Développement et recherche de médicaments contre la Covid-19

Le développement et la recherche de médicaments contre la Covid-19 visent à trouver un vaccin et un médicament contre la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19). À l'été 2020, rien de décisif n'avait été trouvé.

Dans le monde, au 21 avril 2020, plus de 500 essais cliniques étaient déjà enregistrés (internationaux ou nationaux), et en mars une soixantaine de sociétés pharmaceutiques et de biotechnologie, de groupes de recherche universitaires et d'organismes de santé étaient impliqués dans le développement d'un vaccin ou d'un médicament. La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) a pour cela lancé un fonds ayant comme but de lever deux milliards de dollars américains, s'engageant à investir 100 millions de dollars américains dans des vaccins^{[réf. nécessaire]}. Plusieurs composés antiviraux sont en cours de réutilisation ou font l'objet de nouveaux efforts de recherche clinique pour soulager la Covid-19 en mars 2020.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS), l'Agence européenne des médicaments (AEM), la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, le gouvernement chinois et les fabricants de médicaments se coordonnent avec les universitaires et des chercheurs de l'industrie pour accélérer le développement de vaccins, de médicaments antiviraux et de thérapies par anticorps monoclonaux.

Créer des vaccins et médicaments passe par plusieurs étapes (avec généralement plus de cinq ans pour garantir l'innocuité et l'efficacité du nouveau composé). En février 2020, l'OMS n'attend pas de vaccin contre le SARS-CoV-2 (le virus responsable de la Covid-19) avant dix-huit mois. Plusieurs agences nationales de réglementation, telles que l'AEM et la FDA, approuvent des procédures pour accélérer les tests cliniques.

En mars 2020, trois traitements antiviraux potentiels (le favipiravir, le remdésivir et le ritonavir) sont au stade final des tests sur l'homme (phase III des essais cliniques) et plusieurs vaccins possibles sont entrés dans la première étape des évaluations de sécurité (phase I). Le 21 mars, les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) des États-Unis émettent un avis médical concernant le remdésivir pour les personnes hospitalisées pour une pneumonie aiguë causée par la Covid-19 : « alors que les essais cliniques sont essentiels pour établir la sécurité et l'efficacité de ce médicament, les cliniciens n'ayant pas accès à un essai clinique peuvent demander le remdésivir pour une autorisation temporaire d'utilisation auprès du fabricant pour les patients atteints de pneumonie clinique ».

Fin avril 2020, les experts américains du NIH concluent des données cliniques disponibles qu'à part les soins de soutien, « rien ne marche très bien ». Début juin, aucun traitement antiviral n’avait encore démontré son efficacité.

Recherche sur les tests

En juin 2020, au Royaume-Uni, des tests d'anticorps dans le sang du doigt ont été secrètement développés. Ces tests seront probablement gratuits et devraient être commandables sur internet avant la fin de l'année.

Recherche pré-clinique

Le terme « recherche pré-clinique » est défini par des études en laboratoire in vitro et in vivo, indiquant une étape initiale pour le développement d'un vaccin, d'une thérapie par anticorps monoclonaux, comme des expériences pour déterminer les doses efficaces et la toxicité, avant qu'un composé candidat soit mis en avant pour l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité chez l'homme. Compléter le stade pré-clinique du développement du médicament (puis être testé pour l'innocuité et l'efficacité chez un nombre adéquat de personnes infectées par la Covid-19 (des centaines à des milliers dans différents pays) est un processus qui nécessitera probablement un à deux ans pour des vaccins et thérapies contre la Covid-19, selon plusieurs rapports au début de 2020. Malgré ces efforts, le taux de réussite des candidats-médicaments à une éventuelle approbation réglementaire par le biais du processus de développement de médicaments pour le traitement des maladies infectieuses est de 19 % et pour les candidats-vaccins en particulier de seulement 11,5 %.

Rationalisation du développement du médicament

Au cours de la période 2018-2020, de nouvelles initiatives visant à stimuler le développement de vaccins et de médicaments antiviraux ont inclus des partenariats entre des organisations gouvernementales et l'industrie, telles que l'Initiative européenne en matière de médicaments innovants, la Critical Path Initiative des États-Unis pour améliorer l'innovation dans le développement de médicaments et la désignation « traitement révolutionnaire » pour accélérer le développement et l'examen réglementaire des médicaments candidats prometteurs. D'ici mars 2020, la Coalition internationale pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI) s'est engagée à investir 100 millions de dollars dans le développement de vaccins dans plusieurs pays^{[réf. nécessaire]}.

Criblage à haut débit

Pour trouver des candidats-médicaments parmi des millions de molécules et composés possibles, une approche qui se développe avec le progrès de la bio informatique et de la protéomique est celle du criblage virtuel (ou criblage in silico).

Un criblage virtuel phytochimique a été lancé pour deux « cibles moléculaires » (protéase principale (Mpro) et enzyme de conversion de l'angiotensine 2 dite ACE2 dont les caractéristiques sont disponibles dans la chimiothèque/banque de données de protéines RCBS. Huit scientifiques italiens ont recherché quels composés pourraient le mieux se lier chimiquement à l'une ou l'autre des deux cibles dans un pool de 318 composés végétaux de 11 plantes connues pour leurs propriétés antivirales, antibactérienne et/ou antifongique. Les 10 meilleurs composés ont été sélectionnés pour chacune des deux cibles au vu de leur score énergétique de liaison (une énergie de liaison plus faible entre la molécule et le composé criblé indique une affinité plus élevée, et donc un potentiel médicamenteux, sous réserve que les éventuels effets secondaires soient acceptables). Ces composés sont à la fois potentiellement biologiquement actifs sur les cibles et solubles dans le sang et capables de passer la barrière intestinale et la barrière hémato-encéphalique. Les auteurs suggèrent de tester ces composés contre le SARS-CoV-2. Les molécules candidates et leurs plantes-mères sont :

• Poivrier long (Piper longum), une liane cousine de la plante qui fournit le poivre noir) : Piperolactam A ;
• Haricot commun (Phaseolus vulgaris) : uercétine 3-glucuronide-7-glucoside, Quercétine 3-vicia-noside, Schaftoside, Chrysoeriol 8-C-glucoside, Isosakuranetine 7-O-neohesperidoside, Delphinine din 3-O- glucoside, Pétunidine 3-O-glucoside ;
• Curcuma (Curcuma longa) : Ribo avine ;
• Faux basilic (Ocimum gratissimum ; une herbacée terrestre pérenne pouvant atteindre deux mètres de haut et dégageant une odeur de clou de girofle) : Acide oléanolique ;
• Giroflier (Syzygium aromaticum) : 3-O-caffeoylquinique ;
• Absinthe (Artemisia absinthium) : Absinthine, Anabsinthine et Acide dicafféoylquinique ;
• Grande Aunée (Inula helenium) : Quercétine-7-O-galactoside, acide 3,5-dicafféoylquinique et acide 3,4,5-tricafféoylquinique.

Essais cliniques

Top 15 des essais cliniques pour la Covid-19 au 21 avril 2020 (parmi plus de 500 essais cliniques)

Les ovales (nœud) sont les interventions ou des groupes/types d'intervention (catégories). Les lignes entre deux ovales indiquent des comparaisons entre essais cliniques. Les chiffres sur les lignes désignent le nombre d'essais cliniques faisant la comparaison spécifique. Les flèches circulaires et les chiffres indiquent le nombre d'essais cliniques non comparatifs dans lesquels cette intervention est incluse.
* Quelques essais de thérapies combinées ne figurent pas sur la figure par manque de place.
* LPV/r = lopinivir–ritonavir
* inclus les essais sur l'hydroxychloroquine et la chloroquine

Vue générale

En moins de cinq mois, de nombreux essais cliniques, internationaux ou nationaux, ont été lancés (plus de 500 essais au 21 avril 2020), dont certains concernent la réutilisation de médicaments préexistants. Parmi les essais, on trouve notamment l'essai mondial Solidarity, l'essai européen Discovery, l'essai français Covidoc, ou l'essai britannique Recovery.

Au 21 avril 2020 des essais cliniques randomisés ont apportés de premiers résultats sur le lopinavir/ritonavir (norme de soins), l'hydroxychloroquine (soins de soutien), favipiravir par rapport à umifénovir, et lopinavir/ritonavir par rapport à umifénovir.

