Mélatonine

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Mélatonine
Structure de la mélatonine.
Structure de la mélatonine.
Structure de la mélatonine.
Identification
Nom IUPAC N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]
ethanamide
Synonymes

N-acetyl-5-methoxytryptamine ou Hormone du sommeil

No CAS 73-31-4
No EINECS 200-797-7
Code ATC N05CH01
DrugBank APRD00742
PubChem 896
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C13H16N2O2  [Isomères]
Masse molaire[1] 232,2783 ± 0,0125 g/mol
C 67,22 %, H 6,94 %, N 12,06 %, O 13,78 %,
Propriétés biochimiques
Codons UGG
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 30 – 50 %
Métabolisme hépatique via CYP1A2 mediated 6-hydroxylation
Demi-vie d’élim. 35 à 50 minutes
Excrétion
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La mélatonine ou N-acétyl-5-methoxytryptamine, souvent dénommée hormone du sommeil, est surtout connue comme étant l'hormone centrale de régulation des rythmes chronobiologiques en étant synthétisée surtout la nuit[2]. Elle régule beaucoup de sécrétions hormonales, chez l'humain et chez tous les mammifères. Cette neurohormone est synthétisée à partir d'un neurotransmetteur, la sérotonine, qui dérive elle-même du tryptophane. Elle est sécrétée par la glande pinéale (dans le cerveau) en réponse à l'absence de lumière.

L'organisme peut d'ailleurs l'extraire de ces sources végétales (riz, bananes, ananasetc.[3])[4].

La mélatonine semble avoir de multiples fonctions, autres qu'hormonales en particulier comme antioxydant[5]. Elle jouerait un rôle particulier dans la protection de l'ADN nucléaire et dans l'ADN mitochondrial[6]. Elle semble aussi jouer un rôle dans le système immunitaire.

Des microbes et diverses plantes produisent aussi de la mélatonine (dite phytomélatonine dans le cas des plantes[7],[8],[9])[10],[11].

Synthèse[modifier | modifier le code]

Synthèse diurne constitutive de la sérotonine[modifier | modifier le code]

La sérotonine est synthétisée de façon constitutive le jour et même la nuit pour certains individus. Elle provient de la transformation du tryptophane faisant intervenir deux enzymes. Tout d'abord, le tryptophane est transformé en 5-hydroxytryptophane par l'enzyme tryptophane hydroxylase (TH). Le 5-hydroxytryptophane subit ensuite une autre modification par l'enzyme aminoacide aromatique décarboxylase (AA-DC) pour donner la sérotonine. La sérotonine est stockée dans la glande pinéale au fur et à mesure de sa synthèse. La tryptophane hydroxylase est une enzyme mitochondriale. C'est l'enzyme limitante de la production de sérotonine.

Synthèse nocturne régulée[modifier | modifier le code]

La nuit, la sérotonine est sécrétée et l'enzyme appelée sérotonine N-acétyltransférase (AA-NAT) catalyse une réaction de N-acétylation et permet la production de N-acétylsérotonine (ou N-acétyl-5 hydroxytryptamine). Ce composé est ensuite transformé en mélatonine (ou N-acétyl-5 méthoxytryptamine) grâce à l'enzyme Acétylsérotonine-O-méthyltransférase (ASMT).

On obtient donc le bilan suivant :

Première étape (passage de l'AANAT) :

Sérotonine (C10H12N2O)+ acétyl-CoA (C23H38N7O17P3S) → N-acétylsérotonine (C12H14N2O2) + CoA (C21H36N7O16P3S)

Seconde étape (passage de l'ASMT) :

N-acétylsérotonine (C12H14N2O2) + S-adénosylméthionine (C15H22N6O5S) → Mélatonine (C13H16N2O2)+ S-adénosylhomocystéine (C14H20N6O5S)

L'AA-NAT est une enzyme photosensible et son activité est dépendante de la quantité de sérotonine. Elle est donc l'enzyme limitante de la production de mélatonine.

