Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine
structure canonique de l'hydroxychloroquine (en haut) et amination de la structure de la (R)-hydroxychloroquine (en bas)
Identification
Nom UICPA	(RS)-2-[{4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl}(éthyl)amino]éthanol
No CAS	118-42-3 (R/S)
No ECHA	100.003.864
Code ATC	P01BA02
DrugBank	DB01611
PubChem	3652
ChEBI	5801
SMILES	Clc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CCO PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21) InChIKey : XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYAU Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21) Std. InChIKey : XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C18H26ClN3O  [Isomères]
Masse molaire	335,872 ± 0,019 g/mol C 64,37 %, H 7,8 %, Cl 10,56 %, N 12,51 %, O 4,76 %, 335,18 unité de masse atomique unifiée
Données pharmacocinétiques
Métabolisme	rénal
Demi-vie d’élim.	1 à 2 mois
Excrétion	urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	Orale
Grossesse	D (Au), C (États-Unis)
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L’hydroxychloroquine (HCQ) est un médicament (commercialisé sous forme de sulfate d'hydroxychloroquine sous les noms de marque Plaquenil, Axemal (en Inde), Dolquine et Quensyl) indiqué en rhumatologie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé pour ses propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Il est inscrit sur la liste des médicaments essentiels de l'OMS. En 2020, cette molécule est également le sujet de recherches dans le contexte de la lutte contre le coronavirus SARS-CoV-2.

Caractéristiques physico-chimiques

L'hydroxychloroquine est chimiquement apparentée à deux autres antipaludéens : la quinacrine et la chloroquine. Elle partage avec cette dernière une structure de type 4-amino-quinoléine et ne diffère que par un groupe hydroxyle (OH) en bout de chaîne. Elle se présente également sous la forme de deux énantiomères car elle est chirale. En effet, l'atome de carbone en α de l'amine et qui porte un substituant méthyle est asymétrique comme dans la chloroquine. Sa stéréosélectivité est vraisemblablement identique.

C'est une poudre cristalline blanche blanchâtre, soluble dans l'eau, presque insoluble dans l'alcool, le chloroforme et l'éther.

Pharmacocinétique et métabolisation

L'hydroxychloroquine a une pharmacocinétique proche de celle de la chloroquine : absorption gastro-intestinale rapide, élimination par les reins. Une fois dans le tractus digestif, la molécule passe facilement dans le sang pour atteindre son taux plasmatique maximal en 1 à 2 heures (taux qui persistera en raison d'une forte liaison aux protéines plasmatiques). La molécule a ensuite un tropisme marqué pour le foie et le rein, et moindrement l'œil. Elle passe la barrière placentaire (« les concentrations sanguines chez le fœtus sont similaires aux concentrations sanguines maternelle » (on la retrouve aussi en faible quantité dans le lait maternel).

Métabolisation : la molécule est directement (mais très lentement) éliminée par le rein ou préalablement métabolisée par alkylation et glycuroconjugaison en N-déséthyl-hydroxychloroquine grâce à des enzymes du cytochrome P450 (CYP2D6, 2C8, 3A4 et 3A5).

Indications en clinique

Hydroxychloroquine
Informations générales
Princeps	Plaquenil (d)
Classe	4-amino-quinoléine
Forme	comprimé pelliculé
Administration	orale
Sels	sulfate
Laboratoire	Sanofi (Plaquenil)
Statut légal
Statut légal	Liste II (France)
Remboursement	65 % (France) / Oui (Suisse)
Identification
No CAS	118-42-3
No ECHA	100.003.864
Code ATC	P01BA02
DrugBank	01611

Paludisme

Initialement utilisé dès 1955 dans le traitement du paludisme, il ne l'est plus aujourd'hui en raison du développement de résistances chez le Plasmodium, parasite responsable du paludisme.

L'hydroxychloroquine était initialement utilisée comme une alternative moins toxique à la chloroquine, sans être efficace contre les formes latentes de Plasmodium vivax et Plasmodium ovale (dites « hypnozoïtes » : causes de rechutes tardives). En 2020, elle n'est plus recommandée pour la prévention ou prise en charge du paludisme dans le Sahel par l'OMS, ni pour le « paludisme d’importation » ni en France par la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF) (2017), et ne figure plus pour cet usage dans la Base de données française des médicaments. Son usage comme antipaludéen a fortement décliné au profit notamment de l'artémisinine et de ses dérivés (avec certaines précautions^{[réf. non conforme]}), mais elle est encore le traitement de choix dans d'autres pays d'Europe, par exemple pour le paludisme non compliqué importé en Norvège et elle reste en 2020 (de même que la chloroquine) approuvés par la FDA « pour prévenir et traiter certains types de paludisme » (paludisme non compliqué dû à P. falciparum, P. malariae, P. ovale et P. vivax) dans les zones géographiques où la résistance à la chloroquine n'est pas signalée. Le NIH recommandant aux médecins de consulter le site Web du CDC sur la malaria^{[réf. non conforme]} avant de prescrire ce médicament pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Rhumatologie

Dans le lupus érythémateux disséminé (ou systémique) elle permet de maintenir la rémission et améliore les manifestations cutanées, articulaires et autres. L'hydroxychloroquine réduit la morbidité néonatale chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé (moins de bébés prématurés et anormalement petits), comme immunomodulateur, à des doses plus élevées (200–400 mg/j) que contre le paludisme. Les autres indications en rhumatologie incluent : la (polyarthrite rhumatoïde aiguë ou chronique (chez l'adulte), syndrome de Gougerot-Sjögren, porphyria cutanea tarda (en) et purpura thrombopénique immunologique) ou les troubles articulaires infectieux : arthrite due à la maladie de Lyme (dite « arthrite de Lyme »).

