Développement et recherche de médicaments contre la Covid-19

Le plan du gouvernement américain.

Le développement et la recherche de médicaments contre la Covid-19 sont les processus visant à développer un vaccin préventif ou un médicament sous ordonnance thérapeutique qui atténuerait la gravité de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19).

Dans le monde, au 21 avril 2020, plus de 500 essais cliniques étaient déjà enregistrés (internationaux ou nationaux), et en mars une soixantaine de sociétés pharmaceutiques et de biotechnologie, de groupes de recherche universitaires et d'organismes de santé étaient impliqués dans le développement d'un vaccin ou d'un médicament. La Coalition for Epidemic Preparedness InnovationsCoalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) a pour cela lancé un fonds ayant comme but de lever 2 milliards de dollars américains, s'engageant à investir 100 millions de dollars américains dans des vaccins^{[réf. nécessaire]}. Plusieurs composés antiviraux sont en cours de réutilisation ou font l'objet de nouveaux efforts de recherche clinique pour soulager la Covid-19 en mars 2020.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS), l'Agence européenne des médicaments (AEM), la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, le gouvernement chinois et les fabricants de médicaments se coordonnent avec les universitaires et des chercheurs de l'industrie pour accélérer le développement de vaccins, de médicaments antiviraux et de thérapies par anticorps monoclonaux.

Créer des vaccins et médicaments passe par plusieurs étapes (avec généralement plus de cinq ans pour garantir l'innocuité et l'efficacité du nouveau composé). En février 2020, l'OMS n'attend pas de vaccin contre le SARS-CoV-2 (le virus responsable de la Covid-19) avant en moins de dix-huit mois. Plusieurs agences nationales de réglementation, telles que l'AEM et la FDA, approuvent des procédures pour accélérer les tests cliniques.

En mars 2020, trois traitements antiviraux potentiels (le favipiravir, le remdésivir et le ritonavir) sont au stade final des tests sur l'homme (phase III des essais cliniques) et plusieurs vaccins possibles sont entrés dans la première étape des évaluations de sécurité (phase I). Le 21 mars, les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) des États-Unis émettent un avis médical concernant le remdésivir pour les personnes hospitalisées pour une pneumonie aiguë causée par la Covid-19 : « alors que les essais cliniques sont essentiels pour établir la sécurité et l'efficacité de ce médicament, les cliniciens n'ayant pas accès à un essai clinique peuvent demander le remdésivir pour une autorisation temporaire d'utilisation auprès du fabricant pour les patients atteints de pneumonie clinique ».

Fin avril 2020, les experts américains du NIH concluent des données cliniques disponibles qu'à part les soins de soutien, « rien ne marche très bien ».

Recherche pré-clinique sur les médicaments contre la Covid-19

Le terme « recherche pré-clinique » est défini par des études en laboratoire in vitro et in vivo, indiquant une étape initiale pour le développement d'un vaccin, d'une thérapie par anticorps monoclonaux, comme des expériences pour déterminer les doses efficaces et la toxicité, avant qu'un composé candidat soit mis en avant pour l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité chez l'homme. Compléter le stade pré-clinique du développement du médicament (puis être testé pour l'innocuité et l'efficacité chez un nombre adéquat de personnes infectées par la Covid-19 (des centaines à des milliers dans différents pays) est un processus qui nécessitera probablement 1-2 ans pour des vaccins et thérapies contre la Covid-19, selon plusieurs rapports au début de 2020. Malgré ces efforts, le taux de réussite des candidats-médicaments à une éventuelle approbation réglementaire par le biais du processus de développement de médicaments pour le traitement des maladies infectieuses est de 19 % et, pour les candidats-vaccins en particulier, de seulement 11,5 %.

Rationalisation du développement du médicament

Au cours de la période 2018-2020, de nouvelles initiatives visant à stimuler le développement de vaccins et de médicaments antiviraux ont inclus des partenariats entre des organisations gouvernementales et l'industrie, telles que l'Initiative européenne en matière de médicaments innovants, la Critical Path Initiative des États-Unis pour améliorer l'innovation dans le développement de médicaments et la désignation « traitement révolutionnaire » pour accélérer le développement et l'examen réglementaire des médicaments candidats prometteurs. D'ici mars 2020, la Coalition internationale pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI) s'est engagée à investir 100 millions de dollars dans le développement de vaccins dans plusieurs pays^{[réf. nécessaire]}.

Criblage à haut débit

Pour trouver des candidats-médicaments parmi des millions de molécules et composés possibles, une approche qui se développe avec le progrès de la bio informatique et de la Protéomique est celle du criblage virtuel (ou criblage in silico).

Un criblage virtuel phytochimique a été lancé pour deux « cibles moléculaires » (Protéase principale (Mpro) et enzyme de conversion de l'angiotensine 2 dite ACE2 dont les caractéristiques sont disponibles dans la Chimiothèque/banque de données de protéine RCBS. Huit scientifiques italiens ont recherché quels composés pourraient le mieux se lier chimiquement à l'une ou l'autre des deux cibles dans un pool de 318 composés végétaux de 11 plantes connues pour leurs propriétés antivirales, antibactérienne et/ou antifongique. Les 10 meilleurs composés ont été sélectionnés pour chacune des deux cibles au vu de leur score énergétique de liaison (une énergie de liaison plus faible entre la molécule et le composé criblé indique une affinité plus élevée, et donc un potentiel médicamenteux, sous réserve que les éventuels effets secondaires soient acceptables). Ces composés sont à la fois potentiellement biologiquement actifs sur les cibles et solubles dans le sang et capables de passer la barrière intestinale et la barrière hémato-encéphalique. Les auteurs suggèrent de tester ces composés contre le SARS-CoV-2. Les molécules candidates et leurs plantes-mères sont :

• Poivrier long (Piper longum), une liane cousine de la plante qui fournit le poivre noir) : Piperolactam A ;
• Haricot commun (Phaseolus vulgaris) : uercétine 3-glucuronide-7-glucoside, Quercétine 3-vicia-noside, Schaftoside, Chrysoeriol 8-C-glucoside, Isosakuranetine 7-O-neohesperidoside, Delphinine din 3-O- glucoside, Pétunidine 3-O-glucoside ;
• Curcuma (Curcuma longa) : Ribo avine ;
• Faux basilic (Ocimum gratissimum ; une herbacée terrestre pérenne pouvant atteindre 2 mètres de haut et dégageant une odeur de clou de girofle) : Acide oléanolique ;
• Giroflier (Syzygium aromaticum) : 3-0-caffeoylquinique ;
• Absinthe (Artemisia absinthium) : Absinthine, Anabsinthine et Acide dicafféoylquinique ;
• Grande Aunée (Inula helenium) : Quercétine-7-O-galactoside, acide 3,5-dicafféoylquinique et acide 3,4,5-tricafféoylquinique.

Essais cliniques

Top 15 des essais cliniques pour la Covid-19 au 21 avril 2020 (parmi plus de 500 essais cliniques)

Les ovales (nœud) sont les interventions ou des groupes/types d'intervention (catégories). Les lignes entre deux ovales indiquent des comparaisons entre essais cliniques. Les chiffres sur les lignes désignent le nombre d'essais cliniques faisant la comparaison spécifique. Les flèches circulaires et les chiffres indiquent le nombre d'essais cliniques non comparatifs dans lesquels cette intervention est incluse.
* Quelques essais de thérapies combinées ne figurent pas sur la figure par manque de place.
* LPV/r = lopinivir–ritonavir
* inclus les essais sur l'hydroxychloroquine et la chloroquine

Vue générale

En moins de 5 mois, de nombreux essais cliniques (internationaux ou nationaux) ont été lancés (plus de 500 au 21 avril 2020), dont certains concernent la réutilisation de médicaments préexistants. Parmi les essais, on trouve notamment l'essai mondial Solidarity, l'essai européen Discovery, l'essai français Covidoc, ou l'essai britannique Recovery.

Au 21 avril 2020 fard essais cliniques randomisés ont apportés de premiers résultats sur le lopinavir–ritonavir (norme de soins), l'hydroxychloroquine (soins de soutien), favipiravir par rapport à arbidol, et lopinavir – ritonavir par rapport avec l'arbidol.
D'autres essais, non randomisés cette fois, ont porté sur l'hydroxychloroquine par rapport à l'hydroxychloroquine combinée à l'azithromycine.

Plus de 300 essais vont tester des médicaments et thérapies par exemple à base de remdésivir, d'inhibiteurs de l'interleukine (IL-6) (tocilizumab et sarilumab), la plasmothérapie (à base de plasma ou de sérum de personnes guéries), la transfusion de cellules souches, des vaccins candidats et d'autres antiviraux connus ou la médecine traditionnelle chinoise.

Essais chinois

Dès février 2020, au moins deux essais chinois sont publiés, tous deux recommandant la chloroquine en début d'infection : 4 février dans le journal Cell Research, recommandant aussi le remdésivir et le 19 février en advence publication dans BioScience Trends.

Antérieurement, lors de l'épidémie de SRAS de 2003-2004, le Virology Journal avait publié un article des CDC d'Atlanta concluant que la chloroquine est efficace pour empêcher la propagation du SARS CoV, lorsqu'elle est administrée juste après voire avant l'infection.