D'autres essais, non randomisés cette fois, ont porté sur l'hydroxychloroquine par rapport à l'hydroxychloroquine combinée à l'azithromycine.

Plus de 300 essais vont tester des médicaments et thérapies par exemple à base de remdésivir, d'inhibiteurs de l'interleukine (IL-6) (tocilizumab et sarilumab), la plasmothérapie (à base de plasma ou de sérum de personnes guéries), la transfusion de cellules souches, des vaccins candidats et d'autres antiviraux connus ou la médecine traditionnelle chinoise.

Essais chinois

Dès février 2020, au moins deux essais chinois sont publiés, tous deux recommandant la chloroquine en début d'infection : 4 février dans le journal Cell Research, recommandant aussi le remdésivir et le 19 février en prépublication dans BioScience Trends.

Antérieurement, lors de l'épidémie de SRAS de 2003-2004, le Virology Journal avait publié un article des CDC d'Atlanta concluant que la chloroquine est efficace pour empêcher la propagation du SARS CoV, lorsqu'elle est administrée juste après voire avant l'infection.

Essai Recovery

L'essai clinique contrôlé et randomisé Recovery est enregistré le 19 mars 2020 dans l'EU Clinical Trials Register, en tant que EudraCT 2020-001113-21.

• un essai britannique a recruté 5 000 malades sur le territoire britannique dans 165 hôpitaux du système de santé national (dénommé NHS). Plus de personnes seront traitées que lors des essais américains et européens. Au 17 avril, l'essai compte entre 500 et 900 malades dans chaque groupe et 2 000 dans le groupe de contrôle. Il teste diverses molécules, en commençant par les quatre suivantes :

1. bithérapie lopinavir/ritonavir, commercialisée sous le nom de Kaletra,
2. dexaméthasone en faible dose,
3. hydroxychloroquine ajoutée au protocole le 21 mars (620 mg initialement, 620 mg au bout de 6 heures, 310 mg au bout de 12 heures, puis 310 mg toutes les 12 heures pour un traitement de 10 jours),
4. azithromycine ajoutée au protocole le 7 avril (l'hydroxychloroquine et l'azithromycine sont testés séparément, plutôt que combinés comme le recommande Didier Raoult, par crainte d'effets indésirables sur le plan cardiaque).

Le 16 juin 2020, l'Université d'Oxford a annoncé dans le cadre de Recovery la découverte que la dexaméthasone peut éviter 35 % des décès de la Covid-19 parmi les patients mis sous assistance respiratoire et 20 % des patients sous oxygène. Aucun bénéfice pour les patients ne requérant pas d'assistance respiratoire n'a été observé.

Autres molécules :

• Antagonistes de l'interleukine 6 : ils sont cité comme d'autres produits à tester lors de cet essai, comme le tocilizumab, les anticorps de personnes guérie par l'intermédiaire du plasma de convalescents, le remdésivir... Mais le remdésivir est peu disponible pour l'essai britannique en raison de son utilisation dans les essais américains et chinois, et en raison de son utilisation compassionnelle. Alors que ces médicaments restent modestes, des espoirs résident dans la disponibilité d'anticorps^[pas clair]. Selon Peter Horby, le professeur à l'Université d'Oxford qui pilote l'essai, les résultats déjà^[Quand ?] disponibles sur l'effet de l'hydroxychloroquine « ne prouvent rien ».
• Chlorpromazine (CPZ) : en France, en mai 2020, un « essai thérapeutique pilote de phase III multicentrique, randomisé, contrôlé (traitement standard vs. CPZ + traitement standard) et en simple insu » démarre sur 40 malades, pour tester l'éventuelle capacité de la CPZ à enrayer l’évolution défavorable de l’infection « chez des patients oxygénorequérants sans nécessité de soins en réanimation », et aussi tester un éventuel effet de réduction de la contagiosité du SARS-CoV-2. Ce travail, qui est coordonné par le docteur Marion Plaze, teste les propriétés antivirales de la chlorpromazine contre le virus de la COVID-19. On a dans le passé (2007) montré que cette molécule en inhibant l'endocytose dépendante des clathrines pouvait freiner l'introduction du virus dans les cellules. Et deux équipes scientifiques (en 2014 et 2018) avaient déjà montré (sur cultures cellulaires in vitro) des effets de cette molécule contre la duplication des coronavirus du SRAS (maladie émergente apparue en 2002) puis du MERS (apparu en 2012).
  En 2020, dans plusieurs pays, les unités psyCOVID ont constaté que leurs patients semblaient développer des formes moins symptomatiques de la COVID que ce qui était statistiquement attendu.
  Cette molécule qui est largement distribuée dans l'organisme (salive, poumons et cerveau) est assez bien tolérée, s'est, en 2020, avérée, lors de travaux conduits par l'Institut Pasteur, aussi freiner in vitro la duplication du SARS-CoV-2, tant en cultures de cellules animales qu'humaines ; elle a semblé, dans un service hospitalier de psychiatrie, nettement diminuer la sévérité des symptômes chez certains patients « à risque » (obésité, troubles cardiovasculaires) qui prenaient ce médicament, tant aux stades précoces que tardifs de l'infection.

Les premiers résultats étaient attendus en juin. Le 5 juin, les responsables de l'essai Recovery concluent que le traitement par l'hydroxychloroquine n'est pas un traitement efficace pour les patients atteints de Covid-19, et décident de stopper cette branche de l'essai. Martin Landray déclare que ces résultats préliminaires devraient « changer les pratiques médicales à travers le monde ».

Essai Discovery

Le 22 mars, sous la responsabilité de l'INSERM débute en Europe un essai thérapeutique nommé Discovery. Il est piloté par Florence Ader, infectiologue dans le service des maladies infectieuses et tropicales à l’hôpital de la Croix-Rousse au CHU de Lyon et chercheuse au Centre international de recherche en infectiologie CIRI (Inserm / CNRS / Université Claude-Bernard-Lyon-I). Cet essai va comporter 5 groupes de 800 malades pour tester les traitements suivants :

• soins standards (branche de référence) ;
• soins standards plus remdésivir ;
• soins standards plus lopinavir/ritonavir ;
• soins standards plus lopinavir, ritonavir et interféron bêta ;
• soins standards plus hydroxychloroquine.

En France, Christian Perronne reproche à cet essai de ne pas répondre à la question de l'efficacité du traitement proposé par Didier Raoult, de risquer de retarder une utilisation plus large de la combinaison hydroxychloroquine et azithromycine en France, et d'être incompatible avec l'éthique médicale. Le 6 avril, Olivier Véran déclare sur BFM TV qu'à ce jour aucune étude clinique, y compris Discovery, n'a mis en évidence d'effet statistiquement significatif sur la maladie, y compris l'hydroxychloroquine.

Point étape

Le 7 avril, le D^r Ader précise que les premiers résultats seront connus fin avril et que l’analyse des données sera faite par des experts indépendants des médecins.

Autres essais, en France

En France, l'essai randomisé Covidoc (impliquant les CHU de Montpellier, Perpignan, Narbonne, Béziers, Sète, Rodez et Nîmes) teste l’efficacité de la bithérapie « hydroxychloroquine + azithromycine ». L'essai Hycovid est piloté par le CHU d'Angers et mené dans 33 hôpitaux français pour mesurer l'efficacité de l'hydroxychloroquine sur patients atteints de formes peu sévères de Covid-19.

Une équipe de chercheurs du CNRS développe un traitement sous forme de spray nasal capable de neutraliser le coronavirus dans l'organisme avant qu'il puisse infecter les poumons. Un peptide fait office de leurre capable de détourner le virus des cellules pulmonaires. Diffusé à raison de plusieurs doses par jour, il permettrait donc de neutraliser l'action du SARS-CoV-2 dans l'organisme.

Essai Solidarity

Solidarity Trial est un autre essai clinique, international, initié en 2020 par l'Organisation mondiale de la santé et ses partenaires pour comparer les traitements non testés contre la Covid-19. Les médicaments choisis pour les tests sont le remdésivir, la chloroquine et l'hydroxychloroquine (initialement écartés de l'étude, puis inclus après la médiatisation de ce prétendu traitement dans de nombreux pays), le ritonavir/lopinavir, et l'interféron bêta.

Le 15 octobre 2020, un rapport intérim de l'essai clinique conclu que le remdésivir, l'hydroxychloroquine, le lopinavir et l'interféron n'ont pas d'effet significatif notable sur les patients hospitalisés pour la Covid-19, que ce soit au niveau de la mortalité, de l'initiation de la ventilation ou de la durée d'hospitalisation.