Régulation par l'AA-NAT[modifier | modifier le code]

Chez les rongeurs, l'adrénaline nocturne, par augmentation d'AMPc, active la transcription de l'AA-NAT puis l'inhibe par accumulation graduelle d'ICER (Induced cAMP Element Response), maximum en fin de nuit.

Chez les ongulés et les primates, l'adrénaline nocturne, par augmentation d'AMPc, inhibe la protéolyse de l'AA-NAT synthétisée de façon constitutive.

Lieux de synthèse[modifier | modifier le code]

La mélatonine est synthétisée dans la glande pinéale, par la rétine mais aussi par les cellules de la moelle osseuse, les lymphocytes et les cellules épithéliales. Normalement, la concentration de mélatonine dans ces cellules est plus grande que celle trouvée dans le sang, mais elle ne semble pas régulée par la photopériode.

Apports alimentaires[modifier | modifier le code]

Les noix et les noisettes sont une source importante de mélatonine facilement absorbée par l'organisme[12]. La consommation de noix entraîne une multiplication par trois des taux sanguins de mélatonine chez les rats.

La mélatonine se retrouve également dans le maïs, les tomates et les pommes de terre, mais en quantités nettement inférieures. La teneur en mélatonine de plusieurs aliments serait encore très mal connue.

En raison de la multitude de composés bénéfiques que contiennent les noix, leur consommation est nettement préférable à la prise de suppléments de mélatonine :selon ces chercheurs subventionnés par la Commission californienne des noix (California Walnut Commission)[12].

Physiologie[modifier | modifier le code]

Elle régule la sécrétion de la plupart des hormones humaines (paracrines et endocrines). La mélatonine agit différemment selon son origine :

Horloge biologique[modifier | modifier le code]

Julius Axelrod a, par de nombreuses expériences, découvert le rôle de la mélatonine et de la glande pinéale sur le cycle du sommeil et les autres rythmes circadiens. En temps normal, la mélatonine est sécrétée la nuit uniquement (pic de sécrétion à 5 heures du matin chez l'humain, et en moyenne, car sa production est inhibée par la lumière) et elle gère (en partie) les rythmes circadiens. De nombreux animaux utilisent la variation de la durée de la production de la mélatonine comme repère biologique de la saison. Chez des animaux comme l'homme, le profil de la mélatonine est affecté par la différence de la longueur de la nuit de l'été par rapport à l'hiver. Ce changement de durée de sécrétion sert ainsi de signal biologique pour l'organisation des fonctions saisonnales dépendantes de la durée du jour (photopériodiques) comme la reproduction, certains comportement, la croissance du pelage, le camouflage par la couleur du pelage chez les animaux dépendants des saisons. Cette hormone est sécrétée à la fois par les animaux diurnes et nocturnes.

Liens avec la glycémie[modifier | modifier le code]

La glycémie dépendrait aussi de l'expression de quelques gènes dont celui codant un récepteur (MT2) de la mélatonine[13]. Ce récepteur MT2 est trouvé dans la rétine, dans le nerf optique, dans la région du diencéphale mais aussi dans les cellules du pancréas sécrétant l'insuline. La mélatonine régule la sécrétion de leptine la nuit et diminue ses concentrations.

Appétit[modifier | modifier le code]

La mélatonine interviendrait aussi dans l'appétit (et peut-être dans certains cas d'obésité). Injectée à des rats, elle augmente leur prise de nourriture et leur poids[14]. Inversement une nourriture grasse perturbe le sommeil de souris de laboratoire via une hormone adiponectine, et une perturbation du rythme circadien les fait grossir. Par ailleurs, une mutation du gène codant pour le récepteur 2 (MT2) de la mélatonine est associée à une augmentation du risque d'obésité et au diabète de type 2, mais aussi aux troubles du sommeil.

