Immunoglobuline A

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Schéma d'un dimère d'immunoglobuline A montrant la chaîne H (en bleu), la chaîne L (en rouge), la chaîne J (en magenta) et le composant sécrétoire (en jaune).
Deux vues, l'une tournée à 90 degrés l'une par rapport à l'autre, des chaînes d'acides aminés comprenant des IgA1 sécrétoires. Les couleurs sont les suivantes: chaînes H (bleu et bleu clair), chaînes L (rouge et rouge clair), chaîne J (magenta) et composant sécrétoire (jaune). Les coordonnées de chaque atome de carbone de l'épine dorsale ont été dérivées de l' entrée de la PDB 3CHN[1].
Deux vues, l'une tournée à 90 degrés l'une par rapport à l'autre, des chaînes d'acides aminés comprenant l' IgA2 sécrétoire. Les couleurs sont les suivantes: chaînes H (bleu et bleu clair), chaînes L (rouge et rouge clair), chaîne J (magenta) et composant sécrétoire (jaune). Les coordonnées de chaque atome de carbone de l'épine dorsale ont été dérivées de l' entrée de la PDB 3cm9 [2].

Les immunoglobulines A (IgA, également appelée IgAs dans leur forme sécrétoire) sont un isotype d'anticorps qui joue un rôle crucial dans la fonction immunitaire des muqueuses. La quantité d'IgA produite par le système immunitaire des muqueuses est supérieure à celle de tous les autres types d'anticorps combinés[3]. En termes absolus, entre trois et cinq grammes sont sécrétés chaque jour dans la lumière intestinale[4]. Cela représente jusqu'à 15% de la totalité des immunoglobulines produites dans le corps[5].

Elles constituent une première ligne de défense immunitaire contre les toxines et les agents infectieux présents dans l'environnement. Dans l'intestin, la production d'IgA est fortement induite au cours de la colonisation des nouveau-nés par la flore intestinale, acquise au cours de l'accouchement et dans les heures qui suivent[6]. Le lait maternel contient également des IgA, qui sont ainsi transmises passivement au nouveau-né par l'allaitement.

L'IgA a deux sous-classes (IgA1 et IgA2) et peut être produite sous forme monomère ou dimérique. La forme dimérique IgA est la plus répandue et est également appelée IgA sécrétoire (IgAs). L'IgAs est la principale immunoglobuline présente dans les sécrétions muqueuses, notamment les larmes, la salive, la sueur, le colostrum et les sécrétions des voies génito-urinaires, gastro-intestinales, de la prostate et de l'épithélium respiratoire. On la trouve également en petites quantités dans le sang. Le composant sécrétoire de IgAs empêche l'immunoglobuline d'être dégradée par les enzymes protéolytiques. Ainsi, les IgAs peuvent survivre dans l'environnement gastro-intestinal sévère et offrent une protection contre les microbes qui se multiplient dans les sécrétions corporelles[7]. Les IgAs peuvent également inhiber les effets inflammatoires d'autres immunoglobulines[8]. L'IgA est un faible activateur du système du complément et n'opsonise que faiblement.

Sous-classes[modifier | modifier le code]

Chez l'homme, il existe deux sous-classes d'IgA, appelées IgA1 et IgA2, qui se distinguent à la fois par leur structure et par leur distribution dans l'organisme. La différence en termes de structure est que la région charnière entre le domaine variable et le domaine constant est plus long dans les IgA1 que dans les IgA2. Ceci permet aux IgA1 de se fixer à des antigènes bivalents (2 épitopes) plus éloignés l'un de l'autre et avec une meilleure affinité que les IgA2, mais confère également une sensibilité plus importante aux enzymes protéolytiques produites par certaines bactéries[9]. La différence en termes de distribution dans l'organisme est que les IgA circulantes ne comportent que des IgA1, alors que les IgA des muqueuses comportent à la fois des IgA1 et des IgA2[10].