Autres essais

• Probiotiques : en Chine, 58 à 71 % des malades avaient reçu une antibiothérapie ; 2 à 36 % des patients ont déclaré des diarrhées, induites par la maladie et/ou les antibiotiques. Pour diminuer les conséquences de ces diarrhées (risque d'infections ultérieures), la prescription de probiotiques a été fréquente, mais une étude rétrospective a montré que 21 jours de Lactobacilli et de Bifidobacteria combinés n'ont pas réduit les diarrhées induites par les antibiotiques.

La nation écossaise du Royaume-Uni mène un essai ELVIS, Edinburgh and Lothians Viral Intervention Study, pour tester les effets d'un gargarisme à l'eau saline, en Écosse et au Royaume-Uni.

Médicaments et thérapeutiques

Les médicaments contre ce virus se divise en deux groupes : les médicaments ciblant le virus et les médicaments ciblant l’hôte viral. Certains peuvent cibler les deux en même temps.

Au 18 avril 2020, il existait 618 essais en cours concernant le traitement de cette maladie dans la base de données de ClinicalTrials.

Prévention post-exposition

La prophylaxie pré-exposition et la prévention post-exposition (PPE) avec des médicaments antiviraux sont des procédures efficaces pour minimiser les infections virologiques, et pourraient l'être pour la Covid-19. La PPE utilisant la rifampicine est recommandée par l'OMS pour les personnes à haut risque d'infection avant ou après une exposition à méningocoque et l'oseltamivir en cas de grippe pandémique. Mais pour l'instant il n’existe aucun médicament pour le SARS-Cov-2.

Thérapeutiques ciblant le virus

Le SARS-CoV-2 étant de nature virale, les antibiotiques et les bactériophages sont inadaptés, étant donné qu'ils ne traitent que les pathologies bactériennes. Toutefois, les bactéries étant plus susceptibles d'adhérer aux cellules infectées par un virus tel le coronavirus, on observe une surinfection bactérienne, en particulier par le Streptococcus pneumoniae dans 10 % des cas d'infection virale. Dans cette situation, la prescription d'un antibiotique adapté à la sensibilité de la bactérie se justifie donc.

Aucun traitement antiviral spécifique n'a été validé par des études largement reconnues, mais des antiviraux existants pourraient être repositionnés, y compris des inhibiteurs de protéase comme l'indinavir, le saquinavir et le lopinavir/ritonavir, ou encore le nelfinavir. L'efficacité de l'inhibiteur de polymérase sofosbuvir, utilisé contre l'hépatite C, est également en cours d'évaluation en janvier 2020. Le 2 février, des médecins thaïlandais ont annoncé avoir traité un patient avec succès en utilisant une combinaison des anti-HIV lopinavir et ritonavir ainsi que l'anti-grippal oseltamivir. Un analogue de nucléoside comme le remdésivir fait également l'objet de recherches à la suite d'un résultat positif. Les traitements reçus par les patients concernent donc essentiellement l'atténuation des symptômes de fièvre, toux et dyspnée, afin de favoriser leur guérison spontanée. Le Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies a démarré dès janvier l'évaluation de l'efficacité de traitements existants contre les pneumonies, l'efficacité ayant été montrée in vitro. Les médicaments présentant des essais thérapeutiques en phase IV (la plus avancée) sont l'umifénovir (Arbidol) et le lopinavir. Le mésylate de camostat aurait une action inhibitrice de l'entrée du virus, en particulier s'il est utilisé avec la protéase E-64d. En effet, une enzyme nécessaire à la réplication virale, la protéase à sérine TMPRSS2, est inactivée par l'utilisation d'une thérapie contre l'inflammation chronique du pancréas.

Le 22 mars l'Inserm lance l'étude « Discovery » portant sur 3 200 patients pour tester l'efficacité du remdésivir, lopinavir, ritonavir et de l'hydroxychloroquine, dans le cadre du consortium REACTing piloté par l'alliance Aviesan. On peut s'interroger sur la démarche consistant à lancer des études cliniques, qui ne soient pas précédées par des études pilotes, ou ne s'appuyant pas sur des analyses moléculaires préalables. Ces dernières, en effet recommandaient de tester en priorité le pemirolast (en) ou l'anisotine, tandis qu'une étude, clinique cette fois, avait déjà donné le 23 mars des résultats décevants pour l'association « lopinavir-ritonavir ». Une étude publiée le 10 avril ne donne pas des résultats très probants pour le remdésivir. Le même jour l'OMS annonce le lancement d'une étude sur l'efficacité de quatre molécules dont la chloroquine et son dérivé hydroxy. Le 25 mars, l'Agence nationale de la recherche annonce le résultat de l'appel à projets « Flash » sur la Covid-19 dont un des axes est le traitement antiviral, et le financement immédiat de 44 projets dans ce cadre. Un tel déploiement de moyens de recherche focalisés dans un délai aussi court (moins de trois mois après la première mention de la maladie, le 31 décembre 2019 à Wuhan) est inédit. Le 28 avril une étude portants sur 300 malades américains hospitalisés, avec un groupe placebo, ne montre pas d'effet thérapeutique significatif pour le traitement HydroxyChloroquine+Azithromycine. Une autre étude, portant sur l'effet de la seule hydroxychloroquine arrive à la même conclusion. Une étude moléculaire montre que l'association Acétylcystéine+Zinc a le même pouvoir de liaison au virus que l'hydroxychloroquine. Le 29 avril les résultats d'une étude publiée dans the Lancet montrent un bénéficie très limité du remdésivir.

Approches

Quatre cibles potentiels des médicaments chez le virus sont :

1. les épines virales (spike) par lesquelles le virus s'accroche au récepteur membranaire de la cellule (respiratoire ou non) ;
2. l'enveloppe ;
3. la membrane ;
4. la nucléocapside.

Trois types de protéines sont étudiées : les protéines non structurelles essentielles (nsp), indispensables au cycle de réplication virale, les protéines structurelles et les protéines dites « accessoires ».

Le virus ayant une forte affinité avec l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion pourraient avoir un rôle médicamenteux, dont les effets secondaires sont à anticiper. Pour tester en laboratoire les médicaments visant à empêcher la protéine de pointe du virus de se lier à l'ACE2 humain (ou animal) il a d'abord fallu identifier des animaux de laboratoire porteurs d'un ACE2 « homologue » et/ou « orthologue » (semblable à celui de l'Homme et/ou avec une origine commune), certains étant aussi capable de se lier au SARS-CoV-1, au coronavirus de chauve-souris RaTG13 ou à un coronavirus isolé chez le Pangolin). Au vu des données disponibles en mai 2020, le Lapin semble être un bon modèle expérimental de COVID-19, devant le hamster doré, alors que le Cobaye (Cochon d'Inde) ne convient pas, car son ACE2 ne se lie pas au virus.

Il est aujourd'hui possible de modéliser les protéines ACE2 et le domaine de liaison de la protéine spiculaire du virus (protéine S) et d'en déduire quels types des protéines de fusion IgG Fc recombinantes pourrait empêcher la liaison entre le virus et la cellule (exemple : selon une prépublication — non encore validée par des pairs — « une variante ACE2-Fc, portant une mutation D30E et a ACE2 tronquée à son résidu 740 mais pas 615, surpasse toutes les autres variantes ACE2-Fc en bloquant l'entrée des deux virus »).

Protéines non structurales essentielles

À la mi-mars 2020, l'umifénovir était en cours de développement au stade précoce de la recherche en tant qu'agent antiviral post-infectieux.

Lopinavir-ritonavir

Chez les adultes atteints de Covid-19 sévère hospitalisés à Wuhan, en Chine, le traitement utilisant une combinaison de médicaments antiviraux lopinavir/ritonavir (thérapies contre le VIH / sida) n'a démontré aucun avantage.

Antiviraux en phase III

• Favipiravir : chez les personnes atteintes de Covid-19, le favipiravir (commercialisé sous le nom d'Avigan et approuvé pour une utilisation au Japon en 2014 pour plusieurs maladies virales) s'est révélé sûr et avait une efficacité préliminaire dans un essai de stade précoce à Shenzhen, en Chine. L'Avigan, une version du favipiravir produite par la société japonaise Toyama Chemical, filiale du conglomérat Fujifilm, est en cours d'approbation pour le traitement du coronavirus par le Japon, dans certaines conditions et à titre d'essai, ainsi que par la Chine. Sur la base de ces approbations, le gouvernement indonésien a décidé également de faire appel à l'Avigan en mars 2020.