L'hydroxychloroquine a un effet immunomodulateur étudié depuis les années 1960 ; elle augmente le pH lysosomial dans les cellules présentatrices d'antigène. En conditions inflammatoires, elle bloque les récepteurs de type Toll des cellules dendritiques plasmacytoïdes. Les récepteurs de type Toll 9 conduisent à la production d'interféron et poussent les cellules dendritiques à mûrir et à présenter des antigènes aux lymphocytes T. L'hydroxychloroquine, en diminuant les signaux des récepteurs de type Toll, réduit l'activation des cellules dendritiques et le processus inflammatoire. Dans un modèle murin (rat) d'arthrite, cette molécule testée comme immunomodulateur a aussi eu un effet antioxydant. Et pour les neutrophiles humains, elle semble réduire la concentration d'oxydants externes tout en diminuant la phosphorylation de la protéine kinase C, ce qui pourrait être l'une des explications de son effet anti-inflammatoire encore mal compris.

Législation

L'hydroxychloroquine est inscrite sur la liste des médicaments essentiels de l'OMS pour son utilisation en rhumatologie.

En France, l'hydroxychloroquine sous toutes ses formes est inscrite depuis l'arrêté du 13 janvier 2020, suivant un avis du 12 novembre 2019, sur la liste II des substances vénéneuses (médicaments comprenant des substances toxiques).

La molécule est aussi utilisée en médecine vétérinaire, notamment pour les chiens. En France, « Cette substance active n’entre pas dans la composition de médicaments vétérinaires autorisés, son classement est donc sans impact en médecine vétérinaire. »

Contre-indications, interactions

L'étiquetage du médicament mentionne notamment que l'hydroxychloroquine ne doit pas être prescrite aux personnes présentant une hypersensibilité connue aux composés de la 4-amino-quinoléine. D'autres contre-indications existent :

• diabète de type 2 ;
• épilepsie ;
• psoriasis ;
• maladies cardiaques (insuffisance cardiaque, infarctus, arythmie, allongement congénital du QTc) ;
• maladie de Parkinson ;
• porphyrie, déficit en G6PD (favisme) ;
• troubles de la kaliémie ou de la magnésémie.

Des médicaments interagissant négativement avec l'hydroxychloroquine sont déconseillés, à éviter ou à doser différemment, dont :

• les médicaments allongeant l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme ou favorisant les torsades de pointe peuvent être contre-indiqués ou déconseillés : citalopram, escitalopram, hydroxyzine, dompéridone, pipéraquine (en), halofantrine (en), antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques et certains anti-infectieux). La fiche « hydroxychloroquine » de la FDA répertorie les interactions médicamenteuses connues pour le Plaquenil ;
• les médicaments altérant la fonction hépatique (ex. : aurothioglucose (Solganal), cimétidine (Tagamet) ou digoxine (Lanoxin) ;
• les médicaments altérant la fonction rénale (ex. : pénicillamine dont l'hydroxychloroquine peut augmenter les concentrations plasmatiques, ce qui peut induire des effets secondaires graves) ;
• Les antiacides car ils peuvent diminuer l'absorption de l'hydroxychloroquine ;
• La néostigmine et la pyridostigmine qui antagonisent l'action de l'hydroxychloroquine ;
• l'insuline et les hypoglycémiants oraux qui voient leurs effets hypoglycémiants exacerbés par l'hydroxychloroquine. Leur posologie est à adapter pour prévenir une grave hypoglycémie.

Effets indésirables et toxicité

L'hydroxychloroquine est un médicament à marge thérapeutique étroite (hautement toxique en cas de surdose). À dose égale et à propriétés pharmacologiques comparables, elle est cependant réputée 2 à 3 fois moins toxique que la chloroquine (selon le modèle animal), mais avec des conséquences semblables en termes d’organes ou fonctions physiologiques affectés. Certaines sont expliquées depuis les années 1940 et d'autres encore mal comprises. « Non toxique, le Plaquenil a des effets secondaires tout à fait supportables, même pour les patients fragiles et âgés » explique Guillaume Robert de l'INSERM [6]. Selon l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, sur la base des effets secondaires de la chloroquine rapportés, comparés aux données de ventes (3 987 854 boîtes de 30 comprimés dosés à 200 mg vendues en France entre le 1^er janvier 2017 et le 31 décembre 2019, les données de pharmacovigilance rapportent sur la période (72 mois) (312 cas) signalés pour « au moins un effet indésirable », soit moins de 0,01 %. Sur ces 312 effets cas d'effets indésirables signalés, 21 (soit 6,7 %), sont des effets cardiovasculaires dont 4 cas d’insuffisance cardiaque, 8 cas de cardiomyopathie, 8 cas de troubles du rythme au sens large et un cas d'hypertension pulmonaire. Deux cas sont des décès (dont un par intoxication médicamenteuse chez un sujet prenant en outre six psychotropes).

Le surdosage est la première cause de problèmes graves ; et comme la molécule est très vite absorbée, les symptômes peuvent survenir dès les 30 min après ingestion : effets visuels et auditifs, gastro-intestinaux, cutanés, cérébraux (somnolence, céphalée) et neuromusculaires (convulsions), sanguins et cardiovasculaires (arythmie, insuffisance cardiaque, etc.), difficultés respiratoires, etc.

Les posologies non-antipaludéennes conduisent souvent à un cumul de doses susceptibles de déclencher une toxicose médicamenteuse. Outre cette dose cumulée, les facteurs de risques sont l’obésité, être enfant ou avoir plus de 60 ans, déjà avoir une maladie rétinienne ou prendre des médicaments interagissant négativement avec l’hydroxychloroquine (tamoxifène notamment) et souffrir d'insuffisance rénale ou hépatique (insuffisance causant une accumulation d'hydroxychloroquine dans les tissus, ce qui équivaut à un surdosage). Les mécanismes en sont pour partie mal compris, mais pourraient notamment être liés à des métabolites sources d’espèces réactives de l'oxygène. Des protocoles de soins sont décrits par la littérature médicale.