IgA1 versus IgA2[modifier | modifier le code]

L'IgA existe en deux isotypes, IgA1 et IgA2. Ce sont deux protéines fortement glycosylées[11]. Alors que les IgA1 prédominent dans le sérum (~ 80%), les pourcentages d'IgA2 sont plus élevés dans les sécrétions que dans le sérum (~ 35% dans les sécrétions)[12]. Le rapport entre les cellules sécrétant IgA1 et IgA2 varie selon les différents tissus lymphoïdes du corps humain: [13]

  • L'IgA1 est la sous-classe prédominante d'IgA présente dans le sérum. La plupart des tissus lymphoïdes ont une prédominance de cellules productrices d'IgA1[14].
  • Dans IgA2, les chaînes lourdes et légères ne sont pas liées par un pont disulfure, mais par des liaisons non covalentes. Dans les tissus lymphoïdes sécréteurs (par exemple, le tissu lymphoïde associé à l'intestin ou GALT), la part de la production d'IgA2 est plus importante que dans les organes lymphoïdes non sécréteurs (par exemple la rate, les ganglions lymphatiques périphériques).

Des anticorps IgA1 et IgA2 ont été trouvés dans des sécrétions externes comme le colostrum, le lait maternel, les larmes et la salive, où l'IgA2 est plus importante que dans le sang[12]. Les antigènes polysaccharidiques ont tendance à induire plus d'IgA2 que les antigènes protéiques[13].

Les deux IgA1 et IgA2 peuvent être sous forme liée à la membrane[15]. ( voir récepteur des cellules B )

IgA sérique versus IgA sécrétoire[modifier | modifier le code]

Il est également possible de distinguer les formes d'IgA en fonction de leur localisation, soit sérique soit sécrétoire.

Dans les IgA sécrétoires, forme retrouvée dans les sécrétions, des polymères de 2-4 monomères d'IgA sont liés par deux chaînes supplémentaires; en tant que tel, le poids moléculaire de slgA est de 385.000 D. L'une d'entre elles est la chaîne J (chaîne de jonction), qui est un polypeptide de masse moléculaire 15 kD, riche en cystéine et structurellement complètement différente des autres chaînes d'immunoglobuline. Cette chaîne est formée dans les cellules sécrétrices d'IgA.

Les formes oligomères d'IgA dans les sécrétions externes (muqueuses) contiennent également un polypeptide d'une masse moléculaire beaucoup plus grande (70 kD) appelé composant sécrétoire produit par les cellules épithéliales. Cette molécule provient du récepteur poly-Ig (130 kD) qui est responsable de l'absorption et du transport transcellulaire d'IgA oligomères (mais non monomères) à travers les cellules épithéliales et dans les sécrétions telles que les larmes, la salive, la sueur et le liquide digestif.

Rôle dans la réponse immunitaire[modifier | modifier le code]

Induction[modifier | modifier le code]

L'activation des lymphocytes B et la production d'anticorps nécessite généralement une coopération avec les lymphocytes T auxiliaires, et notamment la co-stimulation de CD40 sur les lymphocytes B et de son ligand CD40L sur les lymphocytes T. La production d'IgA peut être induite par les lymphocytes T, en particulier les lymphocytes T régulateurs[16], mais elle peut être également induite indépendamment des lymphocytes T[17]. Dans ce cas, la commutation de classe entre IgM et IgA est induite par les cellules dendritiques plasmacytoïdes ou les cellules épithéliales à travers la production de BAFF et APRIL et leur interaction avec leurs récepteurs respectifs, BAFF-R et TACI[18].

Mécanismes d'action[modifier | modifier le code]

Contrairement aux IgG, les IgA n'activent pas ou très peu le système du complément et l'opsonisation, et agissent donc davantage en neutralisant des toxines, des virus ou des bactéries potentiellement dangereuses pour l'organisme. Cette neutralisation implique à la fois le domaine variable et le domaine constant des IgA. Le domaine variable des IgA se fixe dans des régions spécifiques des toxines ou des microorganismes et empêche, par gêne stérique, leur interaction avec des récepteurs de l'épithélium[19]. Le domaine constant des IgA, quant à lui, contient des motifs polysaccharidiques mimant des récepteurs de l'épithélium avec lesquels pourraient se fixer les toxines ou les microorganismes[19]. Les toxines ou les microorganismes recouverts par les IgA sont ainsi maintenus dans le mucus et sont éliminés progressivement par péristaltisme. D'autre part, la fixation des IgA aux bactéries commensales favorise la formation de biofilms qui empêchent la colonisation par d'autres bactéries potentiellement pathogènes[20].