Antioxydant[modifier | modifier le code]

Elle est dans les cellules non tumorales un antioxydant impliqué dans les systèmes de protection cellulaire et des organismes[15],[16],[17],

qui traverse facilement les parois cellulaires ou la barrière hémato-encéphalique. Elle détruit ou inhibe l'action de certains radicaux libres et éléments facteurs de stress oxydatif tels que le radical hydroxyle (.OH), le peroxyde d'hydrogène, le monoxyde d'azote, l'anion peroxynitrite, l'acide peroxynitreux, et de l'acide chlorhydrique[18]. Les produits de chacune de ces réactions ont été identifiés dans les systèmes chimiques purs et dans un cas au moins in vivo. Les produits secondaires issus de l'interaction de la mélatonine avec l'ion OH (le 3-hydroxymelatonin cyclique) sont par exemple retrouvés dans l'urine des humains et des rats.

[réf. nécessaire].

Paradoxalement, dans les cellules tumorales (in vitro sur des cellules humaines leucémiques), ce capteur de radicaux libres stimule au contraire, par des mécanismes encore (en 2011) mal compris[19], la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO, ROS pour les anglophones) capables de leur faire subir l'apoptose alors que la mélatonine empêche l'apoptose dans les cellules saines[19]. De manière générale, elle semble jouer un rôle de régulatrice de l'apoptose[20]. Des observations de ce type ont aussi été faites pour le cancer du sein (in vitro et in vivo)[21],[22].
La fonction antioxydante de la mélatonine pourrait être apparue très tôt dans l'évolution[23].

En outre, la mélatonine augmente l'activité de plusieurs enzymes antioxydantes, ce qui améliore sa capacité de protection des macromolécules contre le stress oxydatif. In vitro, dans des cellules de rats, elle diminue des dégâts induits par le peroxyde d'hydrogène, quand elle est en présence de ce dernier (même à faible dose), mais ne répare pas les cellules déjà endommagées[24].
L'expérimentation animale a montré que la mélatonine acquise via des aliments végétaux comestibles élève le taux d'indole dans le sang. Le taux sanguin de mélatonine est corrélé avec l'activité antioxydante totale du sérum. Contrairement aux autres antioxydants (comme la vitamine C), la mélatonine est versatile ; c'est-à-dire qu'une fois oxydée, elle ne peut pas être directement réduite pour retrouver son état initial.

[réf. nécessaire]


Ces propriétés antioxydantes la font contribuer à certains processus de détoxification de l'organisme[25] ainsi qu'à certains processus de résistances aux stress oxydatifs, même chez des microorganismes[26].
Lors d'expériences faites par l'Institut de médecine militaire du Ministère russe de la défense sur des souris irradiées, la mélatonine s'est montrée moins protectrice que l'indraline[27] et la phényleprine pour la peau, en usage topique, mais elle avait néanmoins des propriétés radioprotectrices (contre les effets d'une source radioactive externe ; en l'occurrence une source de Cobalt 60 émettant 38,3 Gy[28].

L'administration de mélatonine chez le rat produirait un effet aussi anxiolytique qu'un médicament de référence, le diazépam (Valium), administré à la même dose (1 mg·kg-1)[29].

Système immunitaire[modifier | modifier le code]

La mélatonine endogène produite par le système pinéal influe positivement sur le système immunitaire[30]. Associée au calcium, la mélatonine peut également aider à la réponse immunitaire des lymphocytes T. Son utilisation médicale pour augmenter la réponse est cependant soumise à controverse puisqu'elle favoriserait également les maladies auto-immunes.

Libido[modifier | modifier le code]

La mélatonine peut supprimer la libido en inhibant la sécrétion de la LH (luteinizing hormone) et de FSH (follicle stimulating hormone) à partir de la glande antéhypophyse, notamment chez les mammifères qui ont une période d'allaitement quand la durée des jours est longue. La reproduction des espèces qui allaitent quand le jour est long est diminuée par la mélatonine et stimulée quand le jour est court. La mélatonine augmenterait la libido (chez les rats de sexe masculin) par un antagonisme des récepteurs de la sérotonine de type 5-HT(2A)[31].


