Acide γ-aminobutyrique

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Acide γ-aminobutyrique
Structure du GABA.
Structure du GABA.
Identification
Nom IUPAC acide 4-aminobutanoïque
No CAS 56-12-2
No EINECS 200-258-6
PubChem 119
FEMA 4288
Propriétés chimiques
Formule brute C4H9NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 103,1198 ± 0,0046 g/mol
C 46,59 %, H 8,8 %, N 13,58 %, O 31,03 %,
pKa 4,0459
Propriétés physiques
fusion 203 °C (décomposition)
Solubilité 1 300 g·l-1 dans l'eau à 25 °C
Précautions
Directive 67/548/EEC
Irritant
Xi



Écotoxicologie
DL50 12,680 mg·kg-1 (souris, peroral)
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'acide γ-aminobutyrique ou en abrégé GABA, est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central chez les mammifères et les oiseaux. Chez les insectes, il est présent dans tout l'organisme. C'est un neuromodulateur[2] qui est reconnu comme étant inhibiteur à l'âge adulte mais qui est excitateur lors du développement embryonnaire de l'Homme. Il joue un rôle important chez l'adulte en empêchant l'excitation prolongée des neurones. Il possède par ailleurs un rôle neurotrophique, c'est-à-dire qu'il favorise la croissance de certains neurones. Sa formule brute est C4H9NO2.

Les effets inhibiteurs du GABA servent à contrebalancer les effets excitateurs du glutamate. Un déséquilibre entre ces deux neuromédiateurs est impliqué dans l'épilepsie ou l'ischémie cérébrale.

Localisation[modifier | modifier le code]

Le GABA serait impliqué dans au moins 30 % des synapses du cerveau. Le second neurotransmetteur inhibiteur est la glycine, qui elle, est plus particulièrement localisée dans la moelle épinière.

Deux types de neurones GABAergiques se rencontrent :

Le GABA a été surtout détecté dans des neurones nonpyramidaux tels que les cellules granulaires ou stellaires, dans les couches II à IV du cortex. Il a été postulé que les interneurones GABAergiques exerceraient une influence modulatrice sur le corps cellulaire et le segment initial des axones des cellules pyramidales (glutamergiques) pour maintenir une activité soutenue de celles-ci dans la maintenance de la mémoire de travail[5].

Métabolisme du GABA[modifier | modifier le code]

Le GABA est synthétisé à partir de l'acide glutamique par une enzyme : la GAD (Glutamic Acid Decarboxylase, ou Glutamate Decarboxylase) et est catabolisé par une autre enzyme : la GABA transaminase (GABA-T).

Les métabolismes du GABA et du glutamate (ou acide glutamique) sont intimement liés. Le glutamate vient lui-même de la glutamine et de l'alpha-cétoglutarate, issu du cycle de Krebs (voir figure 1). Le glutamate est ensuite décarboxylé en GABA sous l'influence de la glutamate-décarboxylase (GAD) et de son cofacteur, le phosphate de pyroxal, dérivé de la vitamine B6.

Les molécules de GABA sont stockées dans des vésicules synaptiques, par l'intermédiaire de transporteurs VGat (vesicular GABA transporter), formés par des protéines transmembranaires. L'arrivée d'un potentiel d'action dans l'extrémité de l'axone ouvre les canaux calciques sensibles au voltage. L'influx de Ca++ provoque par exocytose, la libération du GABA dans la fente synaptique.

Le GABA libéré dans la fente peut suivre plusieurs voies :

  • soit être capté par des récepteurs GABAergiques post-synaptiques et contribuer à la transduction du signal neuronal ;
  • soit être recyclé indirectement par une cellule gliale ;
  • soit être recyclé directement par un neurone GABAergique.

Le GABA exerce donc son effet sur ses récepteurs ou est recapté par des transporteurs membranaires spécifiques. Quatre types de transporteurs à haute affinité pour le GABA ont été décrits[2] : GAT-1 à GAT-4. Les transporteurs GAT-1 et -4 sont plus exprimés au niveau des neurones, GAT-2 au niveau des cellules gliales et GAT-2 et 3 au niveau des reins et du foie.

(fig. 1) Métabolisme du GABA.
(fig. 2) Métabolisme du GABA : les cellules gliales participent au recyclage.

Le GABA recapté par les neurones ou les cellules gliales est transformé en succinate, qui rentre dans le cycle de Krebs (assurant la synthèse de l'ATP). Puisque ce sont des enzymes mitochondriales (comme la GABA transférase GABA-T) qui assurent la dégradation du GABA, ce sont elles qu'il faut inhiber pour provoquer une augmentation de la teneur des tissus en GABA et donc une augmentation de l'activité des neurones inhibiteurs.

