Insuline

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Insuline
Structure de l'insuline du porc
Structure de l'insuline du porc
Identification
No CAS 9004-10-8
11061-68-0 (insuline humaine)
No EINECS 232-672-8
234-279-7 (insuline humaine)
Code ATC A10AB01, A10AB03, A10AB04, A10AB05, A10AC01, A10AC03, A10AD05, A10AE04, A10AE05
DrugBank DB00030
PubChem 16129672
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C257H383N65O77S6  [Isomères]
Masse molaire[1] 5 807,57 ± 0,299 g/mol
C 53,15 %, H 6,65 %, N 15,68 %, O 21,21 %, S 3,31 %,
Propriétés physiques
fusion 81 °C
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
Les deux chaines de l'insuline porcine. En rouge les ponts disulfures.

L'insuline (du latin : insula « île ») est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le glucagon, un rôle majeur dans la régulation des substrats énergétiques, dont les principaux sont le glucose, les acides gras et les corps cétoniques. Dans le couple que forment l'insuline et le glucagon, l'insuline a le rôle principal chez les mammifères : son absence est fatale dans un délai de quelques mois ; dans d'autres espèces, en particulier chez les oiseaux, c'est l'inverse : le glucagon est l'hormone principale.

Globalement, l'action de l'insuline est souvent résumée par son effet hypoglycémiant (baisse du taux de glucose dans le sang). Il est probablement plus juste de dire que l'insuline est sécrétée en fonction de l'état nutritionnel et de l'activité physique, de sorte qu'après les repas, sous l'influence de l'élévation de la glycémie (la concentration de glucose dans le sang), mais aussi sous l'influence directe de la présence des aliments dans le tube digestif, la sécrétion d'insuline est stimulée, ce qui permet le stockage du glucose, produit final de la digestion des aliments glucidiques.

Les diabètes sucrés sont des maladies de la sécrétion d'insuline. Dans sa forme la plus sévère, le diabète insulino-dépendant (ou diabète de type 1) est mortel en l'absence de traitement en quelques mois, dans un tableau caractérisé par l'hyperglycémie, la perte de muscle et de tissu adipeux, et la production massive et non régulée non seulement de glucose mais aussi de corps cétoniques : c'est l'acidocétose diabétique. En Occident, le diabète insulinodépendant est une maladie qui n'est que très rarement fatale, grâce à l'insuline médicament que les diabétiques doivent s'injecter plusieurs fois par jour. Ce n'est pas le cas dans la plupart des pays de l'Afrique subsahélienne où l'insuline médicament fait souvent défaut.

Découverte[modifier | modifier le code]

Le rôle du pancréas dans le diabète a été découvert par Oskar von Minkowski[2], en 1889 à Strasbourg, lorsque son assistant lui a signalé que les chiens opérés la veille avaient soif et que leurs urines attiraient les mouches… la destruction des îlots de Langerhans a été identifié peu après, chez le diabétique[3]. Les travaux des physiologistes du début du XXe siècle, influencés par Claude Bernard, ont permis d'établir le concept de sécrétion par le pancréas d'une substance permettant de réguler l'utilisation du glucose. Plusieurs chercheurs ont préparé des extraits de pancréas dans le but de purifier un extrait qui pourrait avoir une utilité thérapeutique chez les diabétiques. Nicolae Paulescu a été un précurseur important, mais ses préparations peu purifiées n'étaient pas utilisables. Les meilleurs extraits ont été préparés par Frederick Grant Banting avec l'aide de Charles Best, un étudiant en médecine, dans le laboratoire de John James Richard Macleod au cours de l'été 1921 à Toronto. Le premier produit, préparé par Banting et Best, peu actif et très impur, a ouvert la voie au traitement du diabète grâce au travail magistral et ultra-rapide de J. B. Collip, un biochimiste, qui a en quelques semaines préparé un extrait relativement pur et utilisable à fins thérapeutiques. Il est testé chez l'être humain pour la première fois en 1922[4]. Banting et MacLeod ont été les lauréats du Prix Nobel de physiologie et de médecine en 1923 récompensant leurs travaux.

L'histoire a retenu le nom du premier diabétique ayant reçu les préparations de Banting et Best puis celle purifiée par Collip : le 11 janvier 1922, Leonard Thompson, un adolescent de 14 ans sur le point de mourir à l'hôpital général de Toronto reçoit une première injection qui fera baisser un peu et très transitoirement la glycémie, et sera suivie d'un abcès au point d'injection, dû aux impuretés de la préparation[5]. Quelques jours plus tard, l'injection d'un produit plus pur a des effets indiscutables sur la glycémie et les symptômes : l'efficacité de l'hormone venait d'être prouvée chez l'homme.

Les premières insulines étaient purifiées à partir de pancréas de bœuf et de porc. Dans les années 1930, divers préparations ont permis d'obtenir des formes d'action prolongée de l'insuline par cristallisation en présence de Zinc ou prolongation de temps de résorption sous la peau par l'adjonction de protamine (insuline NPH, préparée par Hagedorn).

Depuis le début des années 1980, les insulines sont synthétisées par des organismes génétiquement modifiés. La plupart des pays ont ainsi abandonné la préparation d'insuline à partir de pancréas de bœuf dans les suites de la maladie de la vache folle, quoiqu'aucun cas de transmission de virus ou prion par l'insuline n'ait jamais été observé.