Effets toxicologiques	Descriptions des effets de l’hydroxychloroquine (ou de ses dérivés, sulphate, phosphate)
Mort par empoisonnement	L’hydroxychloroquine est moins toxique que la quinine et la chloroquinine, mais fait partie des premières sources d'empoisonnement par antipaludéens ; une seule surdose importante peut être mortelle ; elle est parfois utilisée pour des suicides, en particulier en Afrique et en France ; chez des patients âgés, pour des traitements non antipaludéens, la posologie recommandée suffit parfois à induire une toxicité oculaire ;
Cardiotoxicité	Le traitement (aigu ou chronique) a fréquemment des effets cardiovasculaires potentiellement graves (faisant alors généralement suite à un surdosage) ; comme pour la chloroquine, ils incluent : des cardiomyopathies (parfois mortelles) avec souvent une hypertrophie, physiologie restrictive et insuffisance cardiaque congestive, parfois irréversibles ; les signes et symptômes de cardiomyopathie devraient être suivis lors du traitement, dont via outils tels que l'ECG ; l'allongement de l'intervalle QT, Torsades de pointe, arythmies ventriculaires, un syndrome tachycardie-bradycardie ou complications cardiaques ; des troubles de la conduction (bloc de branche du faisceau auriculo-ventriculaire, droit ou gauche et/ou le bloc auriculo-ventriculaire induisant des syncopes ; La toxicité chronique de la molécule doit être prise en compte lors du diagnostic de troubles de la conduction (bloc ramifié / bloc cardiaque auriculo-ventriculaire) ou d'hypertrophie biventriculaire. Selon le fabricant, si une cardiotoxicité est suspectée, l'arrêt rapide du médicament peut prévenir des complications potentiellement mortelles. Le médicament ne doit donc pas être administré avec d'autres médicaments susceptibles de modifier l'intervalle QT.
Neurotoxicité	L'hydroxychloroquine affecte le système nerveux, avec : de possibles neuropathies proximales ou des muscles squelettiques impliquant « une faiblesse progressive et une atrophie des groupes musculaires proximaux » ; une « dégradation des réflexes tendineux » ; les patients suivant un traitement chronique doivent faire périodiquement évaluer leurs réflexes tendineux profonds ; une « conduction nerveuse anormale » ; « Les biopsies nerveuses ont été associées à des corps curvilignes et à une atrophie des fibres musculaires avec des changements vacuolaires » ; des effets psychiatriques mineurs (labilité, nervosité) ; et moins fréquemment des épisodes psychotiques et neuropsychiatriques sont éventuellement possibles, avec des éventuels comportements suicidaires (rarement, comme pour la chloroquine). Typiquement, la psychose peut survenir « chez un malade sans antécédents psychiatriques » avec « manifestations à type de délire, hallucinations, épisode maniaque, ou dépression, après un délai de quelques heures à 40 jours, cédant en moyenne une semaine après l’arrêt des antipaludéens de synthèse. Il n’y a pas de relation entre la dose d’antipaludéens de synthèse administrée et la survenue de troubles psychiatriques. Les mécanismes de survenue sont inconnus ; il semble s’agir d’une réaction idiosyncrasique ». Une revue d'étude récente (mi-2018) a identifié comme facteurs de risques la « co-exposition à des médicaments en interaction, la consommation d'alcool, les antécédents familiaux de maladies psychiatriques, le sexe féminin et l'utilisation concomitante de glucocorticoïdes à faible dose » ; ces facteurs peuvent « précipiter une psychose induite par l'hydroxychloroquine ». Ce risque peut être atténué par une détection précoce « Dans certains cas, il a été possible d'inverser le comportement psychotique avec le traitement antipsychotique ou avec la suspension de l'hydroxychloroquine ». Le 14 mai 2020, l'ANSM publie un avertissement concernant des troubles neuropsychiatriques causés par l'hydroxychloroquine utilisée comme traitement contre la Covid-19 (psychoses et tentatives de suicide), symptômes peut-être aggravés par le confinement et le contexte anxiogène de la pandémie. un syndrome de mouvements involontaires (jusqu’aux convulsions) qui n’est a priori induit qu'en cas de surdosage ; la neuromyopathie (rare mais grave), résultant a priori d'années de bioacccumulation de la molécule. Elle peut être proximales ou concerner les muscles squelettiques, avec « faiblesse progressive et une atrophie des groupes musculaires proximaux, des réflexes tendineux déprimés et une conduction nerveuse anormale ». La biopsie montre une atrophie des fibres musculaires et des changements vacuolaires ;
Néphrotoxicité	L'administration chronique d'hydroxychloroquine au rat affecte la morphologie et la fonction des cellules rénales, pouvant induire (même à court terme) des nécroses cellulaires (mais moins que dans le cas de la chloroquine : 70 % des rats traités à la chloroquine développent une fibrose tissulaire intersticielle, contre seulement 20 % du groupe traité à l’hydroxychloroquine).
Hépatotoxicité	Le foie accumule l'hydroxychloroquine ; dans les cellules de Kupffer où l’on sait que la chloroquine endommage les lysosomes. Ces derniers deviennent anormalement nombreux et gros ; et sont surchargés par du matériel non-digestible. Selon Zhao et al. en 2005, la membrane des lysosomes semble aussi se fragiliser en présence de chloroquine ; un risque (rare) d'hépatite fulminante existe.
Toxicité oculaire Rétinopathie…	La toxicité oculaire de l'hydroxychloroquine concerne deux zones distinctes du globe oculaire : 1) la cornée : des dépôts peuvent s’y former en générant des kératopathies vortex ou verticillates cornéennes. Ces « dépôts cornéens », selon Stokkermans (2019) résultent d'une liaison entre chloroquine et des lipides des cellules de l'épithélium basal de la cornée. Ils causent des halos et reflets qui parasitent la vision. En outre le cristallin peut partiellement s'opacifier et le corps ciliaire fonctionne mal ; Ces troubles sont sans rapport avec la posologie et généralement réversibles à l'arrêt de l’hydroxychloroquine ; 2) la macula : en cas de rétinopathie avancée, elle peut être irréversiblement dégradée (« Des lésions rétiniennes irréversibles ont été observées chez certains patients ayant reçu du sulfate d’hydroxychloroquine » précise la notice du Plaquenil) : les cônes maculaires sont endommagés à l'extérieur de la fovéa ; des anomalies de pigmentation maculaire apparaissent ; une lésion maculaire en « œil de bœuf » (absente au début de l’atteinte) réduit progressivement de l'acuité visuelle (remarque : les