Essai Recovery

L'essai clinique Recovery est enregistré dans l'EU Clinical Trials Register, en tant que EudraCT 2020-001113-21.

• un essai britannique a recruté 5 000 malades sur le territoire britannique dans 165 hôpitaux du système de santé national (dénommé NHS). Plus de personnes seront traitées que lors des essais américains et européens. Au 17 avril, l'essai compte entre 500 et 900 malades dans chaque groupe et 2 000 dans le groupe de contrôle. Il teste diverses molécules, en commençant par les quatre suivants :

1. hydroxychloroquine
2. azithromycine
3. bithérapie lopinavir-ritonavir, marqueté Kaletra,
4. dexamethasone en faible dose

Autres molécules :

• Antagonistes de l'interleukine 6 : ils sont cité comme d'autres produits à tester lors de cet essai, comme le tocilizumab, les anticorps de personnes guérie par l'intermédiaire du plasma de convalescents, le remdésivir... Mais le remdésivir est peu disponible pour l'essai britannique en raison de son utilisation dans les essais américains et chinois, et en raison de son utilisation compassionnelle. Alors que ces médicaments restent modestes, des espoirs résident dans la disponibilité d'anticorps^[pas clair]. Selon Peter Horby, le professeur à l'Université d'Oxford qui pilote l'essai, les résultats déjà disponibles sur l'effet de l'hydroxychloroquine « ne prouvent rien ».
• Chlorpromazine (CPZ) : en France, en mai 2020, un « essai thérapeutique pilote de phase III multicentrique, randomisé, contrôlé (traitement standard vs. CPZ + traitement standard) et en simple insu » démarre sur 40 malades, pour tester l'éventuelle capacité de la CPZ à enrayer l’évolution défavorable de l’infection « chez des patients oxygénorequérants sans nécessité de soins en réanimation », et aussi tester un éventuel effet de réduction de la contagiosité du SARS-CoV-2. Ce travail, qui est coordonné par le docteur Marion Plaze, teste les propriétés antivirales de la chlorpromazine contre le virus de la COVID-19. On a dans le passé (2007) montré que cette molécule en inhibant l'endocytose dépendante des clathrines pouvait freiner l'introduction du virus dans les cellules. Et deux équipes scientifiques (en 2014 et 2018) avaient déjà montré (sur cultures cellulaires in vitro) des effets de cette molécule contre la duplication des coronavirus du SRAS (maladie émergente apparue en 2002) puis du MERS (apparu en 2012).
  En 2020, dans plusieurs pays, les unités psyCOVID ont constaté que leurs patients semblaient développer des formes moins symptomatiques de la COVID que ce qui était statistiquement attendu.
  Cette molécule qui est largement distribuée dans l'organisme (salive, poumons et cerveau) est assez bien tolérée, s'est, en 2020, avérée, lors de travaux conduits par l'Institut Pasteur, aussi freiner in vitro la duplication du SARS-CoV-2, tant en cultures de cellules animales qu'humaines ; elle a semblé, dans un service hospitalier de psychiatrie, nettement diminuer la sévérité des symptômes chez certains patients « à risque » (obésité, troubles cardiovasculaires) qui prenaient ce médicament, tant aux stades précoces que tardifs de l'infection.

Les premiers résultats de Recovery sont attendus en juin.

Essai discovery

Le 22 mars, sous la responsabilité de l'INSERM débute en Europe un essai thérapeutique nommé Discovery. Il est piloté par Florence Ader, infectiologue dans le service des maladies infectieuses et tropicales à l’hôpital de la Croix-Rousse au CHU de Lyon et chercheuse au Centre international de recherche en infectiologie CIRI (Inserm/CNRS /Université Claude-Bernard-Lyon-I). Cet essai va comporter 5 groupes de 800 malades pour tester les traitements suivants :

• soins standards (branche de référence) ;
• soins standards plus Remdésivir ;
• soins standards plus lopinavir et ritonavir;
• soins standards plus lopinavir, ritonavir et interféron bêta ;
• soins standards plus hydroxychloroquine.

Christian Perronne reproche à cet essai de ne pas répondre à la question de l'efficacité du traitement proposé par Didier Raoult, de risquer de retarder une utilisation plus large de la combinaison hydroxychloroquine et azithromycine en France, et d'être incompatible avec l'éthique médicale. Le 6 avril, Olivier Véran déclare sur BFM TV qu'à ce jour aucune étude clinique, y compris Discovery, n'a mis en évidence d'effet statistiquement significatif sur la maladie, y compris l'hydroxychloroquine.

Point étape

Le 7 avril, le D^r Ader précise que les premiers résultats seront connus fin avril et que l’analyse des données sera faite par des experts indépendants des médecins.

Autres essais, en France

En France, l'essai randomisé Covidoc (impliquant les CHU de Montpellier, Perpignan, Narbonne, Béziers, Sète, Rodez et Nîmes) teste l’efficacité de la bithérapie « hydroxychloroquine + azithromycine ». L'essai Hycovid est piloté par le CHU d'Angers et mené dans 33 hôpitaux français pour mesurer l'efficacité de l'hydroxychloroquine sur patients atteints de formes peu sévères de Covid-19.

Essai solidarity

Solidarity Trial est un autre essai clinique, international, initié en 2020 par l'Organisation mondiale de la santé et ses partenaires pour comparer les traitements non testés contre la Covid-19. Les médicaments choisis pour les tests sont le remdesivir, la chloroquine et l'hydroxychloroquine (initialement écartés de l'étude, puis inclus après la médiatisation de ce prétendu traitement dans de nombreux pays), le ritonavir/lopinavir, et l'interféron bêta.

Autres essais

• Probiotiques : en Chine, 58 à 71 % des malades avaient reçu une antibiothérapie ; 2 à 36 % des patients ont déclaré des diarrhées, induites par la maladie et/ou les antibiotiques. Pour diminuer les conséquences de ces diarrhées (risque d'infections ultérieures), la prescription de probiotiques a été fréquente, mais une étude rétrospective a montré que 21 jours de Lactobacilli et de Bifidobacteria combinés n'ont pas réduit les diarrhées induites par les antibiotiques.

Médicaments et thérapeutiques

Les médicaments contre ce virus se divise en deux groupes : les médicaments ciblant le virus et les médicaments ciblant l’hôte viral. Certains peuvent cibler les deux en même temps.

Au 18 avril 2020, il existait 618 essais en cours concernant le traitement de cette maladie dans la base de donnée de ClinicalTrials.

Prévention post-exposition

La prophylaxie pré-exposition et la prévention post-exposition (PPE) avec des médicaments antiviraux sont des procédures efficaces pour minimiser les infections virologiques, et pourraient l'être pour la Covid-19. La PPE utilisant la rifampicine est recommandée par l'OMS pour les personnes à haut risque d'infection avant ou après une exposition à méningocoque et l'oseltamivir en cas de grippe pandémique. Mais pour l'instant il n’existe aucun médicament pour le SARS-Cov-2.

Thérapeutiques ciblant le virus

Quatre cibles potentiels des médicaments chez le virus : les épines virales (spyke) par lesquelles le virus s'accroche au récepteur membranaire de la cellule respiratoire, l'enveloppe, la membrane et la nucléocapside. Trois types de protéines sont étudiées : les protéines non structurales essentielles (nsp) essentielles au cycle de réplication virale, les protéines structurelles et les protéines accessoires. Le virus ayant une forte affinité avec l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) les inhibiteurs du système de l'angiotensine pourraient avoir un rôle médicamenteux.

Protéines non structurales essentielles

À la mi-mars 2020, l'umifénovir était en cours de développement au stade précoce de la recherche en tant qu'agent antiviral post-infectieux.

Lopinavir-ritonavir

Chez les adultes atteints de Covid-19 sévère hospitalisés à Wuhan, en Chine, le traitement utilisant une combinaison de médicaments antiviraux lopinavir-ritonavir (thérapies contre le VIH / sida) n'a démontré aucun avantage).

Antiviraux en phase III

• Favipiravir : chez les personnes atteintes de Covid-19, le favipiravir (commercialisé sous le nom d'Avigan et approuvé pour une utilisation au Japon en 2014 pour plusieurs maladies virales) s'est révélé sûr et avait une efficacité préliminaire dans un essai de stade précoce à Shenzhen, en Chine. L'Avigan, une version du Favipiravir produite par la société japonaise Toyama Chemical, filiale du conglomérat Fujifilm, est en cours d'approbation pour le traitement du Coronavirus par le Japon, dans certaines conditions et à titre d'essai, ainsi que par la Chine. Sur la base de ces approbations, le gouvernement indonésien a décidé également de faire appel à l'Avigan en mars 2020.