Enzymes et transporteurs, cibles thérapeutiques[modifier | modifier le code]

Les propriétés inhibitrices du système nerveux central du GABA sont utilisées dans certains traitements de l'épilepsie. Cette maladie neurologique se caractérise par des décharges soudaines d'influx nerveux anormaux dans le cerveau. Un type de traitement vise à diminuer l'excitation neuronale en augmentant la concentration de GABA, ce qui peut se faire en inhibant les enzymes de dégradation GABA-T ou les transporteurs de recyclage GAT :

  • le valproate et la vigabatrine (Sabril), inhibiteur de la GABA-T qui dégrade le GABA ;
  • la tiagabine (Gabitril), inhibiteur des transporteurs neuronaux et gliaux du GABA,

ou en augmentant la synthèse de GABA, par une supplémentation en vitamine B6, cofacteur de la GAD (enzyme assurant la synthèse du GABA[2]). C'est un traitement des convulsions néo-natales qui s'avère souvent insuffisant et nécessite l'adjonction d'autres molécules anti-convulsivantes.

Les récepteurs du GABA et leur rôle physiologique[modifier | modifier le code]

À ce jour, deux types de récepteurs de ce neurotransmetteur ont été identifiés :

(fig.3) Structure schématique des récepteurs GABAA. À gauche: une sous-unité GABAA monomère dans une bicouche lipidique formée de 4 hélices transmembranaires. À droite : 5 sous-unités sont disposées autour d'un pore central perméable aux ions chlore.
(fig. 4)Les différents types de récepteurs GABAergiques (d'après Landry, Gies[2])

Les récepteurs ionotropes GABAA :
ils sont formés de 5 sous-unités glycoprotéiques, entourant un pore laissant entrer le chlore lorsque le GABA se fixe sur leur site de liaison. L'entrée de ces ions négatifs Cl- hyperpolarise le neurone post-synaptique et l'inhibe[2], en rendant le passage d'une vague de potentiel d'action plus difficile :

GABA → récepteur GABAA → entrée de Cl- → hyperpolarisation → ↓potentiel d'action

Les 5 sous-unités de chaque récepteurs sont puisées dans un groupe de 19 sous-unités clonées de type α, β, γ, δ, ε, π, ρ et θ. Chaque sous-unité peut comporter plusieurs isoformes : pour α, on a α1 à α6, pour β on a β1 à β4, pour γ de γ1 à γ3, pour ρ de ρ1 à ρ3. La plupart des récepteurs pentamériques des mammifères sont formés de deux alpha, deux bêta et un gamma ou delta.

Ces sous-unités des récepteurs GABA-A sont elles-mêmes formées de 4 hélices transmembranaires avec leurs extrémités N- et C-terminales toutes les deux extracellulaires (fig. 3 gauche).

En prenant en compte en plus les variants obtenus par épissage alternatif, on obtient un nombre considérable de variants, que l'on classe en trois groupes :

  • les récepteurs GABA-A1 à GABA-A6 sont constitués de sous-unités α, β, γ, par exemple le type GABA-A1 est constitué de α1, β2, γ2, selon la stœchiométrie 2α12 γ2 ;
  • les récepteurs GABA-A0 sont constitués de sous-unités α β δ, ou α β ε. Ils sont sensibles à la bicuculline mais insensibles aux benzodiazépines ;
  • les récepteurs GABA-A0r ou GABA-C sont constitués par l'association de ρ1, ρ2, ρ3. Ils ont une affinité pour le GABA dix fois supérieure que celle des autres récepteurs GABA-A mais sont insensibles à la bicuculline et aux benzodiazépines.

La transmission GABAergique ordinaire est assurée par des récepteurs GABA-A situés sur un neurone postsynaptique et comportant une sous-unité gamma. Mais l'importance d'une inhibition GABAergique constamment active, dite tonique, s'est imposée depuis une décennie[6]. Le plus souvent cette inhibition tonique est assurée par des récepteurs contenant des sous-unités delta, récepteurs non présents au niveau des synapses mais dans les environs (dits récepteurs extrasynaptiques). Il a été montré que les récepteurs contenant les sous-unités β3 et δ sont hautement sensibles au GABA et à l'éthanol. Le renforcement par l'alcool, d'une manière dépendante de la dose, ressemble à l'effet subjectif de l'intoxication alcoolique[7]. Une étude sur des coupes de cerveau de rats[8] a montré que l'alcool augmente l'inhibition tonique médiée par les récepteurs GABA-A extrasynaptiques (α6β3δ) dans les cellules en grain du cervelet. Une étude comportementale associée suggère que l'alcool affecte la coordination motrice en augmentant l'inhibition tonique des cellules granulaires du cervelet.