personnes d'origine asiatique peuvent avoir la rétine qui se dégrade d'abord à l'extérieur de la macula ; il leur est recommandé de tester leur champ visuel dans les 24 degrés centraux au lieu des 10 degrés centraux) ; en phase finale le disque optique devient anormalement pâle. des spicules osseux périphériques peuvent se former, avec une mauvaise vascularisation ; la vision nocturne se dégrade, de même que le champ visuel ; en cas d'utilisation chronique (5–7 ans ou plus) ou après des doses élevées si le traitement n'est pas stoppé ou adapté, le sujet peut perdre la vue. La cause serait que l'activité des lysosomes de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) est dégradée, ce qui inhibe la phagocytose des segments externes des photorécepteurs éliminés. S'ensuit une perte irréversible de photorécepteurs et une atrophie de cet épithélium ; Facteurs de risque : ils varient selon les auteurs, mais le seuil posologique est généralement estimé de 5 à 6,5 mg/kg de poids corpore/jour de sulfate d'hydroxychloroquine, utilisé sur plus de cinq ans. Le risque augmente en cas de filtration glomérulaire subnormale, et de prise conjointe de citrate de tamoxifène (qui présente aussi une toxicité oculaire) ou si une maladie maculaire est concomitante au traitement. (voir détail plus bas dans l'article) ; Dépistage : il doit être initial en cas de traitement long, puis annuel après cinq ans d'utilisation. (voir détail plus bas dans l'article).
Troubles digestifs	Les troubles digestifs sont le symptôme le plus courant (même à court terme), avec pour un traitement antipaludéens : de légères nausées, des crampes d'estomac occasionnelles accompagnées d'une légère diarrhée, des crampes une diminution de l’appétit, allant éventuellement jusqu'aux vomissements et à l’anorexie. hypoglycémie, parfois grave et pouvant alors entrainer une perte de conscience et la mise en danger la vie chez les patients « traités avec ou sans médicaments antidiabétiques » ; Les patients « doivent être avertis du risque d'hypoglycémie et des signes et symptômes cliniques associés. Les patients présentant des symptômes cliniques suggérant une hypoglycémie pendant le traitement doivent faire vérifier leur glycémie et revoir le traitement si nécessaire ».
Allergies (et autres effets cutanés)	C'est le trouble le plus fréquent après les troubles digestifs. Comme la quinine ou la chloroquine, même à faible dose, l’hydroxychloroquine peut induire (dans les 2 à 33 jours après la 1re prise) : démangeaisons, éruptions cutanées (de type exanthèmes maculopapulaires) et (chez certains patients traités pour un lupus) prurit aquagénique, parfois associé à un urticaire aquagénique, généralisé, apparaissant quelques minutes après un contact avec l'eau (chaude ou froide) ; d'abord très intense durant dix minutes environ puis disparaissant en quelques heures ; le prurit aquagénique apparaissant de une à trois semaines après le début du traitement ; en début de traitement, un érythème généralisé fébrile associé à des pustules suggère une pustulose exanthématique aiguë généralisée qui en France « impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration » ; photosensibilisation ; acné ; changements de couleur de la peau (pâleur due à l’anémie et/ou hyperpigmentation localement ardoisée, en cas de traitement chronique (par exemple d'un lupus ou d'une polyarthrite rhumatoïde) après une durée médiane de traitement de 6,1 ans et une dose cumulée de 720 g) et/ou changement de couleur des cheveux) avec parfois desquamation, cloques dans la bouche et autour des yeux (comme pour le traitement à la chloroquine) ; perte de cheveux (plus courantes chez les noirs africains (70 % des cas) moins fréquentes avec les autres type de peau ; éosinophilie rarement, ou autres symptômes systémiques ; le risque d'allergies et leur intensité augmentent avec la charge parasitaire paludisme et/ou avec l’âge ; et il croît en période de fièvre paludéenne ; angio-œdème et bronchospasme ; une base génétique pourrait être liée au fait que la chloroquine se lie aux récepteurs opiacés de manière centrale ou périphérique ; le psoriasis et la porphyrie sont parfois fortement exacerbés par cette molécule qui ne devrait pas être utilisé chez ces patients « sauf si, de l'avis du médecin, le bénéfice pour le patient l'emporte sur le danger éventuel » d’après la notice du médicament. Nota : divers protocoles de désensibilisation prolongée aux allergies à l'hydroxychloroquine ont été proposés ; ils durent 4 à 36 jours et visent plutôt des allergies légères à modérées, un cas de désensibilisation accélérée en 5 heures, sous surveillance médicale, a été décrit. Un autre, deux étapes et via des prises orales, s'est montré efficace chez douze de treize patients l'ayant testé. Ils peuvent améliorer la qualité de vie des patients modérément allergiques et réduire les non-observances du traitement pour cause d'allergie.
Toxicité cellulaire	La chloroquine se réparti dans tout le corps mais cible particulièrement certaines cellules (de l’œil, dans la rétine et la cornée) ou elle se concentre dans le foie ou le rein chargés de détoxiquer l'organisme.
Ototoxicité	Le risque de troubles de l'audition augmente (comme sous chloroquine), avec principalement des acouphènes et des vertiges voire une surdité.
Génotoxicité, cancérogénicité	« La chloroquine est (en France) inscrite sur la liste II des substances vénéneuses […] par arrêté du 7 janvier 1999. » Selon la Base française de données publique du médicament (version 26 mars 2018), « Les données disponibles sur la génotoxicité de l’hydroxychloroquine sont limitées, par conséquent les données de la chloroquine ont été prises en compte en raison de la similitude de structure et des propriétés pharmacologiques des deux molécules. Les données issues de la littérature ont montré un potentiel génotoxique de la chloroquine in vitro et in vivo. Aucune étude pertinente de cancérogénicité n’a été fournie pour l’hydroxychloroquine ou la chloroquine. Chez l’Homme, les données sont insuffisantes pour écarter un risque augmenté de cancer chez les patients recevant un traitement au long cours » ;
Reprotoxicité	Elle est encore discutée. En France, selon la fiche Plaquenil de la base de données publique du médicament (version mars 2020) « en raison du potentiel génotoxique de la chloroquine, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 mois après l’arrêt du traitement ». De même, la chloroquine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse ».

