes seront exprimés durant la latence (EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3 EBNA-LP, LMP-1, LMP-2, EBER-1 et EBER-2)

  • EBNA-1 est requise pour la réplication épisomale et la maintenance du génome viral
  • EBNA-2 est essentiel au processus d’immortalisation des lymphocytes B et à l’expression des protéines EBNA- 1 et EBNA-3. La variation dans les protéines EBNA-2 cause les variations biologiques les plus significatives entre deux types de virus d'Epstein-Barr. EBNA-2 active en trans l’expression du marqueur d’activation CD23 du lymphocyte B et régule positivement l’expression du récepteur CD21 du virus, c-fgr et les gènes de latence LMP-1 et LMP-2.
  • EBNA-3 est très polymorphique et diffère selon le type de virus. Il est constitué d’une famille de 3 gènes de haut poids moléculaire localisée en tandem sur le génome du virus d'Epstein-Barr.
  • EBNA-LP est un ensemble de protéines extrêmement polymorphiques. Cependant la fonction de EBNA-LP demeure floue, elle pourrait jouer un rôle dans le traitement de l'ARN ou être associée avec certaines protéines de régulation nucléaire.
  • LMP-1 est exprimé en absence de EBNA-2 pendant l’activation du cycle lytique des lymphocytes B. Cette protéine protège les lymphocytes B infectés de l’apoptose en partie par l’activation de l’oncogène bcl-2. De plus, l’action de transformation de LMP-1 semble impliquer les protéines de signalisation de TRAF (tumor necrosis factor receptor-associated factors)
  • LMP-2 est une protéine de membrane contenant 12 domaines transmembranaires hydrophobiques qui est colocalisée avec LMP-1 dans la membrane plasmique des lymphocytes infectés.
  • EBER-1 et EBER-2 sont les ARN du virus d'Epstein-Barr les plus abondants durant la latence des cellules B infectées. Ces petits ARN sont codés sous forme non polyadénylé. La majorité des EBER sont localisés au noyau et où ils sont complexés avec la protéine La. (La protéine La est une protéine ubiquitaire dans les cellules eucaryotes, et est associé à l’extrémité 3’ terminal des nouveaux ARN synthétisés.)

De plus, il existe aussi des glycoprotéines associées à la membrane cellulaire ainsi qu’à l’infectivité. La glycoprotéine gp340/220 en est la glycoprotéine majeure de ce groupe et est aussi associée à l’induction d’anticorps neutralisants.

Réplication et latence

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Des études prospectives sur les infections primaires évoluant vers une mononucléose infectieuse ont montré que la réplication virale et l’excrétion du virus dans la gorge ne sont pas détectables durant la longue période d’incubation, mais apparaissent au moment de l’apparition des symptômes, simultanément à la détection de cellules B infectées de manière latente dans le sang[42]. Ces observations privilégient l’hypothèse selon laquelle le virus infecte d’abord les cellules B oropharyngées avant d’ensemencer des foyers de réplication lytique dans l’épithélium permissif ; une telle dissémination pourrait se produire soit à partir de cellules B nouvellement infectées par transfert direct de virions liés à leur surface[43], soit à partir de cellules B infectées de manière latente au sein de foyers précoces de transformation, qui basculeraient ensuite vers le cycle lytique.

La pénétration du virus à l’intérieur des lymphocytes B se fait par interaction entre la glycoprotéine gp 350/220 sur le virus et la protéine de surface CD21 chez le lymphocyte. L’adsorption du virus à la surface des lymphocytes est suivie par endocytose du virus d'Epstein-Barr. Une seconde glycoprotéine gp85 médie la fusion du virus avec la membrane cellulaire ce qui cause la relâche de la nucléocapside à l’intérieur du cytoplasme du lymphocyte B. Une troisième glycoprotéine gp42 est essentielle pour la pénétration des lymphocytes B par son interaction avec les molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe II à la surface de la cellule.

Le déshabillage de la nucléocapside et le transport du génome au noyau de la cellule sont moins bien compris. Le génome du virus d'Epstein-Barr est répliqué avec l’aide de l’ADN polymérase cellulaire durant la phase S du cycle cellulaire. Par la suite, le génome subsiste sous forme d’épisome.

La majorité des lymphocytes B en phase de latence n’entrent pas en cycle lytique cependant, ils peuvent être induits à y entrer soit par des esters de phorbol, des ionophores de calcium ou encore par des immunoglobulines membranaires à la surface de la cellule. Les gènes qui sont transcrits hâtivement, sont transcrits en absence de nouvelles protéines virales dans la cellule infectée. EBV exprime durant les étapes tardives du cycle lytique les gènes qui codent les protéines de structure.

La latence est caractérisée par trois processus distincts : la persistance virale, l’expression limitée du virus altérant sa prolifération et la conservation du potentiel de réactivation pour la réplication lytique. L’épisome est répliqué de façon semi conservative. Lors de la latence 10 gènes sont exprimés soit 6 EBNA, 2 LMP et 2 EBER afin d’assurer le maintien de l’état d’immortalité.

Recherche d'un traitement

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Le laboratoire Moderna a engagé les essais d'un candidat vaccin à ARNm contre ce virus début 2022[2].

Bibliographie

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  • Richman D. D., Whitley J. R., Hayden G. F., 2002, Clinical Virology (second edition), ASM Press, pp. 479-486
  • Hervé J. A. Fleury,2002, Virologie humaine (4e édition), Paris: Masson, pp.103-104
  • Collier, L.H. et J.S. Oxford, 2006, Human virology: a text for students of medicine, dentistry, and microbiology (third edition), Oxford University Press, pp.153-157
  • Specter, S. et al., 2009, Clinical Virology Manual (fourth edition), ASM Press, pp. 209-210
  • Mammette, A., 2002, Virologie médicale, Presses universitaires de Lyon, pp.523-534
  • Evans, S.A. et R. Kaslow, 1997, Viral infections of humans : epidemiology and control(fouth edition), Plenum Medical Book, pp.255-258
  • http://www.phac-aspc.gc.ca/msds-ftss/msds62f-fra.php, consulté le
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  • http://emedicine.medscape.com/article/963894-overview, consulté le
  • Tsuchiya S., Diagnosis of Epstein-Barr virus-associated diseases, Critical Review in Oncology Hematology (vol.44), 2002,pp.227-238

Sources

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  • Latour, Sylvain Human Immune Responses to Epstein-Barr Virus Highlighted by Immunodeficiencies Annual Review of Immunology,Volume 43, 2025 723-749 https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-082323-035455 paru sous license Creative Commons Attribution 4.0 International
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Références

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Articles connexes

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