• Remdésivir, un antiviral du laboratoire Gilead auparavant testé (sans succès) contre Ebola donne des résultats contadictoires. Le candidat-médicament antivirus de Gilead Sciences fait l'objet de plusieurs essais cliniques, les résultats préliminaires étant attendus en mai 2020, et a été lancé dans deux essais d'efficacité de phase III à Hong Kong, Singapour, en Corée du Sud et aux États-Unis en mars 2020. Le 21 mars, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont publié un avis médical concernant le remdésivir pour les personnes atteintes de pneumonie aiguë causée par la Covid-19 : « alors que les essais cliniques sont essentiels pour établir l'innocuité et l'efficacité de ce médicament, les cliniciens sans accès à un essai clinique peuvent demander le remdésivir à des fins compassionnelles auprès du fabricant pour les patients atteints de pneumonie clinique ». Le 29 avril, des résultats positifs non-publiés sont annoncés aux États-Unis, où une étude non-publiée constate une guérison plus rapide (11 jours au lieu de 15) pour des patients présentant des symptômes graves et traités au remdésivir, et la FDA accorde une autorisation d’utilisation pour le remdésivir, permettant aux hôpitaux américains de le prescrire aux malades en réanimation. Pourtant le même jour, The Lancet publie les résultats du premier multicentrique randomisé fait en Chine, en double aveugle et contrôlé par placebo. Des résultats préliminaires décevants de cette étude avaient été annoncés le 24 avril. Selon cet essai (sur 237 adultes volontaires) le temps d'intubation a été légèrement réduit mais pas de manière statistiquement significative, et chez les patients traités dans les 10 jours suivant les premiers symptômes, l'amélioration clinique a été un peu plus rapide, mais pas de manière statistiquement significative ; et au vu des effets secondaires observés (12 % des malades ont arrêté le remdésivir précocement en raison d'événements indésirables, contre 5 % dans le groupe traité par placebo). L'étude conclut qu'« aucun avantage statistiquement significatif n'a été observé pour le traitement par remdésivir par rapport au traitement standard ».

• ASC-09 + ritonavir (comprimé oral) : ASC-09 (produit de la société chinoise Ascletis Pharma Inc.), un inhibiteur de protéase du VIH-1 en combinaison avec le ritonavir, a été lancé dans un essai de phase III en Chine en février 2020 pour évaluer l'efficacité contre Covid-19.

Protéines structurales et protéines accessoires

Anticorps monoclonal

• BDB-1 : c'est un anticorps monoclonal anti-C5a, produit par Staidson Pharmaceuticals, (Pékin) ; il fait l'objet d'un essai clinique de phase II en Chine. D'autres anticorps sont en cours de recherche ;

• Méplazumab : c'est un anticorps anti-CD147 humanisé. Selon un article pré-publié par 30 chercheurs chinois (6 membres de l'Institut de Biotechnologies de Pékin et 24 de la Quatrième université de médecine militaire de Xi'an) cet anticorps peut inhiber la réplication du SRAS-CoV-2, car la « protéine de pointe » de ce virus ne se fixe pas que sur l'ACE2, mais doit aussi reconnaitre la basigine pour se répliquer, une protéine transmembranaire (aussi dite CD147) présente en surface de ses cellules hôtes. Le Méplazumab a été testé in vitro à cet effet contre des virus SARS-CoV-2 infectant des cultures cellulaires. (cultures de cellules Vero E6) et le méplazumab a significativement inhibé l'infection des cellules hôtes en par le virus (avec une CE50 de 24,86 μg/mL et une CI50 de 15,16 μg/mL) ; et la microscopie immunoélectronique, et plusieurs tests (co-immunoprécipitation, test Elisa) ont confirmé que les deux protéines se lient, avec une constante d'affinité évaluée à 1,85 × 10-7M 12.
  Selon les auteurs, empêcher cette liaison pourrait être une cible pour des antiviraux spécifiques ;

• Tocilizumab : c'est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6, principalement utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais qui a aussi une indication dans le « syndrome de relargage des cytokines sévère » depuis 2019 quoique avec une amélioration du service médical rendu (ASMR) V. Il a été inclus dans les directives de traitement par la Commission nationale de la santé de la Chine après une étude positive de l'Université de sciences et technologie de Chine. Il subit des tests dans cinq hôpitaux en Italie chez les personnes atteintes d'une forme grave de la maladie. Il a pour objectif de prévenir une complication potentiellement mortelle de la maladie, le choc cytokinique pouvant conduire à un syndrome de défaillance multiviscérale chez les patients présentant des taux sanguins élevés d'indicateurs de réaction inflammatoire. Le 27 avril 2020, la direction des Hôpitaux de Paris annonce avoir mené un essai clinique de quatorze jours avec des résultats encourageants concernant le traitement des cas graves du Covid-19 avec le tocilizumab. Mais les résultats officiels sont encore en attente de publication, et le Canard Enchaîné annonce le 6 mai que le comité de surveillance de cet essai clinique a démissionné en manifestant « sa profonde réserve sur les résultats communiqués » et regrettant « de nombreux dysfonctionnements » dans la conduite de l'étude.

Immunothérapie

L'immunothérapie via divers composés d'anticorps obtenus auprès de malades guéris a fait l'objet de plusieurs tests en Chine, aux États-Unis et en France selon différents protocoles.

À partir de fin mars-début avril 2020 l’immunothérapie sous forme de sérothérapie a pu être testée aux États-Unis, et elle est assez largement utilisée par les médecins, dans la mesure où la FDA a donné son accord pour cet usage thérapeutique du plasma dans le contexte du Covid-19. Néanmoins, si la contagion reste importante, les chercheurs notent que des dizaines de milliers de donneurs humains encore convalescents devraient être mobilisés pour faire face aux besoins. Une campagne de collecte de grande ampleur est lancée aux Etats-Unis par la FDA. Après que plus de 5 000 patients aient été traités avec du plasma, l'équipe de la Clinique Mayo qui coordonne le protocole d'usage clinique conclut que les risques associés à cet usages sont faibles. Un article du journaliste scientifique Cormac Sheridan publié dans Nature début mai synthétise les travaux sur les usages du plasma sanguin dans le contexte du Covid-19.

Trois essais américains son en cours, le premier prévoit de perfuser les patients à un stade précoce du développement de la maladie pour voir si cela réduit les risques de devoir passer à des soins intensifs, un second porte sur des cas aigus et le troisième vise à évaluer l'intérêt du plasma des personnes guéries comme outil préventif pour les personnes amenées à être en contact étroit avec des malades confirmés du Covid-19.

Essai français

En France, l'essai clinique Coviplasm promu par l’AP-HP consiste à évaluer l'éventuelle efficacité de la transfusion de plasma sanguin de malades guéris.

La première phase de l'essai commence le 7 avril 2020 avec le prélèvement par plasmaphérèse de malades français guéris de la Covid-19 dans les régions Île-de-France, Grand Est et Bourgogne-Franche-Comté. L'EFS, prélèvera ainsi 600 ml de plasma chez environ 200 patients volontaires, guéris depuis au moins 14 jours. L'essai porte sur 60 patients dont la moitié bénéficiera du traitement. Ils se verront injecter deux poches de plasma au 6^e jour (±1) des symptômes puis, en l'absence d'intolérance, deux autres doses le lendemain. Une évaluation de l'efficacité du traitement sera possible deux à trois semaines après le début de l’essai.

Vaccin contre la Covid-19

Au 9 avril 2020, il existait 115 projets de vaccin. Sur ces 115 projets 78 sont des projets actifs. 73 sont en phase de développement pré clinique et cinq sont à la phase I de développement clinique.

Candidats vaccin en phase de développement clinique : toutes les informations de ce tableau se trouvent dans la référence ClinicalTrials

Candidat	Cible du vaccin	Début étude humaine	Développeur principal	Phase	Référence ClinicalTrials
ARNm-1273	Vaccin à ARN correspondant aux pics de la surface (couronne) du coronavirus	03/03/2020	Moderna Therapeutics	Phase I	NCT04283461
Ad5-nCoV	Vaccin recombinant utilisant comme vecteur adénovirus type 5 et comme antigène la protéine S du SARS-Cov-2	16/03/2020	CanSino Biologicals	Phase I	NCT04313127
INO-4800		03/04/2020	Inovio Pharmaceuticals	Phase I	NCT04336410
LV-SMENP-DC	Vecteur lentivirus efficace pour stimuler les cellules dendritiques et les lymphocytes T	24/03/2020	Shenzhen Geno-Immune Medical Institute	Phase I	NCT04276896
Pathogen-specific aAPC	Vecteur lentivirus	15/02/2020	Shenzhen Geno-Immune Medical Institute	Phase I	NCT04299724

Début étude humaine : Date à laquelle le premier participant a reçu la première injection

Antagonistes des récepteurs cellulaires σ

Certaines substances antagonistes des récepteurs cellulaires σ ont montré, in vitro, une activité antivirale contre le SRAS-CoV-2 et pourraient servir au développement de médicaments. Parmi les molécules étudiées, le PB-28 a une forte activité anti-virales comparée aux autres molécules et ce à des doses éloignées de la dose létale médiane pour les cellules.

Phagothérapie

Bien que les virus bactériophages soient des virus qui attaquent spécifiquement les bactéries et sont donc à priori inutiles contre des virus, les bactériophages sont aussi nouvellement étudiés pour combattre le virus de la grippe et maintenant aussi celui du Covid-19, le virus SARS-CoV-2. L'idée est simple: il suffit d'avoir des bactériophages qui s'attachent au virus sur les pointes d'ancrage du virus qu'il utilise normalement pour se fixer aux cellules qu'il va infecter. Ainsi le virus ne peut plus se fixer à une cellule.