Toxicité oculaire

Doses toxiques pour l'homme

La dose toxique pour l'homme est de 400 mg/j (ou 6,5 mg/kg de poids corporel idéal) en traitement long, c'est-à-dire après cinq ans, ou à la suite d'une dose cumulée d'un kilogramme était considéré comme la dose sûre en termes de toxicité oculaire pour un adulte moyen, mais il est apparu que la toxicité de l'hydroxychloroquine n’est pas dose-dépendante mais plutôt liée à la dose cumulée totale, et à la durée du traitement. Selon le modèle animal, toutes les couches de la rétine sont endommagées, mais les cônes et bâtonnets le sont le plus.

Des preuves récentes plaident pour une toxicité rétinienne plus élevée qu’on le pensait. La prévalence d'effets toxiques rétiniens serait en moyenne en Corée du Sud de 2,9 % pour les traitements rhumatologiques, mais de 7,5 % au Royaume-Uni pour les traitements non paludéens de long terme, et selon la dose cumulée, elle y augmente de 20 à 50 % après vingt ans de traitement (étude basée sur 2 361 patients). Au Royaume-Uni, le Royal College of Opthalmologists a produit un formulaire de référence récent et des lignes directrices (depuis 2018) aidant les médecins à identifier les patients à haut risque et nécessitant un dépistage rétinien approfondi. La dose est à ajuster au poids du patient, à partir d'algorithmes ad hoc et de calculateurs, mais selon l'algorithme, les résultats diffèrent ; les femmes, moins lourdes que les hommes, sont exposées au surdosage (vers 2010, 16 % à 98 % d'entre elles étaient dans la plage toxique et 12 %–56 % des patients des États-Unis étaient surdosés).

Remarque : certaines cellules de l’œil concentrent la molécule ; y compris in utero (si la mère est traitée par de la chloroquine)^{[réf. non conforme]}.

Prévention, dépistage des effets secondaires

Le dépistage porte sur la qualité de la vision (vision floue, difficulté à concentrer le regard) et du champ visuel. Dès qu'une anomalie rétinienne est détectée, un examen ophtalmologique approfondi est recommandé. L'examen annuel doit inclure BCVA, VF et SD- OCT (et l'électrorétinogramme multifocal (mfERG), la tomographie à cohérence optique dans le domaine spectral (SD-OCT) ainsi que l'autofluorescence du fond d'œil (FAF), peuvent être plus précis que la simple évaluation des champs visuels). « Les tests de grille Amsler ne sont plus recommandés. Les examens du fond d'œil sont conseillés pour la documentation, mais la « maculopathie à œil de bœuf » visible est un changement tardif, et l'objectif du dépistage est de reconnaître la toxicité à un stade plus précoce ». Pour les autres patients, ce rythme d’examen peut commencer après cinq ans de traitement. L'hydroxychloroquine ayant une « demi-vie particulièrement longue », notamment dans l’œil, même après un arrêt du traitement justifié par une toxicité oculaire « le patient doit être étroitement surveillé étant donné que les modifications de la rétine (et les troubles visuels) peuvent progresser même après l'arrêt du traitement ». Les recommandations de l'American Academy of Ophthalmology pour le dépistage de la rétinopathie à la chloroquine (CQ) et à l'hydroxychloroquine (HCQ) ont été publiées en 2002 les outils et connaissances ont évolué depuis, mais en 2020 selon cette académie : « Aucun traitement n'existe encore pour ce trouble […] Les patients doivent être conscients du risque de toxicité et de la justification du dépistage (pour détecter les changements précoces et minimiser la perte visuelle, pas nécessairement pour l'éviter). Les médicaments doivent être arrêtés si possible lorsque la toxicité est reconnue ou fortement suspectée, mais il s'agit d'une décision à prendre en collaboration avec les patients et leurs médecins ».

Traitement du surdosage ou de l'intoxication par hydroxychloroquine

Tout surdosage en amino-4-quinoléine est grave, notamment chez les nourrissons (chez qui 1 à 2 g suffisent parfois à provoquer la mort).

Une intoxication avérée par hydroxychloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière urgente (SAMU ou autre service mobile d’urgence). Avant l'arrivée d'une ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. À partir de 4 g supposés ingérés ou en cas d'hypotension et/ou de signes ECG), les mesures préconisées sont l'injection d'adrénaline (0,25 µg kg⁻¹ min⁻¹) ; l'intubation et ventilation assistée ; le diazépam (2 mg/kg en 30 min, puis 2 à 4 mg/kg par 24 heures). Une suspicion d'intoxication exige aussi une hospitalisation (quelle que soit la quantité estimée ingérée).

En cas d’intoxication, ni l’acidification des urines, ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ni même l'exsanguinotransfusion n’apportent de bénéfice (l'hémodialyse n'élimine que très lentement l’hydroxychloroquine ; la clairance de dialyse représente 15 % de la clairance totale).

Contre la Covid-19 ?

Résumé

Lors de la pandémie de Covid-19 début 2020, différents médicaments ont été testés contre la maladie sur un nombre grandissant de malades de janvier à mai 2020. Plusieurs médicaments dont l'hydroxychloroquine ont suscité un intérêt du fait de leurs propriétés antivirales. Ces antiviraux ont montré quelque efficacité in vitro sur le SRAS de 2002.

L'utilisation de l'hydroxychloroquine ayant fait l'objet d'une intense médiatisation, des essais cliniques plus étendus ont été entrepris pour quantifier le rapport bénéfice/risque de cette molécule.

Au début de la pandémie, l'hydroxychloroquine est moins connue du grand public qu'un autre traitement — Remdésivir — selon les données de Google Trends. Après les déclarations prématurées de Didier Raoult sur les réseaux sociaux, beaucoup relaient la thèse que le traitement à l'hydroxychloroquine qu'il propose est idéal pour réduire la charge virale, surtout après le parti pris du président des États-Unis Donald Trump.