Les récepteurs GABAB :
Ce sont des récepteurs couplés à une protéine Gi/o, constitués par 7 hélices transmembranaires. Ils ont d’abord été mis en évidence sur les terminaisons présynaptiques[2] où leur stimulation se traduit par une diminution de la libération de neuromédiateur. Ils sont aussi présents au niveau somatodendritique où leur stimulation se traduit par une augmentation de la conductance potassique, associée à une hyperpolarisation.

Les récepteurs GABA, cibles thérapeutiques[modifier | modifier le code]

(fig. 4) Structure schématique d'un récepteur GABA-A formé de 2α12 γ2 avec localisation des sites de liaison du GABA et des benzodiazépines

Les récepteurs GABAA sont la cible des anxiolytiques de la famille des benzodiazépines qui potentialisent (augmentent) l'effet inhibiteur du GABA sur le système nerveux central. À l'inverse, certaines bêta-carbolines diminuent l'effet inhibiteur du GABA et ont des actions "excitatrices" (convulsivantes, anxiogènes ou pro-mnésiantes) opposées à celles des benzodiazépines[9].

Les sites de liaison des benzodiazépines sur les récepteurs GABAA sont topographiquement distincts de ceux du GABA. Ces sites, dits allostériques, sont reconnus par des substances actives qui vont moduler l'action du GABA. En général, la liaison de ces substances modulatrices augmente la fréquence et la durée d'ouverture du canal chlore et donc renforce l'action inhibitrice du GABA[2]. Outre les benzodiazépines, on connait les sites modulateurs allostériques des barbituriques, de l'alcool et des neurostéroïdes. Ces substances ont toutes des propriétés sédatives, anxiolytiques, anticonvulsivante, anti-épileptiques et myorelaxantes.

Il existe deux sites de liaison du GABA sur les récepteurs GABA-A situés à l'interface entre les sous-unités α et β. Le site de liaison des benzodiazépines est situé à l'interface entre les sous-unités α et γ.

La présence de la sous-unité γ est indispensable pour la reconnaissance des benzodiazépines. Les effets anxiolytiques, sédatifs et myorelaxants de ces molécules sont assurés par les récepteurs GABAA1, -A2, -A3 et -A5. Par contre, le zolpidem (Stilnox), d'une famille proche des benzodiazépines, ayant une forte affinité pour la sous-unité α1 (et aucune pour α4, α6, δ et ε) et interagissant avec des résidus amino-acyls différents, possède une grande affinité pour les seuls récepteurs GABAA1.

La molécule de GABA ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, donc le rôle de neurotransmetteur ne peut être accompli que par le GABA présent et relargué par les neurones et pas par celui apporté par l'alimentation.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. a, b, c, d, e, f et g Yves Landry, Jean-Pierre Gies, Pharmacologie Des cibles vers l'indication thérapeutique, Dunod,‎ 2009 (2e éd.)
  3. Du striatum (noyau caudé + putamen) vers la substance noire du mésencéphale.
  4. Joaquin M. Fuster (dir.), The Prefrontal Cortex, Academic Press Inc, 4e éd.,‎ 2008, 424 p.
  5. Toshiyuki Sawaguchi, « Unmasking of silent ‘task-related’ neuronal activity in the monkey prefrontal cortex by a GABAA antagonist », Neuroscience Research, vol. 39,‎ 2001
  6. Farrant M., Nusser Z., « Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA-A receptors », Nat. Rev. Neurosci., vol. 6,‎ 2005, p. 215-229
  7. R. W. Olsen, H.J. Hanchar, P. Meera, M. Wallner, « GABA-A receptor sutypes : the "one glass of wine" receptors », Alcohol, vol. 41,‎ 2007, p. 201-209
  8. Hanchar HJ, Dodson PD, Olsen RW, Otis TS, Wallner M., « Alcohol-induced motor impairment caused by increased extrasynaptic GABA A receptor activity », Nat Neurosci, vol. 8, no 3,‎ 2005
  9. P. Venault, G. Chapouthier, From the Behavioral Pharmacology of Beta-Carbolines to Seizures, Anxiety and Memory, The Scientific World Journal, 2007, 7, 204-223, en ligne

Annexes[modifier | modifier le code]

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Article connexe[modifier | modifier le code]