• Remdésivir, antiviral du laboratoire Gilead auparavant testé sans succès contre Ebola donne des résultats contradictoires. Le candidat-médicament antivirus de Gilead Sciences fait l'objet de plusieurs essais cliniques, les résultats préliminaires étant attendus en mai 2020, et a été lancé dans deux essais d'efficacité de phase III à Hong Kong, Singapour, en Corée du Sud et aux États-Unis en mars 2020. Le 21 mars, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont publié un avis médical concernant le remdésivir pour les personnes atteintes de pneumonie aiguë causée par la Covid-19 : « alors que les essais cliniques sont essentiels pour établir l'innocuité et l'efficacité de ce médicament, les cliniciens sans accès à un essai clinique peuvent demander le remdésivir à des fins compassionnelles auprès du fabricant pour les patients atteints de pneumonie clinique ». Le 29 avril, des résultats positifs non-publiés sont annoncés aux États-Unis, où une étude non-publiée constate une guérison plus rapide (11 jours au lieu de 15) pour des patients présentant des symptômes graves et traités au remdésivir, et la FDA accorde une autorisation d’utilisation pour le remdésivir, permettant aux hôpitaux américains de le prescrire aux malades en réanimation. Pourtant le même jour, The Lancet publie les résultats du premier multicentrique randomisé fait en Chine, en double aveugle et contrôlé par placebo. Des résultats préliminaires décevants de cette étude avaient été annoncés le 24 avril. Selon cet essai (sur 237 adultes volontaires) le temps d'intubation a été légèrement réduit mais pas de manière statistiquement significative, et chez les patients traités dans les 10 jours suivant les premiers symptômes, l'amélioration clinique a été un peu plus rapide, mais pas de manière statistiquement significative ; et au vu des effets secondaires observés (12 % des malades ont arrêté le remdésivir précocement en raison d'événements indésirables, contre 5 % dans le groupe traité par placebo). L'étude conclut qu'« aucun avantage statistiquement significatif n'a été observé pour le traitement par remdésivir par rapport au traitement standard ».

• ASC-09 + ritonavir (comprimé oral) : ASC-09 (produit de la société chinoise Ascletis Pharma Inc.), un inhibiteur de protéase du VIH-1 en combinaison avec le ritonavir, a été lancé dans un essai de phase III en Chine en février 2020 pour évaluer l'efficacité contre Covid-19.

• L'israélien Redhill Biopharma pense que sa molécule Opaganib, développée originellement contre le virus Ebola « pourrait être très efficace comme antiviral et comme anti-inflammatoire, et de ce fait protégerait les poumons ». La société a obtenu en août 2020 le feu vert du Comité fédéral pour la protection contre les risques sanitaires du Mexique pour commencer une étude de phase II / III pour l’évaluation du médicament sur des patients hospitalisés pour une infection sévère au SRAS-CoV-2.

Protéines structurales et protéines accessoires

Anticorps monoclonal

Le développement d'anticorps monoclonaux spécifiques est une autre piste de traitement qui a par ailleurs déjà montré son efficacité dans le cas du MERS-CoV. Il doit être possible, en effet, de trouver des anticorps, par la technique phage display, ou résultant de la simulation informatique, neutralisant ou freinant l'action du virus. Ceci, d'autant que les anticorps produits naturellement n’empêcheraient pas systématiquement les infections récidivantes chez certains patients. Plusieurs études sont en cours dont le tocilizumab basé sur l'anticorps sirukumab (qui a donné des résultats probants en provoquant un blocage de l'action de l'IL-6, dont la présence résulte de l'excès d'angiotensine 2, et une atténuation de la réponse inflammatoire provoquée par les récepteur AT1), le sarilumab, et le léronlimab. Un traitement conçu à partir du plasma des patients immunisés diminuerait la mortalité par deux. Il est envisageable par biomimétisme d'analyser le plasma des patients immunisés, en complément des anticorps déjà détectés pour la mise au point des tests sérologiques, pour la production d'un cocktail thérapeutique d'anticorps à administrer.

Il doit être possible comme cela a été tenté pour le virus HIV, de produire des lymphocytes B modifiés par CRISPr-Cas9 contre le virus SARS-CoV-2, dans des thérapies de type Transfert adoptif de cellules. Cette approche permet en particulier de s'affranchir du phénomène d'immunosénescence, phénomène justifiant que les vaccins contre la grippe soient moins efficaces chez les plus de 65 ans, que dans le reste de la population, tout en étant plus utiles. Le recours aux thérapies basées sur l'utilisation de cellules T CAR est freiné par leurs coûts élevés, en particulier du fait des brevets déposés par les laboratoires pharmaceutiques. Un faible niveau de lymphocytes T, qui pourrait aussi résulter de l'action du virus, est ainsi un facteur prédictif d'une mauvaise réponse à l'infection.

• BDB-1 : c'est un anticorps monoclonal anti-C5a, produit par Staidson Pharmaceuticals, (Pékin) ; il fait l'objet d'un essai clinique de phase II en Chine. D'autres anticorps sont en cours de recherche ;

• Méplazumab : c'est un anticorps anti-CD147 humanisé. Selon un article pré-publié par 30 chercheurs chinois (6 membres de l'Institut de Biotechnologies de Pékin et 24 de la Quatrième université de médecine militaire de Xi'an) cet anticorps peut inhiber la réplication du SARS-CoV-2, car la « protéine de pointe » de ce virus ne se fixe pas que sur l'ACE2, mais doit aussi reconnaître la basigine pour se répliquer, une protéine transmembranaire (aussi dite CD147) présente en surface de ses cellules hôtes. Le Méplazumab a été testé in vitro à cet effet contre des virus SARS-CoV-2 infectant des cultures cellulaires (cultures de cellules Vero E6) et le méplazumab a significativement inhibé l'infection des cellules hôtes en par le virus (avec une CE50 de 24,86 μg/mL et une CI50 de 15,16 μg/mL) ; et la microscopie immunoélectronique, et plusieurs tests (co-immunoprécipitation, test Elisa) ont confirmé que les deux protéines se lient, avec une constante d'affinité évaluée à 1,85 × 10-7M 12.
  Selon les auteurs, empêcher cette liaison pourrait être une cible pour des antiviraux spécifiques ;

• Tocilizumab : c'est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6, principalement utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais qui a aussi une indication dans le « syndrome de relargage des cytokines sévère » depuis 2019 quoique avec une amélioration du service médical rendu (ASMR) V. Il a été inclus dans les directives de traitement par la Commission nationale de la santé de la Chine après une étude positive de l'Université de sciences et technologie de Chine. Il subit des tests dans cinq hôpitaux en Italie chez les personnes atteintes d'une forme grave de la maladie. Il a pour objectif de prévenir une complication potentiellement mortelle de la maladie, le choc cytokinique pouvant conduire à un syndrome de défaillance multiviscérale chez les patients présentant des taux sanguins élevés d'indicateurs de réaction inflammatoire. Le 27 avril 2020, la direction des Hôpitaux de Paris annonce avoir mené un essai clinique de quatorze jours avec des résultats encourageants concernant le traitement des cas graves du Covid-19 avec le tocilizumab. Mais les résultats officiels sont encore en attente de publication, et le Canard Enchaîné annonce le 6 mai que le comité de surveillance de cet essai clinique a démissionné en manifestant « sa profonde réserve sur les résultats communiqués » et regrettant « de nombreux dysfonctionnements » dans la conduite de l'étude. Une étude publiée fin Juillet 2020 ne montre pas de diminution de la mortalité.
• 4A8 est le nom d'un anticorps monoclonal qui inhiberait de 90 à 98 % la réplication du virus.

Un traitement expérimental composé de deux anticorps monoclonaux, développé par la société Regeneron, a été administré au Président Trump.

Immunothérapie

L'immunothérapie via divers composés d'anticorps obtenus auprès de malades guéris a fait l'objet de plusieurs tests en Chine, aux États-Unis et en France selon différents protocoles.