Traitements associés à un dérèglement de l'horloge biologique[modifier | modifier le code]

Bêta-bloquants[modifier | modifier le code]

Les bêta-bloquants abolissent la sécrétion nocturne de mélatonine. Ils causent également des insomnies. Une étude de 3 semaines sur des patients hypertensifs recevant ce traitement a montré que la mélatonine améliorait la qualité du sommeil et la durée de la phase 2 du sommeil (non-REM), sans affecter les autres phases. La durée de latence avant l'endormissement a également décru[32].

Autres[modifier | modifier le code]

La mélatonine joue aussi un rôle dans la régulation de la pression artérielle, la protection des os.

Rôles proposés en pathologie[modifier | modifier le code]

Maladie d'Alzheimer[modifier | modifier le code]

Une étude[33] publiée en 2008 montre que pour la maladie d'Alzheimer la prise de mélatonine (de même que l'exposition à la lumière naturelle), améliore les symptômes de troubles des cycles du sommeil, en agissant comme inducteur de sommeil mais aussi comme facteur d'allongement de la durée de celui-ci.
L'exposition à la lumière naturelle diminuerait aussi chez ces malades :

  • les symptômes de dépression (-19 %) ;
  • les limitations fonctionnelles au quotidien (-53 %) ;
  • la détérioration cognitive (-5 %).

La prise de mélatonine facilite l'endormissement (endormissement 8 minutes plus tôt en moyenne) et allonge le sommeil de 27 minutes en moyenne). L'association lumière + mélatonine a aussi diminué les comportements agressifs (-9 %), les phases d'agitation et de réveils nocturnes.
Le Dr Albert Lachman (spécialiste des troubles du sommeil) estime[34] qu'en améliorant le sommeil du malade on améliore aussi les fonctions cognitives et l'humeur. Il conseille « de bien éclairer les pièces en journée, de laisser les rideaux ouverts et, à l'inverse, de diminuer les sources de lumière en soirée pour que l'organisme reçoive le signal que la nuit est là ». « Malheureusement, dans certaines maisons de repos, pour des questions d'organisation, on fait plutôt l'inverse » ajoute-t-il[34].

Dépression saisonnière[modifier | modifier le code]

Dans les régions à hiver très gris comme l'Europe du Nord et le Canada, c'est la baisse de luminosité hivernale (jours courts et gris) qui déclencherait une surproduction de mélatonine engendrant chez un grand nombre de personnes une asthénie, voire une dépression saisonnière, qui disparaissent au printemps.

Un nouvel antidépresseur (agomélatine[35]) cible les récepteurs à la mélatonine. La mélatonine peut avoir des effets positifs sur certaines maladies psychiatriques[36]

Des séances de luminothérapie permettent généralement de réguler la production de mélatonine[réf. nécessaire].

Syndrome prémenstruel[modifier | modifier le code]

Une étude sur un petit groupe de femmes ayant un diagnostic de syndrome prémenstruel a montré que, lors de cette phase, les concentrations de mélatonine étaient significativement diminuées, ce qui pourrait expliquer les troubles du sommeil et la fatigue physique et psychique qui accompagne ce syndrome[37].

Sclérose latérale amyotrophique[modifier | modifier le code]

Une étude chez la souris atteinte de sclérose latérale amyotrophique semble indiquer que la physiopathologie est associée avec un déficit en mélatonine ou son récepteur au niveau de la moelle épinière[38].

Usage médical[modifier | modifier le code]

La sécrétion nocturne de mélatonine est impliquée dans le déclenchement du sommeil. Elle est donc utilisée depuis quelques années, dans certains pays, pour soigner les troubles du sommeil (insomnies des personnes âgées, ou le décalage horaire).

Aux États-Unis, au Canada et au Mexique, par exemple, la mélatonine est en vente libre. En France, des préparations à base de mélatonine sont en vente libre (pharmacies et grande distribution) mais elle n'est pas remboursable. Cette molécule est toutefois inscrite sur la liste I des substances vénéneuses depuis le 7 avril 2009[39].