L'étude a d'abord été menée sur le virus de la grippe par une équipe de chercheurs de l'Institut de Recherche de Pharmacologie Moléculaire de Leibniz et de l'Université Humboldt de Berlin. Ils ont développé un phage modifié chimiquement pour se lier parfaitement aux pointes d'ancrage (hémagglutinines) du virus grippal. Le virus se trouve alors enveloppé par des capside de phages qui lui rendent impossible de se fixer sur les sucres (acide sialique) des cellules pour les infecter. Le phénomène a été démontré lors d'études pré-cliniques sur du tissu de poumons humains.

La méthode a été étendue à la grippe aviaire avec succès. Elle ouvre la voie à un nouveau type de phagothérapie.

Lorsque le tissu pulmonaire infecté par le virus de la grippe était traité avec des phages, le virus ne pouvait quasiment plus infecter de nouvelles cellules et donc se reproduire. De plus le microscope électronique a montré que les phages enrobaient complètement le virus.

Le phage utilisé est un parasite des bactéries Eschericchia Coli dénommé phage Q-beta.

Les chercheurs appliquent maintenant au SARS-CoV-2^{[réf. nécessaire]} cette découverte qui concernait initialement le virus de la grippe, et qu'ils ont publiée dans le journal Nature.

Thérapeutiques ciblant l’hôte

Modulation de l'immunité

Interféron

À la mi-mars 2020, l'Interféron de type I est en cours de développement au stade précoce de la recherche en tant qu'agent antiviral post-infectieux.

Lactoferrine

Naturellement présente dans le lait maternel la lactoferrine est disponible comme médicament (sirop, gouttes ou spray nasal, encapsulation glycérosomique ou liposome, sans alcool pour les enfants et la femme enceinte) ou complément alimentaire sous forme de dérivé du lait de vache (LLF pou liposomal bovine lactoferrin).

En raison de ses propriétés antivirales (démontrée pour plusieurs types de virus à ARN ou à ADN), mais aussi en raison de ses propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires, la lactoferrine a été en 2020 proposée et testée (avec de la vitamine C et du zinc) pour préventivement réduire l'incidence de la COVID-19 mais aussi pour réduire la gravité des symptomes.

Lors de l'expérience faite en 2020, la dose était de 64-96 mg (20-30 ml) toutes les 6 h/jour contre la COVID-19 (256-384 mg/j), pouvant être augmentées à 128 mg toutes les 6 h (512 mg) si nécessaire ; alors que préventivement, chez les personnes ayant côtoyé de près un malade de la COVID la dose était de 64 mg (deux à trois fois par jour, soit 128-192 mg/j). Chez la femme enceinte la posologie était de 64 mg (soit 20 ml) deux fois par jour (soit 128 mg/j) réduite à 32 mg (soit 10 ml) deux fois par jour chez le nourrisson (0 à 2 ans). Ce traitement était accompagné de zinc (Sirop) 10-30 mg/j (soit 10-30 ml). Les gouttes nasales (nano LF) à raison de deux gouttes par narine toutes les 4 à 6 heures pour les cas aigus semblent rapidement soulager la sinusite aiguë et les altérations de l'odorat et du goût tout en aidant à contenir la toux sèche.

Vitamine C

D'autres coronavirus sont responsables de rhumes et d'infections respiratoires pour lesquels une supplémentation en vitamine C ne réduit pas le risque de contracter l'infection, mais semble pouvoir en réduire la durée et la gravité, y compris en cas d'évolution vers une pneumonie. Des études d'éventuels effets de la vitamine C sur la Covid-19 ont donc été encouragées.

Un essai clinique randomisé sur 167 patients d'une unité de soins intensifs, a conclu que la perfusion intraveineuse de vitamine C à haute dose vs placebo pendant 96 heures n'a eu aucun effet significatif dans le score d'évaluation de défaillance d'organes à 96 heures ou dans les niveaux de biomarqueurs tels que la protéine C réactive et la thrombomoduline après 168 heures. Chez les patients atteints de septicémie et de SDRA, ce traitement, par rapport au placebo, n'a pas significativement réduit les scores de défaillance multiorganique à 96 heures, ni amélioré les taux de biomarqueurs à 168 heures.

Vitamine D

Le déficit en vitamine D est fortement corrélé à l'augmentation de l’incidence de différentes maladies mais souvent sans que l'on sache si la carence est une cause ou un effet. Ce déficit peut être induit, entre autres, par le manque d’exposition de la peau au soleil. Il a été observé que la supplémentation en vitamine D réduit le risque de développer certaines maladies respiratoires et la forme grave de la maladie Covid-19 ; elle semble atténuer la réponse inflammatoire excessive (tempête de cytokine) induite par le système immunitaire inné face au SRAS-CoV-2. Son importance expliquerait la morbidité et la mortalité plus élevées en hiver, dans les pays nordiques et chez les personnes à peau foncée vivant dans les régions tempérées et nordiques. La disponibilité de cette vitamine dans l’organisme diminuant avec l'âge, sa carence pourrait contribuer à la grande vulnérabilité des personnes âgées face à la COVID.

Zinc

Le manque de zinc conduit à un mauvais fonctionnement du système immunitaire, en particulier du système immunitaire inné. La maladie Covid-19 induite par le coronavirus SARS-CoV-2 pourrait être aggravée par le manque de zinc. Différents médecins ont préconisé l'ajout de zinc pour soit pallier le déficit de zinc, soit améliorer l’efficacité des médicaments utilisés. Il est à noter que les personnes qui risquent le plus de développer une forme gravede la maladie Covid-19 sont plus sujettes à avoir un déficit en zinc.

Azithromycine et zinc

Le service CheckNews du journal Libération a expliqué le 15 avril qu'aucune étude scientifique n'étayait les affirmations virales selon lesquelles l’azithromycine (utilisée seule) ou d'autres antibiotiques de la famille des macrolides ont « un intérêt pour un patient Covid, un effet sur le virus, ou que ça permet d’éviter des formes graves de la maladie. [...] c’est de la rumeur, voire de la fausse information ».

Trois médecins (Jean-Jacques Erbstein, Denis Gastaldi et Olivia Van Steen Berghe) proposent un traitement basé sur l'azithromycine, un antibiotique de la famille des macrolides, donc l'action est renforcée par un apport de zinc pour prévenir les formes graves de la maladie, en particulier pour prévenir les co-infection bactériennes. Erbstein et Gastaldi sont menacés de procédures disciplinaires par le conseil national de l’Ordre des médecins pour avoir expérimenté ces protocoles en dehors de la législation en vigueur ; de même que leur consœur le docteur Sabine Paliard-Franco qui a été amenée à retirer ses communications publiques.

Le 11 avril, selon L'Est républicain, trois médecins concluent à partir d'une étude sans groupe contrôle qu'il est possible de traiter les patients Covid-19 en administrant au début de la maladie l'azithromycine seule, sans association avec l'hydroxychloroquine : « Coïncidence, fruits du hasard, je ne sais pas… En tout cas, ça a l’air de bien se passer ». Sur environ 160 patients, l'azithromycine (antibiotique de la famille des macrolides) associée à du zinc leur a permis d'éviter les hospitalisations. Cette observation de bons résultats obtenus avec un macrolide avait déjà été mise en avant par une généraliste, qui avait publié, fin mars, son retour d'expérience sur le site de la Société Française de Gériatrie et Gérontologie (SFGG) : « Les patients ont tous reçu au moins un Macrolide (Zithromax, Zeclar, Rulid ou Josacine) et dans les cas présentant une pneumopathie mal tolérée, une association avec une C3G (Ceftriaxone) ou Cefpodoxime ».

Le 12 mai, deux études américaines successives dont une publiée dans le New England Journal of Medicine et l'autre dans le JAMA établissent que le traitement à l'hydroxychloroquine, à l'azithromycine, ou aux deux combinés, « n'était pas significativement associé à des différences de mortalité » par rapport aux malades qui n'avaient pas reçu ces médicaments.

Contrôle des protéases coronavirales

Dans les années 2010, dans le cadre de la recherche de contre-mesures thérapeutiques et prophylactiques contre les virus du SARS puis du MERS, il a été proposé de cibler deux protéases coronavirales essentielles pour la réplication coronavirale : la « protéase de type papaïne » (PLpro) et la « protéase de type 3C » (3CLpro). Quand le virus se fait répliquer dans une cellule, ces deux petites molécules protéases (PLpro et 3CLpro) traitent la polyprotéine virale de manière coordonnée, mais on a découvert que la « protéase de type papaïne » (PLpro) a une autre fonction : supprimer l'ubiquitine et l'ISG15 des protéines de la cellule hôte pour aider le coronavirus à échapper à l'immunité innée de l'hôte. Un antiviral (encore à découvrir) ciblant PLpro pourrait donc à la fois inhiber la réplication virale, et la dérégulation des cascades de signalisation au sein des cellules infectées (phénomène entraînant la mort cellulaire de cellules voisines pas encore infectées).

Contrôle de l'autophagie

L'autophagie est l'une des réponses cellulaires normales aux anomalies qui apparaissent dans une cellule.