À partir de fin mars-début avril 2020 l’immunothérapie sous forme de sérothérapie a pu être testée aux États-Unis, et elle est assez largement utilisée par les médecins, dans la mesure où la FDA a donné son accord pour cet usage thérapeutique du plasma dans le contexte du Covid-19. Néanmoins, si la contagion reste importante, les chercheurs notent que des dizaines de milliers de donneurs humains encore convalescents devraient être mobilisés pour faire face aux besoins. Une campagne de collecte de grande ampleur est lancée aux États-Unis par la FDA. Après que plus de 5 000 patients aient été traités avec du plasma, l'équipe de la Clinique Mayo qui coordonne le protocole d'usage clinique conclut que les risques associés à cet usages sont faibles. Un article du journaliste scientifique Cormac Sheridan publié dans Nature début mai synthétise les travaux sur les usages du plasma sanguin dans le contexte du Covid-19.

Trois essais américains son en cours, le premier prévoit de perfuser les patients à un stade précoce du développement de la maladie pour voir si cela réduit les risques de devoir passer à des soins intensifs, un second porte sur des cas aigus et le troisième vise à évaluer l'intérêt du plasma des personnes guéries comme outil préventif pour les personnes amenées à être en contact étroit avec des malades confirmés du Covid-19.

Essai français

En France, l'essai clinique Coviplasm promu par l’AP-HP consiste à évaluer l'éventuelle efficacité de la transfusion de plasma sanguin de malades guéris. La première phase de l'essai commence le 7 avril 2020 avec le prélèvement par plasmaphérèse de malades français guéris de la Covid-19 dans les régions Île-de-France, Grand Est et Bourgogne-Franche-Comté. L'EFS prévoit de prélever 600 ml de plasma chez environ 200 patients volontaires, guéris depuis au moins 14 jours. L'essai porte sur 60 patients dont la moitié doit bénéficier du traitement. Ils doivent recevoir deux poches de plasma au 6^e jour (±1) des symptômes puis, en l'absence d'intolérance, deux autres doses le lendemain.

En Juin, le docteur Karine Lacombe fait mention de résultats encourageants avec cette technique hors essai clinique pour des patients immunodéficients.

Vaccin contre la Covid-19

Au 9 avril 2020, il existait 115 projets de vaccin. Sur ces 115 projets 78 sont des projets actifs. 73 sont en phase de développement pré clinique et cinq sont à la phase I de développement clinique.

Candidats vaccin en phase de développement clinique : toutes les informations de ce tableau se trouvent dans la référence ClinicalTrials

Candidat	Cible du vaccin	Début étude humaine	Développeur principal	Phase	Référence ClinicalTrials
ARNm-1273	Vaccin à ARN exprimant la protéine S de la surface (couronne) du coronavirus	03/03/2020	Moderna Therapeutics	Phase I	NCT04283461
Ad5-nCoV	Vaccin recombinant utilisant comme vecteur adénovirus type 5 et comme antigène la protéine S du SARS-CoV-2	16/03/2020	CanSino Biologicals	Phase I	NCT04313127
INO-4800		03/04/2020	Inovio Pharmaceuticals	Phase I	NCT04336410
LV-SMENP-DC	Vecteur lentivirus efficace pour stimuler les cellules dendritiques et les lymphocytes T	24/03/2020	Shenzhen Geno-Immune Medical Institute	Phase I	NCT04276896
Pathogen-specific aAPC	Vecteur lentivirus	15/02/2020	Shenzhen Geno-Immune Medical Institute	Phase I	NCT04299724

Début étude humaine : Date à laquelle le premier participant a reçu la première injection

Antagonistes des récepteurs cellulaires σ

Certaines substances antagonistes des récepteurs cellulaires σ ont montré, in vitro, une activité antivirale contre le SARS-CoV-2 et pourraient servir au développement de médicaments. Parmi les molécules étudiées, le PB-28 a une forte activité anti-virales comparée aux autres molécules et ce à des doses éloignées de la dose létale médiane pour les cellules.

Phagothérapie

Bien que les bactériophages soient des virus qui attaquent spécifiquement les bactéries et sont donc à priori inutiles contre des virus, les bactériophages sont aussi nouvellement étudiés pour combattre les virus de la grippe et dorénavant également le SARS-CoV-2, responsable du Covid-19. L'idée est simple : des bactériophages se lient au virus sur les pointes d'ancrage qu'il utilise normalement pour se fixer aux cellules qu'il va infecter, ce qui bloque l'ancrage aux cellules cibles et empêche l'infection.

L'étude a d'abord été menée sur le virus de la grippe par une équipe de chercheurs de l'Institut de Recherche de Pharmacologie Moléculaire de Leibniz et de l'Université Humboldt de Berlin. Ils ont développé un phage modifié chimiquement pour se lier aux pointes d'ancrage (hémagglutinines) du virus grippal. Le virus se trouve alors enveloppé par des capsides de phages qui lui rendent impossible de se fixer sur les (acides sialiques) des cellules pour les infecter. Le phénomène a été démontré lors d'études pré-cliniques sur du tissu de poumons humains.

La méthode a été étendue à la grippe aviaire avec succès. Elle ouvre la voie à un nouveau type de phagothérapie.

Lorsque le tissu pulmonaire infecté par le virus de la grippe était traité avec des phages, le virus ne pouvait quasiment plus infecter de nouvelles cellules et donc se reproduire. De plus le microscope électronique a montré que les phages enrobaient complètement le virus.

Le phage utilisé est un parasite des bactéries Eschericchia Coli dénommé phage Q-beta.

Des chercheurs appliquent maintenant au SARS-CoV-2^{[réf. nécessaire]} cette découverte qui concernait initialement le virus de la grippe, et qu'ils ont publiée dans le journal Nature.

Thérapeutiques ciblant l’hôte

Récepteurs cellulaires

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Les récepteurs ACE2 sont à la fois le point d'entrée du virus et dans les cellules pulmonaires un des lieux de la conversion de l'angiotensine II en Angiotensine 1-7. L'entrée du virus diminue le nombre de récepteurs ACE2 à la surface des cellules ou les bloque ce qui empêche la conversion de l'Angiotensine 2, et provoque l'inflammation locale. Cette inflammation est provoquée par la capture de l'Angiotensine 2, par les récepteurs AGTR1 des poumons qui provoquent le déclenchement des cytokines. Une étude teste donc un traitement sur l'effet d'un antagoniste des récepteurs AT1. Un niveau élevé d'homocystéine pourrait donc être un marqueur défavorable de la réponse à l'infection, dans la mesure où il implique un niveau d'expression élevé des récepteurs AT1. Il y a, par ailleurs, plutôt moins de récepteurs ACE2 dans les poumons que dans les intestins, et pas en moyenne moins de récepteurs dans les poumons suivant l'âge. Ceci montre que c'est au niveau pulmonaire que la réaction du virus est surtout pathologique. La fibrose pulmonaire dépendrait de l'équilibre en récepteurs AT1 et AT2 : les récepteurs AT1 seraient cinq fois plus présents en cas de fibrose, qu'à la normale, tandis que l'effet anti-fibrotique des récepteurs AT2 pourrait difficilement s'exprimer en cas d'âge avancé. La simulation des récepteurs AT2 diminue l'inflammation. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont plus ou moins d'affinité avec les récepteurs AT1 ou AT2, et un essai clinique testant ces inhibiteurs (comme pour le Losartan) devrait plutôt porter sur ceux qui ont plus d'effet sur les récepteurs AT1 comme le Valsartan (Récepteurs Angiotensine II, affinités AT1/AT2 (en)). En effet les récepteurs AT1 ont une action pro fibrotique et AT2 anti fibrotique. Cependant le Valsartan par exemple aurait été retiré du marché. Les enfants auraient par ailleurs beaucoup moins de récepteurs AT1 que les adultes.