En Europe, la mélatonine a obtenu une AMM via la procédure centralisée[40] dosé à 2 mg. En France, cette spécialité ne dispose que d'une ATU depuis 2005[41],[42].

Les doses suggérées sont cependant très élevées. Les suppléments de mélatonine en vente libre contiennent de 3 à 10 fois plus de cette hormone qu'il n'est nécessaire pour augmenter la qualité du sommeil[43]. Ces hautes doses peuvent même être contre-productives. Des doses élevées de mélatonine peuvent exercer une action qui se propage à des phases qui ne sont pas des phases de réponse à la mélatonine (« too much melatonin may spill over onto the wrong zone of the melatonin phase-response curve »)[44]. Dans cette étude, 0,5 mg de mélatonine a été efficace, mais pas 20 mg (40 fois plus).

Sur un plan pratique, 0,3 mg (=300 µg c'est-à-dire microgrammes) représente une dose quotidienne suffisante pour recaler un rythme circadien déphasé[réf. nécessaire]. Contrairement aux benzodiazépines, la mélatonine ne provoque pas de dépendance Néanmoins, contrairement à ce qui peut être dit par les fabricants de compléments alimentaires, les doses de mélatonine sécrétées par l'organisme varient énormément entre individus (certaines personnes n'en sécrètent que très peu). À cela s'ajoute en plus une grande variabilité au cours de la vie en fonction de l'âge. Une administration de mélatonine nécessite donc un dosage individualisé basé sur un bilan sanguin à différentes heures de la journée comme cela est pratiqué en chrono-chimiothérapie pour réguler les cycles de sommeil des patients (voir travaux de l'unité de chronobiologie du l'hôpital Paul Brousse de Villejuif).[réf. nécessaire]

Analogues pharmaceutiques de la mélatonine[modifier | modifier le code]

Alors que la mélatonine n'est pas largement recommandée par les autorités médicales[45], Ramelteon ((S)-N-(2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno-(5,4)furan-8-yl)ethyl)propionamide), vendue sous le nom de Rozerem (propriété de Takeda Pharmaceuticals), qui est conçue pour activer les récepteurs de la mélatonine MT1 et MT2, a été approuvée pour le traitement de l'insomnie aux États-Unis[46].

Divers analogues sont étudiés visant les récepteurs de la mélatonine, par exemple testés contre les effets de la tension intraoculaire (chez lapin au début des années 2000)[47],[48],[49].

Depuis 2011, il est prouvé que les récepteurs MT1 et MT2 agissent de manières opposées, le MT1 agissant sur le sommeil paradoxal (REM) et le MT2 sur le sommeil non-paradoxal (non-REM). Le développement d'un ligand sélectif du récepteur MT2 permet d’isoler les effets réparateurs spécifiques de son activation[50].

Traitement des douleurs chroniques liées à l'endométriose[modifier | modifier le code]

La mélatonine réduit les scores de douleur quotidiens avec une amélioration de la qualité du sommeil des femmes souffrant d'endométriose[51].

Usages en médecine vétérinaire[modifier | modifier le code]

La plupart des animaux semblent produire de la mélatonine et/ou y être sensibles. La mélatonine est aussi un produit vétérinaire qui permet des gestations à toute période de l'année chez des mammifères d'élevage (chèvre…). Les poules exposées à la lumière pondent toute l'année, phénomène induit par l'éclairage forcé.

Rôles de la lumière et de l'obscurité[modifier | modifier le code]

L'impact de l'éclairage artificiel sur l'humain est encore mal mesuré, mais les aveugles souffrent souvent de troubles du sommeil. La prise quotidienne de mélatonine une heure avant le coucher recalerait leur rythme circadien sur le cycle de vingt-quatre heures et donc améliorerait, voire préviendrait, les troubles du sommeil.[réf. nécessaire]

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Les effets indésirables rapportés avec la mélatonine sont peu fréquents, excepté la somnolence, si prise à haute dose. La mélatonine exogène n'affecte normalement pas sa sécrétion endogène, à court ou moyen terme. Toutefois, la prise de mélatonine associée à un inhibiteur des monoamine oxydases (IMAO) peut provoquer un surdosage car les IMAO inhibent la métabolisation de la mélatonine par l'organisme.