Les IgA étant produites par les plasmocytes présents dans la lamina propria ou dans les organes lymphoïdes secondaires, la neutralisation des bactéries ou des toxines présentes dans la lumière intestinale nécessite le passage des IgA à travers l'épithélium. Au niveau de la surface basale des cellules épithéliales, les IgA se fixent au récepteur aux immunoglobulines polymériques et sont ainsi transportés vers la face apicale des cellules. Les IgA sont relarguées sous la forme de dimères en présence d'une partie du récepteur aux immunoglobulines polymérique, appelée pièce sécrétoire, qui confère aux IgA une protection essentielle contre les enzymes protéolytiques et leur permet d'être maintenus dans la couche de mucus surplombant l'épithélium[21].

La fixation des IgA aux microorganismes de la flore intestinale peut également faciliter l'échantillonnage de ces microorganismes au niveau des plaques de Peyer[22]. Plusieurs données expérimentales suggèrent que ce mécanisme n'est pas tant important pour l'induction de réponses immunitaires que pour leur régulation et le maintien de la tolérance vis-à-vis d'antigènes ou de microorganismes inoffensifs[23].

Physiologie[modifier | modifier le code]

IgA sérique[modifier | modifier le code]

Dans le sang, les IgA interagissent avec un récepteur Fc appelé FcαRI (ou CD89), qui est exprimé sur les cellules immunitaires effectrices, afin de déclencher des réactions inflammatoires[24]. La fixation de FcαRI sur des complexes immuns contenant des IgA entraîne une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), une dégranulation des éosinophiles et des basophiles, une phagocytose par les monocytes, les macrophages et les neutrophiles, ainsi que le déclenchement de l'activité respiratoire explosive par les leucocytes polymorphonucléaires[24].

IgA sécrétoire[modifier | modifier le code]

La prévalence élevée d'IgA dans les muqueuses résulte d'une coopération entre les plasmocytes producteurs d'IgA polymérique (IgAp) et les cellules épithéliales muqueuses exprimant un récepteur d'immunoglobuline appelé récepteur d'Ig polymérique (pIgR). Le IgAp est libéré des cellules plasmatiques activées voisines et se lie au pIgR. Cela se traduit par le transport de l'IgA à travers les cellules épithéliales de la muqueuse et son clivage à partir de pIgR pour une libération dans les sécrétions externes[24].

La production d'IgA contre des antigènes spécifiques dépend de l'échantillonnage des cellules M et des cellules dendritiques sous-jacentes, de l'activation des cellules T et du changement de classe de cellules B dans le GALT (Tissu lymphoïde associé au tube digestif ou Gut Associated Lymphoid Tissue), les ganglions lymphatiques mésentériques et les follicules lymphoïdes isolés dans l'intestin grêle[25].

L'IgA polymérique (principalement le dimère sécrétoire) est produite par les plasmocytes de la lamina propria adjacente aux surfaces muqueuses. Il se lie au récepteur d'immunoglobuline polymérique situé sur la surface basolatérale des cellules épithéliales et est absorbé dans la cellule par endocytose. Le complexe récepteur-IgA traverse les compartiments cellulaires avant d’être sécrété à la surface luminale des cellules épithéliales, toujours attachées au récepteur. Il se produit une protéolyse du récepteur et la molécule dimérique d'IgA, ainsi qu'une partie du récepteur appelée composant sécrétoire, sont libres de diffuser dans toute la lumière[26]. Dans l'intestin, les IgA peuvent se lier à la couche de mucus recouvrant les cellules épithéliales. De cette manière, une barrière est formée qui est capable de neutraliser les menaces avant qu'elles n'atteignent les cellules épithéliales.

Les IgAs agissent principalement en bloquant les récepteurs épithéliaux (par exemple, en liant leurs ligands à des agents pathogènes), en empêchant stériquement la fixation aux cellules épithéliales et par exclusion immunitaire[25]. Puisque l'IgAs est une opsonine faible et un activateur médiocre du complément, la simple liaison d'un agent pathogène ne suffit pas nécessairement pour le contenir: des épitopes spécifiques peuvent devoir être liés pour entraver stériquement l'accès à l'épithélium[25].