Action sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2

D'après certaines études, l'injection d'ACE2 circulante, ralentirait la pénétration du virus et protégerait les poumons. Le traitement a été essayé avec succès sur des souris dans le cas d'une fibrose pulmonaire. En effet, l'enzyme ACE2, ralentit l'inflammation. Le virus semble diminuer l'activité des récepteurs ACE2, ce qui accroîtrait l'action de l'ACE2 circulante. APN01 est le nom d'un médicament dont les essais débutent en avril, basé sur l'augmentation de l'ACE2 circulante. Cependant la conversion de l'angiotensine II serait régulée par les Prolyl endopeptidase (en) et non par l'ACE2 circulante. On constate par ailleurs un niveau plus élevé de Prolyl endopeptidase dans les poumons après exposition à la fumée de cigarette. Pour d'autres, au contraire, l'ACE2 circulante contribuerait à augmenter le nombre de récepteurs ACE2 dans les cellules, ce qui renforcerait l'action du virus. Ceci semble confirmé par une corrélation positive entre le niveau d'ACE2 circulante et la gravité constatée de la maladie. Ainsi, un risque accru d'infection par SARS-CoV-2 des patients souffrant d'hypertension ou de diabète en général a été suggéré, et en particulier traités par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, qui présentent un nombre accru de récepteurs de l'enzyme ACE2. Par contre il y a moins de fumeurs atteints par la Covid-19 (8,5 % parmi la proportion des patients hospitalisés, contre 25,4 % dans la population, alors qu'ils sont la source par ailleurs de 75 000 décès annuels), car ils ont probablement moins en moyenne de récepteurs ACE2 pulmonaires et probablement davantage de Prolyl endopeptidase disponibles. La bactérie B38-CAP, mise au point par une équipe japonaise, par son action de conversion de l'angiotensine 2 pourrait avoir contribué à diminuer les atteintes pulmonaires. Néanmoins les approches basées sur une diminution des récepteurs ACE2 cellulaires paraissent risquées car elles pourraient altérer la fonction pulmonaire. Des approches thérapeutiques basées sur l'antigène CD147, s'il est confirmé qu'il est l'autre point d'entrée du virus, pourraient présenter des effets indésirables moindres.

Modulation de l'immunité

Interféron

À la mi-mars 2020, l'Interféron de type I est en cours de développement au stade précoce de la recherche en tant qu'agent antiviral post-infectieux.

Le 20 juillet 2020, la societé Synairgen annonce qu'une étude faite en Grande-Bretagne sur 101 personnes montre que l'inhalation d'Interféron bêta-1a réduirait de 79 % les chances de développer une forme grave de la maladie. Le principe actif correspondant, AZD9412, fait l'objet d'une licence pour le développement clinique et la commercialisation d'AstraZeneca (la valorisation augmente de 540 %).

Presque au même moment, des chercheurs français estiment qu'un manque d'interférons (IFN) de type 1 dans le sang est associé à des formes graves de la Covid-19. Certains patients à risque pourraient ainsi être plus facilement repérés et des approches thérapeutiques intégrant les interférons de type 1 sont envisagées.

Lactoferrine

Naturellement présente dans le lait maternel la lactoferrine est disponible comme médicament (sirop, gouttes ou spray nasal, encapsulation glycérosomique ou liposome, sans alcool pour les enfants et la femme enceinte) ou complément alimentaire sous forme de dérivé du lait de vache (LLF pour liposomal bovine lactoferrin).

En raison de ses propriétés antivirales (démontrée pour plusieurs types de virus à ARN ou à ADN), mais aussi en raison de ses propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires, la lactoferrine a été en 2020 proposée et testée (avec de la vitamine C et du zinc) pour préventivement réduire l'incidence de la COVID-19 mais aussi pour réduire la gravité des symptômes.

Lors de l'expérience faite en 2020, la dose était de 64-96 mg (20-30 ml) toutes les 6 h/jour contre la COVID-19 (256-384 mg/j), pouvant être augmentées à 128 mg toutes les 6 h (512 mg) si nécessaire ; alors que préventivement, chez les personnes ayant côtoyé de près un malade de la COVID la dose était de 64 mg (deux à trois fois par jour, soit 128-192 mg/j). Chez la femme enceinte la posologie était de 64 mg (soit 20 ml) deux fois par jour (soit 128 mg/j) réduite à 32 mg (soit 10 ml) deux fois par jour chez le nourrisson (0 à 2 ans). Ce traitement était accompagné de zinc (Sirop) 10-30 mg/j (soit 10-30 ml). Les gouttes nasales (nano LF) à raison de deux gouttes par narine toutes les 4 à 6 heures pour les cas aigus semblent rapidement soulager la sinusite aiguë et les altérations de l'odorat et du goût tout en aidant à contenir la toux sèche.

Vitamine C

D'autres coronavirus sont responsables de rhumes et d'infections respiratoires pour lesquels une supplémentation en vitamine C ne réduit pas le risque de contracter l'infection, mais semble pouvoir en réduire la durée et la gravité, y compris en cas d'évolution vers une pneumonie. Des études d'éventuels effets de la vitamine C sur la Covid-19 ont donc été encouragées.

Un essai clinique randomisé sur 167 patients d'une unité de soins intensifs, a conclu que la perfusion intraveineuse de vitamine C à haute dose vs placebo pendant 96 heures n'a eu aucun effet significatif dans le score d'évaluation de défaillance d'organes à 96 heures ou dans les niveaux de biomarqueurs tels que la protéine C réactive et la thrombomoduline après 168 heures. Chez les patients atteints de septicémie et de SDRA, ce traitement, par rapport au placebo, n'a pas significativement réduit les scores de défaillance multiorganique à 96 heures, ni amélioré les taux de biomarqueurs à 168 heures.

Vitamine D

Le déficit en vitamine D est fortement corrélé à l'augmentation de l’incidence de différentes maladies (voir Carence et insuffisance en vitamine D), mais souvent sans que l'on sache si la carence est une cause ou un effet. Ce déficit peut être induit, entre autres, par le manque d’exposition de la peau au soleil.

Il a été observé que la supplémentation en vitamine D réduit le risque de développer certaines maladies respiratoires et la forme grave de la maladie Covid-19 ; elle semble atténuer la réponse inflammatoire excessive (tempête de cytokine) induite par le système immunitaire inné face au SARS-CoV-2. Son importance expliquerait la morbidité et la mortalité plus élevées en hiver, dans les pays nordiques et chez les personnes à peau foncée vivant dans les régions tempérées et nordiques. La disponibilité de cette vitamine dans l’organisme diminuant avec l'âge, sa carence pourrait contribuer en partie à la grande vulnérabilité des personnes âgées face à la COVID.

Zinc

Le manque de zinc conduit à un mauvais fonctionnement du système immunitaire, en particulier du système immunitaire inné. La maladie Covid-19 induite par le coronavirus SARS-CoV-2 pourrait être aggravée par le manque de zinc. Différents médecins ont préconisé l'ajout de zinc pour soit pallier le déficit de zinc, soit améliorer l’efficacité des médicaments utilisés. Il est à noter que les personnes qui risquent le plus de développer une forme grave de la maladie Covid-19 sont plus sujettes à avoir un déficit en zinc.

Azithromycine et zinc

Le service CheckNews du journal Libération a expliqué le 15 avril qu'aucune étude scientifique n'étayait les affirmations virales selon lesquelles l’azithromycine (utilisée seule) ou d'autres antibiotiques de la famille des macrolides ont « un intérêt pour un patient Covid, un effet sur le virus, ou que ça permet d’éviter des formes graves de la maladie. [...] c’est de la rumeur, voire de la fausse information ».

Le choc cytokinique causé par un emballement des défenses immunitaires innées est la cause d'une part importante des aggravations cliniques et des décès en cas de Covid-19, suggérant des options thérapeutiques destinées à atténuer cet emballement indépendamment de la présence du virus lui-même.

L'Azithromycine, connue pour son action atténuatrice du choc cytokinique, fait partie de ces options, en association ou pas avec d'autres éléments comme le zinc.

Trois médecins (Jean-Jacques Erbstein, Denis Gastaldi et Olivia Van Steen Berghe) proposent un traitement basé sur l'azithromycine, un antibiotique de la famille des macrolides, donc l'action est renforcée par un apport de zinc pour prévenir les formes graves de la maladie, en particulier pour prévenir les co-infection bactériennes. Erbstein et Gastaldi sont menacés de procédures disciplinaires par le Conseil national de l’Ordre des médecins pour avoir expérimenté ces protocoles en dehors de la législation en vigueur ; de même que leur consœur le docteur Sabine Paliard-Franco qui a été amenée à retirer ses communications publiques.