Des autophagosomes sont chargés de transporter des organites cellulaires et notamment des protéines devenus inutiles ou dégradées ou mal conformées vers les lysosomes pour la dégradation et le recyclage ou élimination des acides aminés ou autres molécules qu'ils contiennent. La dégradation par autophagie est aussi l'une des formes de défense innée contre les virus qui sont alors emprisonnés et digérés dans la cellule même.

Mais au cours de l'évolution, certains virus ont intégré un gène (ex. : nsp6 chez certains coronavirus) leur permettant de reprogrammer à leur profit la machinerie (intracellulaire) de l'autophagie : il utilisent les autophagosomes pour acheminer et produire les protéines de réplicase. C'est le cas pour certains coronavirus tels que le virus de la bronchite infectieuse aviaire (IBV) qui est un coronavirus aviaire ; le virus de l'hépatite de la souris qui infecte des mammifère ou le virus du syndrome respiratoire aigu sévère ou SARS-CoV-1 qui infecte l'Homme.

Empêcher le virus d'utiliser de détourner à son profit la machinerie de l'autophagie est une piste médicamenteuse qui avait été envisagée à la suite de la pandémie de SRAS, à nouveau soulevée en 2020 dans le cadre de la pandémie de COVID-19.

Inhibiteurs du récepteur des androgènes

Des indices, (notamment un sex-ratio défavorables aux hommes par rapport aux femmes en termes de gravité de la maladie) laissent penser que le récepteur des androgènes doit être activé pour que le virus puisse correctement pénétrer la cellule et s'y faire dupliquer. Début avril 2020, Goren & al. ont proposé qu'une étude épidémiologique s'intéresse aux personnes prédisposées (ethniquement, génétiquement ou pathologiquement) à une surexpression ou à une sous-expression du récepteur des androgènes (ex : hommes souffrant d'alopécie d'origine androgénique, d'hyperplasie bénigne de la prostate ; femmes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques). En effet, si le récepteur des androgènes est bien en cause, on dispose déjà de plusieurs classes de médicaments le ciblant (antagonistes du récepteur des androgènes, inhibiteurs de la synthèse des androgènes et antigonadotrophines). Par exemple, le finastéride inhibiteur de la 5-alpha réductase (approuvé par la FDA) inhibe l'activation de ce récepteur dans plusieurs tissus, et d'autres molécules potentiellement actives pourraient être l'acétate de cyprotérone,l'acétate de mégestrol, l'acétate de chlormadinone, la spironolactone, la médrogestone, l'oxendolone, l'osatérone, lacétate de bifluranol, le flutamide, le bicalutamide, l' nilutamide, le topilutamide, l'enzalutamide, l'apalutamide, le diénogest, la drospirénone, la médrogestone, l'acétate de nomegestrol, la promégestone, la trimegestone, le kétoconazole, l'acétate d'abiratérone, le sévitéronel, l'aminoglutéthimide, l'isotéride, notamment et sous réserve que leurs éventuels effets positifs dépassent leurs effets négatifs.

Autres molécules

• Brilacidine : un antibiotique d'Innovation Pharmaceuticals Inc., fait l'objet d'un essai clinique de phase II ;
• Kevzara : Sanofi et Regeneron ont commencé un essai de sécurité de phase I pour tester si cet anti-inflammatoire déjà approuvé, peut réduire les symptômes de la Covid-19.

Chloroquine et hydroxychloroquine

La pandémie de Covid-19, début 2020, a relancé l’intérêt pour la chloroquine et l'hydroxychloroquine comme antiviraux potentiels, alors que des études sur le SRAS de 2002 ont semblé montrer leur efficacité, mais uniquement in vitro. La mesure de leur efficacité contre le virus SARS-CoV-2 in vivo est encore discutée. L'hydroxychloroquine a bénéficié d'une large promotion sur les média-sociaux, et cet emballement médiatique a entravé la réalisation des essais cliniques.

Février 2020

Le 4 février, une lettre, publiée par le journal Nature, écrite par quatre chercheurs du Laboratoire d'État de virologie de Wuhan (abrité par l'Académie chinoise des sciences), relate l'efficacité in vitro de la chloroquine pour inhiber le virus (au moment de sa fixation sur la cellule et après son entrée). Mais seul un essai in vitro est présenté, et il a été réalisé sur une culture de cellules humaines cancéreuses (qui ne sont pas la cible normale du virus dans l'organisme). Les auteurs postulent que les activités antivirale et immunomodulatrice de la chloroquine pourraient in vivo agir synergiquement (ce qui ne s'est pas produit jusqu'alors lors d'essais contre d'autres virus, au contraire même dans un cas où l'effet a été inverse (in vivo, mais sur le modèle animal) commenteront plus tard les CDC américains.

Le 19 février, dans une courte lettre publiée par la revue BioScience Trends (avant une publication qui sera faite le 29 février), trois pharmacologues chinois expliquent que le phosphate de chloroquine a « montré une efficacité apparente et une innocuité acceptable contre la pneumonie associée au Covid-19 dans des essais cliniques multicentriques menés en Chine ». Ils recommandent de l'inclure dans la prochaine version des « Lignes directrices pour la prévention, le diagnostic et le traitement de la pneumonie causée par Covid-19 » publiées par la Commission nationale de la santé.
Le lendemain (le 20 février 2020) un rapport du Ministère provincial des sciences et de la technologie et de la Commission de la santé et de santé de la province du Guangdong explique que le phosphate de chloroquine « améliore le taux de réussite du traitement et raccourcit la durée du séjour à l'hôpital du patient » ; le rapport la recommande pour les formes légères, modérées et graves de Covid-19 Dans les semaines suivantes la chloroquine ou l'hydroxychloroquine seront testées, utilisées ou recommandées par les autorités sanitaires chinoises, sud-coréennes et italiennes contre la Covid-19.

Le 25 février, en France le professeur Didier Raoult prédit une « fin de partie » pour le virus dans une vidéo intitulée « Coronavirus : fin de partie ! » ainsi que la Covid-19 « est probablement l’infection respiratoire la plus facile à traiter », puis recommandant l'association chloroquine-azithromycine. Sa déclaration est vivement critiquée par des médecins et scientifiques français sur les réseaux sociaux pour son manque de pondération vis-à-vis de la limitation des données cliniques et des effets secondaires de la chloroquine. L'Inserm tempère également et rappelle qu'aucune prise de médicament, quel qu'il soit n'est anodine, et qu'il ne faut pas se faire prescrire la molécule pour l’utiliser en automédication.

Mars 2020

Début mars 2020, il y a consensus sur l'efficacité des deux médicaments in vitro mais pas encore in vivo, faute de preuves claires et statistiquement convaincantes. Le 3 mars 2020, le Journal of Zhejiang University (Medical Science) publie une étude randomisée en double aveugle sur un petit nombre de patients (quinze témoins plus quinze testés) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'hydroxychloroquine dans le traitement des patients atteints de la Covid-19. Les résultats montrent que la dose standard de traitement par sulfate d'hydroxychloroquine (400 mg, une fois par jour) n'a pas montré d'effets cliniques dans l'amélioration des symptômes des patients et l'accélération de la suppression virologique. Selon, une étude publiée le 9 mars dans Clinical Infection Disease, l'hydroxychloroquine se montre plus puissante que la chloroquine in vitro, sur culture de cellules cancéreuses humaines, avec un « profil de sécurité plus tolérable », Yao & al. posant l'hypothèse qu'en tant qu'immunomodulateurs, ces deux substances actives pourraient combattre la tempête de cytokines qui, dans les cas graves, induit une défaillance multiviscérale souvent mortelle. Le 10 mars, une analyse de la littérature conclut que « la chloroquine semble être efficace pour limiter la réplication du SRAS-CoV-2 in vitro ». Les auteurs estiment que « des justifications, des preuves précliniques d'efficacité, et des preuves d'innocuité provenant d'une utilisation clinique de longue durée pour d'autres indications » justifient une recherche clinique pour des patients atteints de Covid-19. Cependant précisent-ils « l'utilisation clinique doit soit adhérer au cadre d'utilisation surveillée des interventions non enregistrées (MEURI), soit être éthiquement approuvée comme essai, comme indiqué par l'Organisation mondiale de la santé. Il est urgent de disposer de données de sécurité et de données issues d'essais cliniques de haute qualité ».

Mi-mars un essai surmédiatisé conduit à l'IHU de Marseille par Didier Raoult, rapporte un effet bénéfique de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine en termes de réduction de la charge virale. Selon le P^r Raoult, l'hydroxychloroquine semble la plus efficace quand elle est prise tôt (comme le Tamiflu dans le cas de la grippe) ou associée à l'azithromycine pour éviter les risques de surinfection. Son efficacité, si elle est prescrite après la déclaration de la pneumonie, n'est pas clairement établie. Et aux doses prescrites, ce médicament peut générer des effets secondaires problématiques et mal connus car il n'a pas — jusqu’ici — cliniquement été utilisé contre des virus. Le 16 mars 2020, Didier Raoult diffuse sur les réseaux sociaux une vidéo dans laquelle il annonce à ses étudiants les résultats positifs de son étude. Le 17 mars, le journal Les Échos titre : « Exclusif - Coronavirus : On sait guérir la maladie ». L'étude est publiée le 20 mars et provoque un emballement médiatique.