Une étude du département de nutrition de l'université Andrews indique que certains comprimés de mélatonine contiendraient jusqu'à 10 fois la dose nécessaire pour provoquer l'effet physiologique sur le niveau de mélatonine dans le sang pour améliorer le repos nocturne. Selon cette étude, à ces fortes doses, la mélatonine pourrait provoquer des migraines et des sautes d'humeur et déstabiliser l'équilibre hormonal de l'organisme (voir Usage médical, supra).[réf. souhaitée]

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Altun A, Ugur-Altun B, « Melatonin: therapeutic and clinical utilization », Int J Clin Pract, vol. 61, no 5,‎ mai 2007, p. 835–45. (PMID 17298593, DOI 10.1111/j.1742-1241.2006.01191.x)
  3. Tableau.
  4. (en) Paredes SD, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX, Reiter RJ, « Phytomelatonin : a review », J. Exp. Bot., vol. 60, no 1,‎ 2009, p. 57–69 (PMID 19033551, DOI 10.1093/jxb/ern284, lire en ligne).
  5. (en) Hardeland R, « Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance », Endocrine, vol. 27, no 2,‎ juillet 2005, p. 119–30. (PMID 16217125, DOI 10.1385/ENDO:27:2:119)
  6. Reiter RJ, Acuña-Castroviejo D, Tan DX, Burkhardt S, « Free radical-mediated molecular damage. Mechanisms for the protective actions of melatonin in the central nervous system », Ann NY Acad Sci, vol. 939,‎ juin 2001, p. 200–15. (PMID 11462772, DOI 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03627.x, Bibcode 2001NYASA.939..200R)
  7. (en) Paredes SD, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX et RJ. Reiter, « Phytomelatonin: a review » Journal of Experimental Botany 2009;60(1):57–69.
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  10. (en) Caniato R, Filippini R, Piovan A, Puricelli L, Borsarini A, Cappelletti EM, « Melatonin in plants », Adv Exp Med. Biol., vol. 527,‎ 2003, p. 593–7. (ISBN 978-0-306-47755-3, PMID 15206778, DOI 10.1007/978-1-4615-0135-0_68)
  11. (en) Paredes SD, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX, Reiter RJ, « Phytomelatonin: a review », J Exp Bot, vol. 60, no 1,‎ 2009, p. 57–69 (PMID 19033551, DOI 10.1093/jxb/ern284)
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  13. Étude conduite par Philippe Froguel (laboratoire Génomique et physiologie moléculaire des maladies métaboliques ; CNRS/ Université Lille 2 Droit et Santé/ Institut Pasteur de Lille) et l'Imperial College London, en collaboration avec des équipes françaises, finlandaises et danoises, sur la base de l'analyse du génome de 23 000 personnes, publiée dans Nature Genetics en décembre 2008 (A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risks. N. Bouatia-Naji et al. ; Nature Genetics, XXX 2008). Les résultats de cette étude ont été confirmés par deux autres études internationales publiées au même moment (CNRS).
  14. Article « Les clés du sommeil », Pour la Science, janvier 2004.
  15. Tan D. X., Manchester L. C., Reiter R. J., Qui W. B. Karbownik M., Calvo J. R. (2000) Significance of melatonin in antioxidative defense system: reaction and products. Biol. Signal. Recept. 9: 137-159
  16. (en) Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX, « Melatonin : an established antioxidant worthy of use in clinical trials », Mol. Med., vol. 15, no 1-2,‎ 2009, p. 43–50 (PMID 19011689, PMCID 2582546, DOI 10.2119/molmed.2008.00117, lire en ligne)
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Articles connexes[modifier | modifier le code]