Fin mai 2020, à la suite d'une étude mondiale publiée dans le journal médical The Lancet, l'Organisation mondiale de la santé déclare qu'elle abandonne temporairement cette molécule de son étude mondiale au profit d'autres traitements expérimentaux, pour des raisons de sécurité, et, en France, l'hydroxychloroquine est déconseillée par le Haut Conseil de la santé publique. Cependant des scientifiques pointent des erreurs et une méthodologie discutable dans l'étude. Le 2 juin 2020, le Lancet émet une mise en garde sur l'intégrité des données de l'étude. Le 4 juin 2020, trois des quatre auteurs rétractent l'article, la société Surgisphere ayant refusé de communiquer les données brutes pour un audit indépendant

Début juin 2020, les opinions sur l'hydroxychloroquine dans le traitement de la Covid-19 sont toujours divisées.

Premières recherches

Le 3 mars 2020, en Chine, le Journal of Zhejiang University (Medical Science) publie une étude randomisée en double aveugle avec deux groupes de 15 patients à l'université Fudan pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'hydroxychloroquine dans le traitement des patients atteints du Covid-19. L'étude conclut à l'absence d'effet significatif de l'administration d'hydroxychloroquine dans l'amélioration des symptômes des patients et l'accélération de la suppression virologique et n'exclut pas l'hypothèse qu'elle pourrait parfois aggraver la maladie.

Le registre des essais cliniques de l'Union européenne atteste d'un essai européen avec l'hydroxychloroquine à Marseille en date du 5 mars 2020 par l'équipe de l'IHU de Marseille sous la direction du D^r Raoult.

Dès la mi-mars les travaux de l'équipe Raoult sont publiés en hâte et médiatisés, qui cause une réaction monomane du public pour ce seul produit. Ainsi, le 25 mars, le Huffington Post avance la « necessité de tester tout un tas de produits » et avertit contre « tout miser sur un seul produit ».

Après la médiatisation de ce potentiel traitement, le projet international Solidarity Trial sur les traitements possibles contre le covid-19 inclut l'hydroxychloroquine, écarté au début de ses études. Aussi, l'essai clinique européen Discovery, lancé le 30 mars, inclut l'hydroxychloroquine comme un des produits étudiés.

Le 30 mars, une étude randomisée de l'Hôpital universitaire RenMin de Wuhan en Chine publiée en preprint conclut prudemment que « le potentiel de l’hydroxychloroquine pour le traitement du Covid-19 a été partiellement confirmé » et qu'en l’absence « d’autre option actuellement, il paraît prometteur d’utiliser l’hydroxychloroquine sous surveillance » en attendant « une étude clinique plus large ».

Suite des recherches

Selon une étude française non randomisée publiée en pré-print le 10 avril et une étude américaine non randomisée publiée en pré-print le 21 avril 2020, l'hydroxychloroquine n'aurait statistiquement pas d'effet bénéfique dans le traitement à un stade tardif de l'évolution de la maladie et augmenterait même la mortalité des patients. Didier Raoult conteste la rigueur de l'étude américaine portant sur une cohorte de vétérans de l’armée américaine. Cependant, ladite étude américaine reconnait dans le papier lui-même que l'étude comporte certaines limitations inhérentes à toutes les études rétrospectives.

En avril, une étude de la société italienne de rhumatologie est conduite auprès de 1 200 rhumatologues dans toute l'Italie. Sur 65 000 malades chroniques (lupus et polyarthrite rhumatoïde) traités à l'hydroxychloroquine, seuls vingt ont été détectés positifs au Covid-19. Parmi ceux-ci, aucun n'est mort ou n'a été envoyé en soins intensifs.

En France, le 14 avril 2020, l'AP-HP a lancé un essai clinique à trois bras sur une prophylaxie pré-exposition (PrEP) d'hydroxychloroquine et d'azithromycine contre la contamination par le Covid chez les soignants.

Le 30 avril, un collectif de médecins français « Laissons les médecins prescrire » sort une étude rétrospective chez 88 sujets avec trois approches thérapeutiques différentes (traitement symptomatique / azithromycine / azithromycine + hydroxychloroquine). La conclusion principale est la diminution significative de la durée de résolution des symptômes en 9 jours dans la cas de la bithérapie azithromycine + hydroxychloroquine, par rapport à 13 jours dans le groupe azithromycine seule et 26 jours dans le groupe bénéficiant d'une prise en charge exclusivement symptomatique.

Le 1^er mai 2020, une étude chinoise rapporte une baisse significative de mortalité chez des patients souffrant de détresse respiratoire critique, avec un risque de décès de 18,8 % pour les patients prenant de l'hydroxychloroquine contre 45,8 % pour les patients n'en prenant pas. Le niveau de cytokine inflammatoire est divisé par quatre pour le groupe hydroxychloroquine et reste inchangé pour l'autre groupe.

Le 5 mai 2020, une étude française non randomisée et réalisée sur 181 patients nécessitant une oxygénothérapie ne montre aucun effet particulier du traitement, avec un taux global de survie au vingt-et-unième jour de traitement de 89 % pour le groupe ayant reçu l'hydroxychloriquine et de 91 % pour le groupe de contrôle. Aucun des patients traités par la combinaison azithromycine et hydroxychloroquine n'est mort ou n'a été transféré en soins intensifs.

Le 6 mai 2020, une étude chinoise et réalisée sur 150 patients, avec des dosages d'hydroxychloroquine bien plus élevés que dans les autres études, observe que le traitement n’accélère pas la guérison, d'une part, et qu'il détériore la condition des patients en causant davantage d’effets secondaires (chez 30 % des patients ayant reçu l'hydroxychloroquine au lieu de 9 % dans le groupe de contrôle) d'autre part.

Le 12 mai 2020, deux études américaines rétrospectives successives; , ne permettent pas d'établir que les traitements à l'hydroxychloroquine, à l'azithromycine, aux deux combinés, ou sans ces médicaments soient « significativement associés à des différences de mortalité ».