La communauté scientifique exprime très rapidement de fortes réserves sur la qualité de ce travail. En effet, compte tenu de l'urgence, il n'a concerné qu'un petit nombre de patients (26), dont 6 (soit 23 %) ont été exclus de l'essai et ont arrêté précocement leur traitement (l'un a quitté l'hôpital parce qu'il était testé négatif, un autre a dû interrompre le traitement pour cause d'effets secondaires, trois ont dû être transférés en soins intensifs, et enfin un patient est décédé). L'étude n'est pas randomisée, sans double aveugle ni groupe placebo (les cas contrôles et les cas traités ne sont pas dans le même état initial) ce qui fausse ses résultats. Il y manque la description de l'état clinique des patients, le processus de validation éditoriale est raccourci et potentiellement biaisé par un conflit d'intérêts, l'un de ses auteurs, J. M. Rolain, étant également éditeur en chef de la revue International Journal of Antimicrobial Agents où l'étude est publiée. La société savante propriétaire du journal réfute l'accusation de conflit d'intérêts mais estime que l'article ne satisfait pas aux exigences de qualité scientifique ; un nouveau communiqué le 11 avril, joint avec l'éditeur du journal annonce qu'un examen indépendant déterminera si les préoccupations concernant le contenu de la recherche de l'article sont fondées, et qu'en fonction de l'évolution de cette procédure, une correction de l'article pourra être envisagée. Xavier Lescure, infectiologue à l'hôpital Bichat, juge cette étude « méthodologiquement délirante », mettant en cause le mode de sélection de patients, l'exclusion de l'étude de certains d'entre eux ayant évolué vers la réanimation ou étant décédés, et la « communication débridée » qui entraîne les patients à réclamer leur Plaquénil et ralentit les essais cliniques. Le 10 avril, CNN rapporte les propos d'autorités médicales de l'État de New York qui qualifient l'étude en question d'« échec complet » et de « pathétique ».

Selon Renaud Piarroux, une étude chinoise randomisée, réalisée sur deux groupes de 15 patients présentant des formes bénignes (avec ou sans hydroxychloroquine) n'a montré absolument aucun bénéfice de l'hydroxychloroquine.

Le 18 mars , sur la chaîne américaine Fox News, un avocat se présentant faussement comme un conseiller de la Stanford University School of Medicine déclare que la chloroquine guérit 100 % des malades. Le lendemain, le président des États-Unis présente cette substance active comme un remède miracle entraînant un premier mort dû à une automédication avec un produit de nettoyage pour aquarium contenant de la chloroquine.

Le 19 mars 2020, convaincu par l'étude de Didier Raoult, Donald Trump annonce avoir « approuvé » le recours à la chloroquine et à l'hydroxychloroquine qui, selon lui, ont « montré des résultats préliminaires très encourageants » contre la Covid-19 et déclare « je suis un malin ; je le sens bien ». Il est immédiatement contredit par la FDA, qui promet néanmoins de lancer « un essai clinique étendu ». La substance active, après avoir été initialement écartée, est ajoutée par l’OMS dans les recherches prioritaires contre le nouveau coronavirus, et un essai randomisé débute dans plusieurs centres français.

Le 21 mars, le site internet des CDC note que « sur la base de données in vitro et anecdotiques limitées, la chloroquine ou l'hydroxychloroquine sont actuellement recommandées pour le traitement des patients hospitalisés Covid-19 dans plusieurs pays », ajoutant que le profil d'innocuité de ces médicaments sont connus, tout en rappelant les risques de cardiotoxicité (syndrome du QT prolongé) et liés aux problèmes de foie, de rein ou d'immunosuppression, et notant que ces médicaments « auraient été bien tolérés chez les patients Covid-19 ». Les CDC ajoutent qu'en raison d'une efficacité in vitro contre le SRAS-CoV-2 et parce que plus disponible aux États-Unis que la chloroquine, l'hydroxychloroquine a été administrée à des patients hospitalisés pour Covid-19 « sans contrôle dans plusieurs pays, y compris aux États-Unis. Une petite étude a rapporté que l'hydroxychloroquine seule ou en association avec l'azithromycine réduisait la détection de l'ARN du SRAS-CoV-2 dans les échantillons des voies respiratoires supérieures par rapport à un groupe témoin non randomisé, mais n'a pas évalué le bénéfice clinique […] L'hydroxychloroquine est actuellement à l'étude dans des essais cliniques pour la prophylaxie pré-exposition ou post-exposition de l'infection par le SRAS-CoV-2 et le traitement des patients atteints de Covid-19 léger, modéré et sévère. Aux États-Unis, plusieurs essais cliniques d'hydroxychloroquine pour la prophylaxie ou le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2 sont prévus ou seront bientôt inscrits ».

En Amérique du Nord, les autorités sanitaires mettent plus en avant les contre-indications pour les personnes souffrant de maladies cardiaques ou de diabète.

Le CDC américain note que la chloroquine ou l'hydroxychloroquine est recommandée pour le traitement des personnes hospitalisées infectées par la Covid-19 dans plusieurs pays, bien qu'il n'y ait pas une telle recommandation aux États-Unis, en mars 2020, ajoutant que des essais cliniques préliminaires pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'hydroxychloroquine pour le traitement de l'infection à la Covid-19 sont prévus aux États-Unis, mais le CDC a déclaré que « l'utilisation, le dosage ou la durée de l'hydroxychloroquine pour la prophylaxie ou le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2 n'ont pas été établis à ce moment ».

L'étude faite en Chine sur cent patients aurait montré une efficacité supérieure de la chloroquine sur d'autres médicaments, à la fois sur la réduction de l'augmentation^[Quoi ?] de pneumonie, la durée des symptômes et le temps de guérison du virus, et ce sans effets secondaires notables. Ces déclarations ont entraîné l'ajout de la chloroquine dans les recommandations chinoises. Mais fin mars 2020, l'essai clinique chinois n'a toujours pas livré ses données, empêchant un examen par les pairs de ses résultats et une évaluation indépendante des avantages/inconvénients du traitement.

Le 23 mars 2020, en Arizona, un habitant meurt après avoir ingéré du phosphate de chloroquine surdosé (et sa femme est en état critique). Ils avaient absorbé ce produit utilisé pour nettoyer les aquariums, après avoir entendu le président américain vanter les vertus de la chloroquine. Et le Nigeria déplore plusieurs cas d'intoxication à la chloroquine à la suite d'une médication non encadrée. Le même jour, à la question s'il considérait la chloroquine comme un traitement , le docteur Anthony Fauci, qui apparaît souvent lors de la conférence de presse quotidienne du président Donald Trump, a répondu non.

Le même jour, le ministre de la Santé français annonce qu'il va autoriser l'usage de l'hydroxychloroquine hors AMM pour la Covid-19 dans ses « formes graves, hospitalières, sur décision collégiale des médecins et sous surveillance stricte » (autorisation effective le 26 mars 2020). Elle reste déconseillée dans les autres cas, dans l'attente de preuves de son efficacité et de son innocuité sur les patients atteints de la maladie.

Le 24 mars 2020, le ministère de la Santé, le Collège des médecins et l’Ordre des pharmaciens du Québec déplorent l’émission d’ordonnances de chloroquine ou d’hydroxychloroquine contre la Covid-19 et les jugent inappropriées et non indiquées, à la lumière de l’état de la situation au Québec et des données scientifiques actuellement disponibles.

Le 27 mars 2020, l'équipe de Didier Raoult met en ligne une nouvelle étude portant sur 80 patients, dont 65 (81 %) ont connu « une évolution favorable » et sont sortis de l’hôpital au bout de moins de cinq jours en moyenne. Un patient de 74 ans était toujours en soins intensifs au terme de l’étude et un autre de 86 ans était mort. Selon ses auteurs, elle démontre une réduction plus rapide de la charge virale comparée aux valeurs constatées lors d'études précédentes, et sur des populations sans traitement. Les auteurs préconisent alors un usage de l'hydroxychloroquine associée à un antibiotique (azithromycine) chez des patients au stade précoce de la maladie et ne présentant pas de contre-indication à l'usage de la chloroquine, capables de supporter l'apparition possible d'effets secondaires, et soumis à un suivi (électrocardiogramme) de l'absence d'effet secondaire cardiaque. Ceci afin de diminuer rapidement leur infectiosité et de favoriser une sortie d'hôpital plus rapide. L'étude est critiquée principalement parce qu'elle ne porte que sur des patients dont les symptômes sont légers (qui se remettent de la maladie avec ou sans traitement) et qu'elle ne comporte pas de comparaison avec un groupe de contrôle. Le médecin généticien Axel Kahn fait remarquer que l'évolution constatée n'est pas meilleure que celle des 600 000 cas connus.