Le 11 avril, selon l'Est républicain, trois médecins concluent à partir d'une étude sans groupe contrôle qu'il est possible de traiter les patients Covid-19 en administrant au début de la maladie l'azithromycine seule, sans association avec l'hydroxychloroquine : « Coïncidence, fruits du hasard, je ne sais pas… En tout cas, ça a l’air de bien se passer ». Sur environ 160 patients, l'azithromycine (antibiotique de la famille des macrolides) associée à du zinc leur a permis d'éviter les hospitalisations. Cette observation de bons résultats obtenus avec un macrolide avait déjà été mise en avant par une généraliste, qui avait publié, fin mars, son retour d'expérience sur le site de la Société française de gériatrie et gérontologie (SFGG) : « Les patients ont tous reçu au moins un macrolide (Zithromax, Zeclar, Rulid ou Josacine) et dans les cas présentant une pneumopathie mal tolérée, une association avec une C3G (Ceftriaxone) ou Cefpodoxime ».

Le 12 mai, deux études américaines successives dont une publiée dans le New England Journal of Medicine et l'autre dans le JAMA établissent que le traitement à l'hydroxychloroquine, à l'azithromycine, ou aux deux combinés, « n'était pas significativement associé à des différences de mortalité » par rapport aux malades qui n'avaient pas reçu ces médicaments.

Contrôle des protéases coronavirales

Dans les années 2010, dans le cadre de la recherche de contre-mesures thérapeutiques et prophylactiques contre les virus du SARS puis du MERS, il a été proposé de cibler deux protéases coronavirales essentielles pour la réplication coronavirale : la « protéase de type papaïne » (PLpro) et la « protéase de type 3C » (3CLpro). Quand le virus se fait répliquer dans une cellule, ces deux petites molécules protéases (PLpro et 3CLpro) traitent la polyprotéine virale de manière coordonnée, mais on a découvert que la « protéase de type papaïne » (PLpro) a une autre fonction : supprimer l'ubiquitine et l'ISG15 des protéines de la cellule hôte pour aider le coronavirus à échapper à l'immunité innée de l'hôte. Un antiviral (encore à découvrir) ciblant PLpro pourrait donc à la fois inhiber la réplication virale, et la dérégulation des cascades de signalisation au sein des cellules infectées (phénomène entraînant la mort cellulaire de cellules voisines pas encore infectées).

Contrôle de l'autophagie

L'autophagie est l'une des réponses cellulaires normales aux anomalies qui apparaissent dans une cellule.

Des autophagosomes sont chargés de transporter des organites cellulaires et notamment des protéines devenus inutiles ou dégradées ou mal conformées vers les lysosomes pour la dégradation et le recyclage ou élimination des acides aminés ou autres molécules qu'ils contiennent. La dégradation par autophagie est aussi l'une des formes de défense innée contre les virus qui sont alors emprisonnés et digérés dans la cellule même.

Mais au cours de l'évolution, certains virus ont intégré un gène (ex. : nsp6 chez certains coronavirus) leur permettant de reprogrammer à leur profit la machinerie (intracellulaire) de l'autophagie : il utilisent les autophagosomes pour acheminer et produire les protéines de réplicase. C'est le cas pour certains coronavirus tels que le virus de la bronchite infectieuse aviaire (IBV) qui est un coronavirus aviaire ; le virus de l'hépatite de la souris qui infecte des mammifère ou le virus du syndrome respiratoire aigu sévère ou SARS-CoV-1 qui infecte l'Homme.

Empêcher le virus d'utiliser de détourner à son profit la machinerie de l'autophagie est une piste médicamenteuse qui avait été envisagée à la suite de la pandémie de SRAS, à nouveau soulevée en 2020 dans le cadre de la pandémie de COVID-19.

Inhibiteurs du récepteur des androgènes

Des indices, (notamment un sex-ratio défavorables aux hommes par rapport aux femmes en termes de gravité de la maladie) laissent penser que le récepteur des androgènes doit être activé pour que le virus puisse correctement pénétrer la cellule et s'y faire dupliquer. Début avril 2020, Goren & al. ont proposé qu'une étude épidémiologique s'intéresse aux personnes prédisposées (ethniquement, génétiquement ou pathologiquement) à une surexpression ou à une sous-expression du récepteur des androgènes (ex. : hommes souffrant d'alopécie d'origine androgénique, d'hyperplasie bénigne de la prostate ; femmes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques). En effet, si le récepteur des androgènes est bien en cause, on dispose déjà de plusieurs classes de médicaments le ciblant (antagonistes du récepteur des androgènes, inhibiteurs de la synthèse des androgènes et antigonadotrophines). Par exemple, le finastéride inhibiteur de la 5-alpha réductase (approuvé par la FDA) inhibe l'activation de ce récepteur dans plusieurs tissus, et d'autres molécules potentiellement actives pourraient être l'acétate de cyprotérone, l'acétate de mégestrol, l'acétate de chlormadinone, la spironolactone, la médrogestone, l'oxendolone, l'osatérone, lacétate de bifluranol, le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, le topilutamide, l'enzalutamide, l'apalutamide, le diénogest, la drospirénone, la médrogestone, l'acétate de nomegestrol, la promégestone, la trimegestone, le kétoconazole, l'acétate d’abiratérone, le sévitéronel, l'aminoglutéthimide, l'isotéride, notamment et sous réserve que leurs éventuels effets positifs dépassent leurs effets négatifs.

Autres molécules

• Brilacidine : un antibiotique d'Innovation Pharmaceuticals Inc., fait l'objet d'un essai clinique de phase II ;
• Kevzara : Sanofi et Regeneron ont commencé un essai de sécurité de phase I pour tester si cet anti-inflammatoire déjà approuvé, peut réduire les symptômes de la Covid-19.
• Anakinra : Une première étude a montré une efficacité sur les formes sévères de la maladie.

Chloroquine et hydroxychloroquine

La pandémie de Covid-19, début 2020, a relancé l’intérêt pour la chloroquine et l'hydroxychloroquine comme antiviraux potentiels à la suite d'études plus anciennes sur le SRAS de 2002 qui indiquaient une possible efficacité in vitro. Antipaludéen très utilisé étudié notamment par l'infectiologue français Didier Raoult, l'hydroxychloroquine a bénéficié d'une large promotion sur les média-sociaux, et les critiques à l'égard de son usage ont été rejetées par une partie de la classe politique française (comme Jean-Luc Mélenchon et Marine Le Pen) et internationale (comme les présidents Donald Trump aux États-Unis et Jair Bolsonaro au Brésil), emballement politique et médiatique jugé néfaste au bon déroulement des essais cliniques (voir l'article Controverse sur le traitement de la maladie à coronavirus 2019 par l'hydroxychloroquine pour plus de détails).

Encore discutée au printemps 2020, l'éventualité de leur efficacité in vivo contre le virus SARS-CoV-2 semblait plutôt devoir être écartée à l'été 2020, avec toutefois un effet bénéfique qui reste à confirmer sur le retour à domicile des cas les moins graves. Médicament essentiel de l'OMS non dépourvu d'effets secondaires potentiellement graves, l'hydroxychloroquine a été indiquée contre la maladie à coronavirus 2019 au début de l'épidémie dans des pays tels que la Corée du Sud puis aux États-Unis, au Brésil, ainsi qu'en Inde et en Afrique (notamment au Maroc et en Algérie), avant d'être abandonnée par l'OMS à la suite des résultats négatifs de l'essai britannique Recovery et d'être officiellement écartée en Corée du Sud au profit du remdésivir et aux États-Unis en juin 2020.

Stéroïdes, corticostéroïdes

Plusieurs essais thérapeutiques (21 essais comptabilisés début septembre 2020) visent à diminuer la réponse inflammatoire excessive induite par le virus, en utilisant des stéroïdes

Les premiers résultats de l'essai clinique Recovery (prépublication) ont montré que la dexaméthasone diminuait jusqu'à 35% le risque de mort des malades mis sous assistance respiratoire mécanique, et de 20% chez ceux manquant d'oxygène.

Début septembre 2020, une méta-analyse (commandée par l'OMS, et faite à partir de sept essais cliniques randomisés menés du 26 février 2020 au 9 juin 2020 dans 12 pays. Ces essais ont utilisé l'hydrocortisone, la dexaméthasone ou la méthylprednisolone. Ils ont conclu que ces corticostéroïdes peuvent limiter la tempête de cytokine et ainsi diminuer la mortalité dans les formes graves et critiques de Covid-19, « indépendamment de l'âge des patients, de leur sexe ou de l'ancienneté de leur maladie ». Sur ces bases, l'OMS a mis à jour ses recommandations. Leur efficacité semble liée à leurs puissants effets anti-inflammatoires. Etant donné leurs effets secondaires (immunodépressif notamment), ils ne doivent être utilisés que dans les formes graves de COVID-19.