Le 14 mai 2020, deux études, l'une menée par des chercheurs français et l'autre menée par une équipe chinoise concluent à l'inefficacité de l'hydroxychloroquine contre la Covid-19.

Le 22 mai 2020, une étude rétrospective par cloud computing, basée sur les données médicales anonymisées collationnées par l’entreprise américaine Surgisphere et portant sur le registre électronique de 96 032 patients dans 671 hôpitaux de six continents (dont la majeure partie aux États-Unis) traités avant le 15 avril 2020, est publiée dans The Lancet. Les auteurs constatent que l'utilisation de l'hydroxycloroquine est corrélée à un risque d'arythmie ventriculaire et à un plus grand danger de décès hospitalier que d'autres traitements. Ils proposent que ce médicament soit restreint aux essais cliniques et soulignent le besoin urgent de confirmation par des essais randomisés. Le 28 mai, une centaine de médecins du monde entier publient une lettre ouverte pointant ce qu'ils considèrent comme dix travers de l'étude concernant la méthodologie et l'intégrité des données et ils demandent qu'on fournisse des détails sur la provenance des données et que les analyses soient validées par une institution indépendante réputée. Les auteurs publient un correctif mineur sans altérer leurs conclusions, et Surgisphere sollicite un audit académique indépendant. Le 2 juin 2020, The Lancet émet une « mise en garde » (expression of concern) sur l'intégrité des données, et indique que, « bien qu’un audit indépendant sur la provenance et la validité des données ait été commandé par les auteurs non affiliés à Surgisphere et soit en cours », cette « expression d'inquiétude » correspond aux « très nombreuses critiques » suscitées par l'étude. Le 4 juin 2020, trois des quatre auteurs rétractent l'article, la société Surgisphere ayant refusé de communiquer les données brutes pour un audit indépendant.

Le 3 juin, une étude de chercheurs nord-américains conclue que l'hydroxychloroquine n’empêche pas d’attraper le Covid-19.

Médiatisation et réactions en France

Le 16 mars 2020, Didier Raoult diffuse sur les réseaux sociaux une vidéo enregistrée devant ses étudiants dans laquelle il affirme que l'hydroxychloroquine, combinée à un antibiotique (azithromycine), peut être efficace dans le cadre du traitement de la maladie Covid-19 de son étude pilote, qui est publiée le 20 mars et rencontre un vaste écho.

L'étude de l'équipe Raoult reçoit une évalution critique comme il se doit entre scientifiques et des lignes directrices concernant la prise en charge des cas graves de Covid-19 constatent que les données sont insuffisantes en l'état pour recommander l'usage de l'hydroxychloroquine.

Mais en plus, la médiatisation du docteur Raoult suscite de vives critiques. Le professeur Xavier Lescure, infectiologue à l'hôpital Bichat-Claude-Bernard à Paris, juge la « communication débridée » qui entraîne les patients à réclamer leur Plaquénil et ralentit les essais cliniques.

Le 22 avril 2020, le ministre de la Solidarité et de la Santé Olivier Véran a indiqué au Sénat que « les dernières publications qui ont été publiées et validées ne sont pas en faveur, hélas, mais clairement pas en faveur, de l’utilisation en pratique courante de ce traitement en mono ou en bithérapie » et a poursuivi « lisez la publication américaine d'hier, je vous invite à beaucoup de prudence, encore plus qu'avant », puis, le 23 mars 2020, il annonce qu'il va autoriser l'usage de l'hydroxychloroquine hors AMM pour la Covid-19 dans ses « formes graves, hospitalières, sur décision collégiale des médecins et sous surveillance stricte » (autorisation effective le 26 mars 2020). Elle reste déconseillée dans les autres cas, dans l'attente de preuves de son efficacité et de son innocuité pour les patients atteints de la maladie.

Le 24 mars 2020, dans une lettre au ministre de la santé Olivier Véran, le président de la CARMF Thierry Lardenois propose un essai clinique sur les médecins malades volontaires et basé sur une co-médication hydroxychloroquine/azitromycine (Plaquenil/Zithromax).

Le 27 mars 2020, l'équipe de Didier Raoult met en ligne une nouvelle étude portant sur 80 patients, dont 65 (81 %) ont connu « une évolution favorable » et sont sortis de l’hôpital au bout de moins de cinq jours en moyenne. L'étude est critiquée principalement parce qu'elle ne porte que sur des patients dont les symptômes sont légers (qui pourraient peut-être se remettre de la maladie avec ou sans traitement) et qu'elle ne comporte pas de comparaison avec un groupe de contrôle. Le médecin généticien Axel Kahn fait remarquer que l'évolution constatée n'est pas meilleure que celle des 600 000 cas connus à cette date.

De nombreux médecins, dont Philippe Douste-Blazy, Christian Perronne ou Philippe Juvin apportent leur soutien à l'utilisation élargie de l'hydroxychloroquine aux médecins de ville et aux stades précoces^{[réf. non conforme][réf. non conforme]} notamment dans une pétition signée le 3 avril par de nombreuses personnalités et cinq jours plus tard par plus de 400 000 personnes, et dans une tribune le 6 avril 2020 recommandant d’appliquer le traitement dès l’apparition des premiers symptômes du coronavirus, et demandent la généralisation de l'utilisation du Plaquenil par l'ensemble des médecins hospitaliers et libéraux.

Parallèlement, fin mars, les déclarations de pharmacovigilance, signalant des cas de toxicité cardiaque après l'usage de l'hydroxychloroquine, se multiplient en France.

Le 9 avril 2020, Emmanuel Macron rend visite à Didier Raoult. Macron considère que son « rôle » est de s'assurer que la recherche du professeur Raoult « rentrait bien dans le cadre d'un protocole d'essais cliniques », et il déclare que l’efficacité et la toxicité de la bithérapie hydroxychloroquine-azithromycine proposée par Raoult, doit être testée.