Fin mars 2020 36 experts urgentistes (de 12 pays) ont publié un guide de bonnes/meilleurs pratiques, basé sur 53 enjeux pertinents pour gérer les cas graves de Covid-19 en soins intensifs. Dans l'attente des résultats d'essais en cours, ces experts ont refusé de se prononcer sur le sujet de ces deux médicaments mais ils mettront le guide à jour après publication des résultats d'essais, ou au rythme de l'évolution des connaissances et d'autres retours d’expérience. La première version de la « recommandation n^o 49 » indique : « There is insufficient evidence to issue a recommendation on the use of chloroquine or hydroxychloroquine in critically ill adults with COVID-19 » (« Les preuves sont insuffisantes pour émettre une recommandation sur l'utilisation de la chloroquine ou l’hydroxychloroquine chez les adultes gravement malades atteints de COVID-19 ») » prend acte acte de l’activité de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine in vitro contre plusieurs virus à ARN (dont SARS-CoV, SARS-CoV-2 et d'autres coronavirus), en faisant cependant remarquer que ces deux médicaments n’ont pas eu d’effets in vivo contre la dengue et le chikungunya ni pour la prophylaxie de la grippe, ajoutant que dans un modèle primate non-humain d'infection au chikungunya, la chloroquine a eu des effets immunomodulateurs qui ont paradoxalement au contraire retardé la réponse immunitaire, et conduit à aggraver la réplication virale et la maladie. Ce guide prend acte qu’un point presse « a suggéré que son utilisation chez plus de 100 patients a montré « qu'il était supérieur au contrôle en inhibant l'exacerbation de la pneumonie, en améliorant les résultats de l'imagerie pulmonaire, en favorisant une conversion négative du virus et en raccourcissant l'évolution de la maladie », mais que les données le prouvant ne sont toujours pas publiées. Il note qu'un récent document de consensus recommandait 500 mg de phosphate de chloroquine deux fois par jour pendant au moins 5 jours, avec des modifications de dose en cas d'effets secondaires gastro-intestinaux graves et qu'une étude chinoise a exploré plusieurs schémas posologiques via des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, concluant que l'hydroxychloroquine est plus puissante que la chloroquine pour inhiber le SRAS-CoV-2, in vitro. Sur la base de ces modèles, une dose de charge d'hydroxychloroquine de 400 mg deux fois par jour suivie de 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours a été recommandée. Une revue systématique récente n'a trouvé aucune étude publiée chez les patients Covid-19. Les urgentistes, dans l'attente de résultats d'essais en cours, ont dit ne pas être en mesure d'émettre une recommandation pour ou contre la chloroquine. Les auteurs notent que dans les pays où la chloroquine est indisponible, l'hydroxychloroquine est une alternative.

Le 30 mars, une étude randomisée non encore publiée en Chine mais déjà disponible en preprint et menée par une équipe de médecins à l'Hôpital universitaire RenMin de Wuhan laisse apparaître de premiers résultats cliniques « modérés », mais se révèle surtout prometteuse « en termes de prévention de la progression vers des formes graves : les 4 patients ayant progressé vers une forme clinique sévère étaient tous dans le groupe contrôle ». Sur 62 patients infectés, 31 ont reçu de l'hydroxychloroquine (400 mg/jour) et un groupe contrôle de 31 patients n'en ont pas reçue. Bilan : l'équipe a constaté une amélioration chez 80,6 % (et même une « amélioration notable » chez 61,3 %) des patients traités avec le médicament contre 54,8 % pour le groupe contrôle. L'étude conclut prudemment que « le potentiel de l’hydroxychloroquine pour le traitement du Covid-19 a été partiellement confirmé » et qu'en l’absence « d’autre option actuellement, il paraît prometteur d’utiliser l’hydroxychloroquine sous surveillance » en attendant « une étude clinique plus large ».

Le même jour, une équipe française de l’hôpital Saint -Louis publie une étude dans le journal de Médecine et Maladies Infectieuses réfutant la première publication du P^r Raoult en ne montrant pas de disparition accélérée du virus sous hydroxychloroquine.

Avril 2020

Dans la pétition #NePerdonsPlusDeTemps datée du 3 avril 2020, une douzaine de personnalités médicales françaises appellent le Premier ministre Édouard Philippe à autoriser sans plus attendre la prescription d'hydroxychloroquine face à la pandémie de Covid-19. Signé notamment par Philippe Douste-Blazy, Christian Perronne, Michèle Barzach, Isabelle Bourgault Villada, François Bricaire, Marc Gentilini, Olivier Goulet, Jacques Marescaux, Catherine Neuwirth, Patrick Pelloux, Paul Trouillas et Martine Wonner, ce manifeste fait le constat des résultats efficaces du médicament prescrit par le D^r Raoult et de son utilisation dans de nombreux pays. Il demande à l'État de mettre l'hydroxychloroquine, ou à défaut la chloroquine, à disposition immédiate dans tous les hôpitaux et d'effectuer des commandes et des réserves.

Le 5 avril, dans une tribune publiée dans Le Figaro, l'ancien directeur scientifique de l'Institut national du cancer (INCa) Fabien Calvo, l'ancien président de la Haute Autorité de santé Jean-Luc Harousseau et l'ancien directeur général de l'ANSM, Dominique Maraninchi recommandent d'appliquer le traitement du P^r Raoult dès l'apparition des premiers symptômes du coronavirus.

Le 8 avril, l'association américaine de cardiologie met en garde les docteurs devant les dangers de l'association chloroquine/azithromycine.

Le 9 avril, lors d'une visite du président de la République Emmanuel Macron au IHU Méditerranée Infection à Marseille, le P^r Raoult lui présente sa dernière étude sur une population de 43,8 ans d'âge médian : 973 des 1 061 patients (91 %) ayant reçu son traitement (hydroxychloroquine + azithromycine) ont guéri en 10 jours. De mauvais résultats ont été observés sur 46 patients : 10 ont été placés en soins intensifs, 5 âgés entre 74 et 95 ans sont décédés et 31 ont dû être hospitalisés pendant une dizaine de jours ou plus. Malgré un effectif important (plus de 1 000 personnes), le caractère scientifique de cette étude est immédiatement remis en cause par de nombreux scientifiques pour les mêmes raisons que les études exploratoires précédentes (absence de groupe contrôle et pas de publication dans une revue scientifique). Le Monde conclut que cette nouvelle étude « ne permet toujours pas de conclure que l’association permet de guérir plus vite que l’évolution spontanée », alors même que de nombreux effets indésirables du traitement sont déjà reportés, en particulier 54 cas de troubles cardiaques, dont 4 mortels. Cette nouvelle étude fait en outre état de 38 617 patients venus spontanément se faire dépister à l'IHU dont 3 165 ont été testés positifs (soit un taux de prévalence de la maladie de 8 % chez la population étudiée), chiffre qui corrobore peu ou prou une étude anglaise qui estime le nombre de Français infectés entre 730 000 à 4,9 millions. Si ces chiffres de prévalence estimatifs se révélaient exacts (ce qui ne pourra être vérifié qu'en fin de l'épidémie ou après un vaste contrôle sérologique de la population) le taux de létalité de la maladie serait alors situé entre 0,5 % et 0,6 %, le taux de cas graves hospitalisés entre 1 et 3 %, et le taux de guérison spontanée (c'est-à-dire sans aucun traitement autre que symptomatique) entre 96 et 98 %. Pour rappel, l'étude du P^r Raoult effectuée sur plus de 1 000 patients revendique, au 18 avril, 98,7 % de guérison pour le traitement hydroxychloroquine-azithromycine sur des patients entrés du 3 au 31 mars.

Le même jour, Magnus Gisslén, professeur de maladies infectieuses et médecin à l’hôpital de Sahlgrenska, le plus grand hôpital pour les maladies infectieuses de Suède déclare : « Nous nous sommes rendu compte que les preuves d’efficacité étaient faibles, mis à part une étude chinoise, cependant réalisée sans groupe témoin, et l’étude française où l’hydroxychloroquine est combinée à l’azithromycine, étude dont nous estimons qu’elle n’est pas suffisamment bien faite pour démontrer l’efficacité » ; il souligne qu'aucun hôpital en Suède n'utilise plus ce médicament.

Le 10 avril, le Quotidien du médecin informe que l'ANSM a interrogé Didier Raoult et son équipe sur le possible non-respect d'un certain nombre d'étapes réglementaires et déontologiques concernant ses études sur l'hydroxychloroquine et l'azithromycine, qualifiées d'études observationnelles portant sur des patients, alors que tout laisserait penser qu'il s'agit en réalité d'essais cliniques, alors soumis à diverses autorisations dont il se serait affranchi.

Le 11 avril, l'éditorialiste du Monde résume les différents épisodes et conclut en estimant que même s'il n'existe toujours aucune preuve tangible de l'efficacité du traitement proposé par Didier Raoult, « l’enthousiasme pour la chloroquine [est tel que] même si elle s’avère inutile ou dangereuse, aucune réfutation ne parviendra probablement à en entamer le crédit ».