Ivermectine

Le 3 avril 2020, le laboratoire pharmaceutique « MedinCell » annonce une solution abordable utilisant le médicament antiparasitaire (qui est aussi un acaricide et insecticide) ivermectine, fondée sur les travaux des chercheurs de l'université Monash à Melbourne (Australie). Sans avoir passé le stade des essais cliniques, cette molécule inhibe fortement (réplication virale réduite d'environ 5 000 fois en 48 h de culture cellulaire traitée) le virus SARS-CoV-2 en moins de 24 heures, comme on l'avait déjà montré pour d'autres virus.

Le 3 avril 2020, le laboratoire pharmaceutique « MedinCell » annonce le lancement d'un projet COVID-19 en capitalisant sur son expérience dans la formulation d'ivermectine en injection à action prolongée.

Le 17 mai 2020, une équipe médicale dirigée par le D^r Md Tarek Alam, chef du département de médecine du Bangladesh Medical College Hospital, a rapporté des résultats « stupéfiants » lorsque l'ivermectine est utilisé associée à la doxycycline pour traiter le coronavirus, aidant des dizaines de patients à se rétablir en quatre jours sans effets secondaires.

Le 21 mai 2020, une équipe de médecins américains dirigée par le D^r Jean-Jacques Rajter au Broward Health Medical Center à Fort Lauderdale, en Floride, a soumis ses conclusions à un comité d'examen institutionnel. 250 patients atteints de coronavirus ont été impliqués dans l'essai Broward. Les résultats ont montré « une amélioration statistiquement significative de la mortalité ».

Cellules souches

Ces cellules permettraient de contrôler l’inflammation associée au SDRA.

L'essai Stroma-Cov2 engagé début avril par l'AP-HP a pour objet d'évaluer le traitement de patients intubés-ventilés présentant un syndrome respiratoire aigu sévère causé par le SARS-CoV-2, en leur administrant des cellules stromales mésenchymateuses de cordon ombilical, dont les propriétés anti-inflammatoires, anti-fibrotiques et immunomodulatrices sont connues pour agir sur l'inflammation aigüe du tissu pulmonaire à l'origine du SDRA.

L'érythropoïétine

Selon Arias-Reyes et al. (juin 2020), Ortiz-Prado et al. (16 avril 2020), les données épidémiologique laissent penser que les personnes vivant à plus de 2 500 m d'altitude, dans les Andes et au Tibet pourrait être moins infectées, et naturellement protégées des symptômes respiratoires sévères induites par l'infection par le SARS-CoV-2, par rapport aux patients vivant plus près du niveau de la mer, Lei et al. (13 mars 2020). Avant cela, des similitudes entre une partie des symptômes de la forme grave de la COVID-19 et l'« hypoxie barométrique » du mal aigu des montagnes (MAM ou AMS pour Acute mountain sickness) et l'infection induite par le virus du SRAS-CoV-2 avaient déjà été constatées (altération du transport de l'oxygène, baisse des échanges de gaz pulmonaire, affection des circuits du tronc cérébral contrôlant la respiration). Le SRAS-CoV-2 pourrait aussi affecter le système de détection de l'oxygène du corpuscule carotidien.

La possibilité que des mécanismes physiologiques sous-jacents soient identiques dans les deux cas a conduit, en juin 2020, à suggérer que certaines cibles thérapeutiques, la prophylaxie et le traitement de la COVID-19 gagnerait à s'inspire de ce que l'on connait de l'acclimatation de l'Humain à la haute altitude (adaptations physiologiques à court, moyen et long terme). Dans ce cadre, l'érythropoïétine (EPO, approuvées par la FDA) et ses dérivés sont étudiés comme adjuvants possibles du traitement de la COVID-19, y compris pour des effets non respiratoires tels que l'inflammation excessive du système vasculaire.

Une étude de cas publiée en Iran par Hadadi et al. en 2020 conclut que l'EPO est une traitement efficace des formes sévères de la COVID-19.

Sang de vers marins

Une transfusion d'extrait de sang de vers marins (Arenicola marina), dont les capacités de transport d'oxygène sont 40 fois plus développées que l'hémoglobine humaine a été envisagée pour aider les patients lors de la maladie, mais le 9 avril, l'essai clinique mis en place avec l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) est précipitamment interrompu après que le 8 avril, l'Agence du médicament a décidé de le « suspendre en urgence » à la suite des résultats négatifs d'une étude précédente sur des porcs, étude qui ne figurait pas dans le dossier de demande d’autorisation de l’essai clinique ; 100 % des porcs étaient morts dans le cadre de cette expérience.

Colchicine

La colchicine, anti-inflammatoire puissant mais à marge thérapeutique étroite car hautement toxique et mutagène, empêcherait la libération de cytokines lors de l'orage cytokinique de la maladie à coronavirus. Trois essais cliniques sont en cours au Canada, en Italie et en Grèce pour évaluer l’efficacité de cette molécule. L'idée d'utiliser la colchicine est venue au professeur Jean-Claude Tardif, cardiologue canadien, car cette molécule, déjà utilisée dans la goutte, la maladie périodique, la maladie de Behçet, la chondrocalcinose, l'est désormais pour les péricardites virales et en prévention post-infarctus. L'étude clinique a pour nom COLCORONA. Pour entrer dans la cohorte, les sujets doivent être âgés de 4O ans au moins, être positifs au Covid-19 et ne pas être hospitalisés. Elle se déroule en double aveugle et double insu, sous le contrôle d'un comité d'éthique indépendant. L'objectif est de voir son effet sur la tempête de cytokines sur 6.000 volontaires (la moitié recevant un placebo). Début août on sait que le "test de la futilité" canadien (qui arrête toute étude inefficace) a été passé en juillet avec succès. Il ne manque plus que 1.200 volontaires pour la terminer. L'étude a été étendue aux USA (Houston, Los Angeles, Miami, au Mississipi, à l'Afrique du Sud, à la Grèce), et les résultats finaux sont attendus pour la fin de l'été. Très discret, le professeur Tardif, qui ignore les résultats de l'étude (double insu), s'est simplement déclaré "très confiant" depuis le passage positif du test de la futilité. L'intérêt du recours à la colchicine, sous contrôle médical, réside dans sa disponibilité, un très faible coût accessible à tous les pays du monde, et une très bonne connaissance de la molécule, que les médecins savent manier depuis des décennies. Par ailleurs, elle intervient dès le dépistage de la contamination et non en soins intensifs ou réanimation, puisque les sujets ne sont pas hospitalisés à leur entrée dans la cohorte.

Nicotine

L’observation de la population des personnes atteintes du Covid-19 a montré que les fumeurs sont sous représentés parmi les malades. Il est suggéré que, parmi tous les produits inhalés par les fumeurs, l'effet protecteur serait dû à la nicotine. La Nicotine aurait un effet protecteur contre le virus SARS-CoV-2 en modulant indirectement l'affinité du virus avec le récepteur cellulaire ACE2, mais aussi en limitant les réactions inflammatoires. RFI rapporte qu'une étude à base de patch serait lancée à court terme, tout en soulignant qu'à ce jour le tabac provoque 7 millions de morts par an dans le monde, largement plus que la Covid-19.

Évolution de la prise en charge des patients

Les traitements contre cette maladie inconnue ont évolué très vite au cours de l'année 2020. Cette évolution est due aux échanges de pratiques entre équipes, aux résultats des essais cliniques mais aussi aux demandes des patients réagissant aux informations qu'ils recevaient dans les médias

Utilisation aux USA	Mai	Juin	evolution
Dexamethasone		2 %	croissance modérée malgré des résultats prometteurs
Hydroxychloroquine		1 %	Très forte diminution due à des essais décevants
Azithromycine	50 %	28 %
Remdesivir	15 %	1 à 2 %	Le pic de prescription était en mai

Références

• Cet article est partiellement ou en totalité issu de l'article intitulé « SARS-CoV-2 » (voir la liste des auteurs).

Articles connexes

• Solidarity Trial
• Discovery (essai clinique)
• Recovery (essai clinique)
• Vaccin contre la Covid-19

Liens externes

• COVID-19 ( Questions & Réponses ) par l' Organisation mondiale de la santé
• COVID-19 ( Q&A ) par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États - Unis
• Coronavirus par l'Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses
• COVID-19 ( Q&A ) par le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies
• COVID-19 par la Commission nationale chinoise de la santé
• Site de la base de données de ClinicalTrials