L'exclusion immunitaire est un processus consistant à agglutiner des antigènes polyvalents ou des agents pathogènes en les réticulant avec des anticorps, en les piégeant dans la couche de mucus et/ou en les éliminant par voie péristaltique. Les chaînes oligosaccharidiques du composant d'IgA peuvent s'associer à la couche de mucus située au sommet des cellules épithéliales[25].

La clairance des IgA dépend au moins en partie des récepteurs d'asialoglycoprotéines, qui reconnaissent les IgA N-glycanes à terminaison galactose[27].

Pathologies associées[modifier | modifier le code]

Génétique[modifier | modifier le code]

Un taux d'IgA diminué ou absent en raison d'une incapacité héréditaire à produire de l'IgA est appelée déficit sélectif en IgA, dont la prévalence est à peu près de 1 sur 400 dans les pays occidentaux, est le déficit humoral le plus courant chez l'homme. Bien que pouvant être parfois associé à des infections des voies respiratoires ou digestives et pouvant produire un déficit immunitaire cliniquement significatif[28], ce phénotype est généralement asymptomatique[29]. Ceci pourrait s'expliquer par des mécanismes de compensation, comme une production accrue des IgM et des IgG, permettant de maintenir une réponse humorale suffisamment efficace[30].

Les anticorps anti-IgA, parfois présents chez les personnes dont l'IgA est faible ou absente, peuvent entraîner de graves réactions anaphylactiques lors de la transfusion de produits sanguins contenant par ailleurs de l'IgA. Cependant, la plupart des personnes soupçonnées de réactions anaphylactiques à IgA avaient présenté des réactions généralisées aiguës qui avaient une origine autre que la transfusion d’anti-IgA[31].

Microbienne[modifier | modifier le code]

Les espèces Neisseria, y compris Neisseria gonorrhoeae (qui cause la blennorragie)[32], Streptococcus pneumoniae[33] et Haemophilus influenzae de type B[34] libèrent toutes une protéase qui détruit les IgA. De plus, il a été démontré que les espèces de Blastocystis avaient plusieurs sous-types qui génèrent des enzymes protéases aspartiques et cystéiques qui dégradent les IgA humaines[35].

Auto-immune et à médiation immunitaire[modifier | modifier le code]

Il existe plusieurs pathologies liées à la fixation anormale de complexes IgA-antigènes à des récepteurs cellulaires, comme la maladie cœliaque[36] ou la néphropathie à IgA[37].

La maladie cœliaque implique une pathologie des IgA en raison de la présence d’anticorps anti-endomysiaux IgA[38],[39].

La néphropathie à IgA est causée par des dépôts d’IgA dans les reins. On ne sait pas encore pourquoi les dépôts d’IgA se produisent dans cette maladie chronique. Certaines théories suggèrent qu'une anomalie du système immunitaire entraîne ces dépôts[40].

Le purpura de Henoch-Schönlein (HSP) est un trouble systémique provoqué par des dépôts d'IgA et du composant 3 du complément (C3) dans les petits vaisseaux. HSP survient généralement chez les petits enfants et concerne la peau et les tissus conjonctifs, le scrotum, les articulations, le tractus gastro-intestinal et les reins. Il suit généralement une infection des voies respiratoires supérieures et disparaît en quelques semaines à mesure que le foie élimine les agrégats d'IgA[41].

La dermatose bulleuse à IgA linéaire et le pemphigus à IgA sont deux exemples de maladies immuno-bulleuses à médiation par les IgA. Les maladies immuno-bulleuses à médiation IgA peuvent souvent être difficiles à traiter même avec des médicaments habituellement efficaces tels que le rituximab[42].

Induction par des médicaments[modifier | modifier le code]

La vancomycine peut induire une dermatose bulleuse à IgA linéaire chez certains patients.

Voir également[modifier | modifier le code]

  • Liste des antigènes cibles du pemphigus
  • TGF beta

Notes et références[modifier | modifier le code]

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