Fin avril, les alertes concernant l'utilisation de la chloroquine deviennent plus nombreuses. En date du 9 avril, 54 cas de troubles cardiaques liés à la prise d'hydroxychloroquine, dont huit décès, ont été répertoriés en France, et le nombre d'alertes double entre le 9 et le 21 avril ; selon la responsable d'un Centre Régional de pharmacovigilance, ces chiffres pourraient être « la partie visible d'un iceberg », 95 % des anomalies liées à la prise d'un traitement n'étant jamais déclarées. Le 14 avril un petit essai clinique en double aveugle de la combinaison chloroquine/azithromycine au Brésil est interrompu après l'observation de complications cardiaques fatales chez les patients traités ; le dosage est de 1 200 mg de chloroquine par jour. Après de nouveaux essais cliniques ne démontrant pas d'efficacité de l'hydroxychloroquine mais au contraire des effets secondaires graves, la revue Prescrire conclut le 15 avril : « on ne connaît pas encore de traitement qui réduit le risque d'évolution vers un Covid-19 grave. Exposer les patients à l'hydroxychloroquine et à l'azithromycine augmente le risque d'effets indésirables cardiaques graves ». La revue Science compile les données disponibles sur la toxicité de l'hydrocychloroquine, et relève qu'une étude de dossiers médicaux de 900 000 patients, « pré-publiée » sur le site MedRxiv, conclut que la combinaison hydroxychloroquine azithromycine augmente les risques cardiaques. Le 21 avril aux États-Unis, le NIH déconseille l'utilisation de la combinaison hydroxychloroquine/azithromycine du fait de sa toxicité, et conclut aussi de l'analyse des données cliniques disponibles qu'à part les soins de soutien, « rien ne marche très bien ». Le 26 avril le Canada met à son tour en garde contre l'utilisation de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine.

Le journal Nature analyse que la ferveur mondiale du public pour l'hydroxychloroquine, non justifiée scientifiquement mais néanmoins encouragée par des politiciens tels que Trump et Macron, a de nombreuses conséquences négatives: pénurie de ces médicaments (résultant de leur prescription massive) qui pénalise les personnes qui en ont réellement besoin, décès dus à leurs effets secondaires, et menaces sur les tests cliniques. En effet, certains patients retardent les essais en refusant de participer à ceux qui leurs feraient renoncer à la chloroquine ; de plus, l'exclusion des patients qui prennent de la chloroquine fait que ceux qui ont des problèmes cardiaques risque d'être sous-représentés, mais leur inclusion pourrait biaiser les résultats. Nature compte plus de 100 essais en cours pour tester diverses prescriptions d'hydroxychloroquine sur la Covid-19. Le journal Science en dénombre 18 seulement aux États-Unis, enrôlant plus de 75 000 patients, et regrette que cette concentration de toutes les recherches sur une hypothèse unique crée de la compétition pour le recrutement des patients, empêche de tester d'autres hypothèses, et augmente les biais statistiques. L'urgence fait que les critères de qualité scientifique baissent, et la production de connaissances erronées entraîne une perte de temps et un gaspillage des ressources.

Le 24 avril le Professeur Mathieu Molimard s'appuie sur la pharmacocinétique pour démontrer que l'hydroxychloroquine ne peut pas être efficace contre la Covid-19, au risque de tuer le patient.

Mai 2020

Le 1^er mai 2020, une étude chinoise rétrospective rapporte sous forme d'une « pré-publication » non validée par les pairs sur le site MedRxiv une baisse significative de mortalité chez des patients souffrant de détresse respiratoire critique traités à l'hydroxychloroquine.^{[pertinence contestée]}. Une revue critique de cette étude est disponible ici^{[pertinence contestée]}. Une lecture critique de l'étude est publiée le 6 mai par l'IHU de Marseille.

Le 3 mai le chef du service de pharmacologie médicale du CHU de Bordeaux, Mathieu Molimard, affirme « qu'aucune des recherches menées sur l'hydroxychloroquine n'a pu prouver son efficacité contre le coronavirus. Il est donc nécessaire de se concentrer sur d'autres molécules, au risque de perdre trop de temps ». Le 7 mai, la saga continue et un médecin ancien collaborateur de Didier Raoult prétend que la molécule fonctionnerait en phase 2 de la maladie et non en prévention où elle serait délétère, mais toujours sans aucune étude publiée.

Le 12 mai, deux études américaines successives dont une publiée dans le New England Journal of Medicine et l'autre dans le JAMA établissent que le traitement à l'hydroxychloroquine, à l'azithromycine, ou aux deux combinés, « n'était pas significativement associé à des différences de mortalité » par rapport aux malades qui n'avaient pas reçu ces médicaments.

Le 14 mai, le British Medical Journal (BMJ) publie deux études, l'une menée par des chercheurs français et l'autre menée par une équipe chinoise, qui concluent à l'inefficacité de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19.

Une étude mondiale publiée dans le journal médical The Lancet sur des malades en covid19 qui ont consommé de l'hydroxicloroquine suggère également que le produit augmente le risque de mourir. Cette étude s'intéresse au sort de 96000 malades de covid 19 dans 671 hôpitaux qui ont consommé un produit avec ou sans antibiotique tel que l'azithromycine, entre le 20 Décembre et le 14 Avril. Elle suggère deux inconvénients à la prise de ce produit par des personnes malades de covid 19: un risque accru de décéder d'une part, et un risque accru d'arythmie d'autre part:

Résultat

Régime	Pronostic mortel
Prise d'un médicament	1/6
Cloroquine avec antibiotique	1/5
Hydroxicloroquine avec antibiotique	1/4
Aucun produit	1/11

En dehors du risque mortel, l'hydroxycloroquine augmente les arythmies dans 8% des cas, contre 0,3% des cas pour les patients qui ne prennent pas de médicament.

Ivermectine

Le 3 avril 2020, le laboratoire pharmaceutique « MedinCell » annonce une solution abordable utilisant le médicament antiparasitaire (qui est aussi un acaricide et insecticide) : ivermectine, fondée sur les travaux des chercheurs de l'université Monash à Melbourne (Australie). Sans avoir passé le stade des études cliniques, cette molécule inhibe fortement (multiplication virale réduire d'environ 5 000 fois en 48 h de culture cellulaire traitée) le virus SARS-CoV-2 en moins de 24 heures, comme on l'avait déjà montré pour d'autres virus.

Le 3 avril 2020, le laboratoire pharmaceutique « MedinCell » annonce le lancement d'un projet COVID-19 en capitalisant sur son expérience dans la formulation d'ivermectine en injection à action prolongée

Le 19 avril 2020, un essai clinique international portant sur 1 408 patients répartis sur 169 hôpitaux du monde entier semble suggérer l'efficacité de l'ivermectine dans le traitement du Covid-19 : le taux de mortalité des patients ayant eu besoin d'une ventilation mécanique dans le groupe traité à l'ivermectine a été de 7,3 % contre 21,3 % dans le groupe contrôle et le taux global de mortalité de 1,4 % contre 8,5 %.

Cellules souches

Ces cellules permettraient de contrôler l’inflammation associée au SDRA.

L'essai Stroma-Cov2 engagé début avril par l'AP-HP a pour objet d'évaluer le traitement de patients intubés-ventilés présentant un syndrome respiratoire aigu sévère causé par le SARS-CoV-2, en leur administrant des cellules stromales mésenchymateuses de cordon ombilical, dont les propriétés anti-inflammatoires, anti-fibrotiques et immunomodulatrices sont connues pour agir sur l'inflammation aigüe du tissu pulmonaire à l'origine du SDRA.

Sang de vers marins

Une transfusion d'extrait de sang de vers marins (Arenicola marina), dont les capacités de transport d'oxygène sont 40 fois plus développées que l'hémoglobine humaine a été envisagée pour aider les patients lors de la maladie, mais le 9 avril, l'essai clinique mis en place avec l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) est précipitamment interrompu après que le 8 avril, l'Agence du médicament a décidé de le « suspendre en urgence » à la suite des résultats négatifs d'une étude précédente sur des porcs, étude qui ne figurait pas dans le dossier de demande d’autorisation de l’essai clinique ; 100 % des porcs étaient morts dans le cadre de cette expérience.

Colchicine

La colchicine, anti-inflammatoire puissant mais à marge thérapeutique étroite car hautement toxique et mutagène, empêcherait la libération de cytokines lors de l'orage cytokinique de la maladie à coronavirus. Trois essais cliniques sont en cours au Canada, en Italie et en Grèce pour évaluer l’efficacité de cette molécule.

Nicotine

L’observation de la population des personnes atteintes du Covid-19 a montré que les fumeurs sont sous représentés parmi les malades. Il est suggéré que, parmi tous les produits inhalés par les fumeurs, l'effet protecteur serait dû à la nicotine. La Nicotine aurait un effet protecteur contre le virus SARS-CoV-2 en modulant indirectement l'affinité du virus avec le récepteur cellulaire ACE2, mais aussi en limitant les réactions inflammatoires. RFI rapporte qu'une étude à base de patch serait lancée à court terme, tout en soulignant qu'à ce jour le tabac provoque 7 millions de morts par an dans le monde, largement plus que la Covid-19.

Articles connexes

• Solidarity Trial (essai clinique)
• Discovery (essai clinique)
• Vaccin contre la Covid-19
• Autophagie

Liens externes

• COVID-19 ( Questions & Réponses ) par l' Organisation mondiale de la santé
• COVID-19 ( Q&A ) par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États - Unis
• Coronavirus par l'Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses
• COVID-19 ( Q&A ) par le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies
• COVID-19 par la Commission nationale chinoise de la santé
• Site de la base de données de ClinicalTrials