European Scientist du 21 avril 2020 publie deux articles d'opinion, qui touchent au nœud de la querelle Raoult : Marc Rameaux reconnait que l'absence de contrôle dans les études de Raoult est la raison pour laquelle on ne sait toujours pas aujourd'hui s'il faut ou non administrer de l’hydroxychloroquine, mais prend la défense de Raoult en expliquant pourquoi on ne peut pas se passer totalement de pragmatisme et des données observationnelles, concluant que « les lynchages à l’emporte-pièce sont devenus le symbole de l’abaissement intellectuel de la nation » ; puis dans l'article suivant, Laurent Alexandre estime que « Didier Raoult fait un mal considérable à la recherche française » parce que l'hystérisation du débat empêche le public de comprendre la nécessité d’évaluer rigoureusement les médicaments même en période d’urgence.

Parti pris de Donald Trump

La campagne pour l'hydroxychloroquine aux États-Unis a débuté en mars dans l’émission Tucker Carlson Tonight (en) diffusée par Fox News avec le support d'un juriste, Gregory Rigano, qui considère alors — sur la base du pré-rapport de l'étude marseillaise — que le traitement aurait un taux de réussite de 100 % contre la Covid-19. Gregory Rigano avait co-publié avec un investisseur de blockchain un document sur le média social Google-Documents. Le 16 mars, un lien vers ce document a été diffusé sur le réseau social Twitter, par le fabriquant de voitures électriques Elon Musk dont le statut d'entrepreneur milliardaire est perçu comme un argument d'autorité.

Le président des États-Unis Donald Trump s'est affilié à cette croyance à partir du 19 mars 2020. Ce jour, convaincu par l'étude de Didier Raoult, — qu'il décrit comme « very good test » — Donald Trump annonce avoir « approuvé » le recours à la chloroquine et à l'hydroxychloroquine qui, selon lui, ont « montré des résultats préliminaires très encourageants » contre la Covid-19 et déclare « J'ai de l'intuition… ; j'ai un bon pressentiment et nous allons le découvrir, et nous le découvrirons assez vite… ».

Il est immédiatement contredit par la FDA, qui promet néanmoins de lancer « un essai clinique étendu ». L'hydroxychloroquine, après avoir été initialement écartée, est ajoutée par l’OMS dans les recherches prioritaires contre le nouveau coronavirus, et un essai randomisé débute dans plusieurs centres français.

Selon The Guardian, le soutien de Donald Trump à une substance qui n'est pas officiellement considérée comme un traitement et qui est proné par lui comme médicament miracle contre la pandémie est « un récit résolument moderne de désinformation au sein d'un écosystème d'information mondial assailli par l'incertitude, la peur, la fragmentation des médias et l'hyperpartisanerie. La croyance dans le potentiel du médicament pour guérir les patients infectés par le virus a suivi une trajectoire extraordinaire, d'une petite étude menée en France (le « très bon test » de Trump) aux influenceurs des médias sociaux de la Silicon Valley, Fox News et la plus grande chaire d'intimidation : la Maison-Blanche ».

Après le parti pris de Donald Trump, les médias de même bord ont suivi l'approche de Fox News — qui fait 109 promotions de la substance entre le 23 mars et le 25 mars — y compris les tabloïds Daily Caller, Daily Wire et les pages d’opinion du Wall Street Journal, avant que hydroxychloroquine ne soit considérée comme un traitement miracle par différentes communautés utilisatrices de l'Internet.

La promotion de l’hydroxychloroquine en tant que remède contre la covid-19 est soutenue par certaines communautés en ligne, y compris parmi les opposants à la vaccination (les anti-vaccins) et les adeptes d'une théorie du complot QAnon favorable au président Donald Trump. Une petite organisation ultra-conservatrice, l’Association of American Physicians and Surgeons (en) a démarché les médecins par SMS, les appelant à signer une pétition contre la « paperasserie » qui entraverait la prescription du médicament. Les allégations de résultats positifs de traitements à l'hydroxychloroquine par un médecin new-yorkais ont également été médiatisées par les proches de Trump, bien que lesdits résultats également très controversés. Selon certains observateurs, certains éléments de cette médiatisation, notamment portée par Rudy Giuliani, relèvent de la désinformation.

Le 18 mai, Donald Trump assure prendre à titre préventif un cachet par jour d'hydroxychloroquine depuis une semaine et demi, alors que l’Agence du médicament américaine met en garde contre cette auto-médication. Le 24 mai, après la publication du Lancet du 22 mai cité plus haut, Trump arrête de prendre l'hydroxychloroquine.

Disponibilité et approvisionnement

À la suite d'annonces médiatiques sur le traitement des infections dues au virus du Covid-19, de nombreuses personnes ont acheté le produit sous la marque Plaquenil, provoquant une difficulté de disponibilité pour les personnes atteintes de lupus, pour qui l'hydroxychloroquine est un traitement efficace de référence. Selon Johanna Clouscard, présidente de Lupus France, « des gens avaient acheté des boîtes en quantité, dans l'intention de les revendre ensuite » et des pénuries locales ont été constatées au Royaume-Uni, en Thaïlande et en France.

Le laboratoire pharmaceutique français Sanofi a démenti le 10 avril toute rupture dans l'approvisionnement. Par ailleurs, Sanofi a promis de faire don de 100 millions de doses d'hydroxychloroquine à une cinquantaine de pays.

D'autre part, l'Inde, le pays principal producteur du médicament, a interdit le 25 mars 2020 l'exportation d'hydroxychloroquine avant d'assouplir rapidement cette interdiction suite à l'intervention du président américain Donald Trump auprès du premier ministre indien Narendra Modi. Au 23 mai 2020, l'Inde a déjà fourni 446 millions de comprimés d’hydroxychloroquine à 33 pays et prévoit d’augmenter sa production dans les mois à venir.

Notes et références

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Hydroxychloroquine » (voir la liste des auteurs).

Voir aussi

Articles connexes

• Chloroquine
• Didier Raoult
• Discovery (essai clinique)
• Hycovid (essai clinique)

Liens externes

• (en) HealthCentral medication information on Hydroxychloroquine
• (en) Medicinenet article on Hydroxychloroquine