Mode d'action[modifier | modifier le code]

Les lieux de stockage du glucose sont les muscles, le tissu adipeux et le foie. En cas d'abondance alimentaire, l'insuline stimule aussi la conversion des glucides en acides gras, en vue de leur stockage dans le tissu adipeux. Dans cette situation d'abondance alimentaire, après les repas, l'insuline bloque la production de glucose par le foie. Par la mise en stock du glucose alimentaire et l'arrêt de la production de glucose par le foie, la glycémie baisse. À distance des repas, la baisse de la sécrétion de l'insuline permet la libération des stocks de glucose (glycogénolyse du foie) et la production de novo de glucose par le foie (néoglucogenèse). Cette production de novo de glucose par le foie ne peut se prolonger car elle utilise directement les muscles, plutôt que les réserves énergétiques quantitativement bien plus importantes du tissu adipeux.

Lors du jeûne prolongé (au-delà de quelques jours chez l'adulte, mais seulement quelques heures chez le nouveau-né et le nourrisson), la poursuite de la baisse de l'insuline permet la production des corps cétoniques, ce qui permet l'épargne musculaire, car les corps cétoniques sont dérivés des acides gras du tissu adipeux. L'insuline a par ailleurs des effets importants sur le métabolisme des protéines, elle inhibe la dégradation des protéines et favorise la captation des acides aminés. Enfin, elle inhibe la lipolyse et favorise la lipogenèse, c'est-à-dire la fabrication de triglycérides à partir d'acides gras. En résumé, l'insuline est l'hormone qui permet le stockage de graisses.

Au-delà de son effet immédiat sur la régulation des flux de substrats, l'insuline a des effets à plus long terme sur la croissance ; c'est une hormone anabolisante. Il est ici intéressant de souligner la forte homologie entre l'insuline et le principal facteur de la croissance, l’insulin-like growth factor (IGF-1), ou « facteur de croissance apparenté à l'insuline ». L'insuline en tant que molécule de signalisation de la présence d'aliments dans le tube digestif peut être assimilée à une hormone de l'abondance, signalant le surplus énergétique permettant la croissance. L'insuline a des effets anabolisants directs, par son action sur les métabolismes des glucides, protéines et lipides, mais aussi indirects, par la régulation des protéines porteuses de l'IGF-1.

Structure et production[modifier | modifier le code]

Structure moléculaire de la molécule d'insuline.

L'insuline est une hormone constituée de 2 chaînes polypeptidiques reliées entre elles par 2 ponts disulfures et 1 pont disulfure intrachaîne dans la chaine A : une chaîne A de 21 acides aminés et une chaîne B de 30 acides aminés. La structure de l'insuline a été déterminée par Frederick Sanger, ce fut l'objet du premier de ses deux prix Nobel, en 1958. L'insuline est produite par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas sous la forme d'une pré-pro-insuline constituée d'une seule chaîne peptidique, dont deux fragments, le peptide signal (23AA N-ter) est éliminé (on a la création des trois ponts disulfure), on obtient la pro-insuline qui subira l'élimination du peptide C pour devenir l'insuline (forme active). La proinsuline a une structure très voisine de celle des deux principaux facteurs de croissance, IGF-1 et IGF-2, et des concentrations élevées de ces hormones permettent des effets biologiques par signalisation après liaison aux récepteurs des autres : hypoglycémie lors de sécrétion massive d'IGF-1 et d'IGF-2 par des tumeurs. L'insuline circule à des concentrations de l'ordre de la nanomole par litre.

Dans chaque cellule β l'insuline est synthétisée dans le réticulum endoplasmique puis modifiée par l'appareil de Golgi avant d'être libérée par exocytose et de passer dans le sang.

Stimulation de la sécrétion[modifier | modifier le code]

Le glucose sanguin filtre à travers le capillaire dans la lymphe interstitielle qui baigne les cellules β des îlots de Langerhans. La concentration de glucose autour des cellules β est donc la même que dans le sang. La cellule importe le glucose par un transporteur non saturable GLUT2 (les autres cellules du corps ont un récepteur rapidement saturé). La concentration de glucose intracellulaire reflète donc celle du sang. L'entrée du glucose dans la cellule bêta est immédiatement suivie de sa phosphorylation par une hexokinase spécifique, la glucokinase, dont les caractéristiques cinétiques jouent un rôle important dans le couplage glycémie/insulinosécrétion (la perte de 50 % de l'activité de la glucokinase est la cause d'une forme particulière de diabète, le MODY-2). Le métabolisme du glucose dans la cellule β augmente le rapport ATP/ADP. Cela induit la fermeture d'un canal potassique sensible à cette augmentation de la quantité d'ATP. Si les ions K+ (potassium) cessent de sortir cela dépolarise la cellule β qui est une cellule excitable, puisqu'elle a une activité électrique dès que les concentrations en glucose extracellulaire dépassent 5 mmol·l-1. Cette dépolarisation ouvre des canaux calciques sensibles au voltage : le calcium entre dans la cellule et déclenche l'exocytose des vésicules contenant de l'insuline.

En tant que médication[modifier | modifier le code]

Cristaux d'insuline

Modes d'administration[modifier | modifier le code]

ampoule d'insuline

L'insuline est administrée soit en perfusion continue intraveineuse ou sous cutanée (par l'intermédiaire d'une pompe à insuline) soit en discontinu, par une ou plusieurs injections en sous-cutanée.

Dosage et délais[modifier | modifier le code]

Cela dépend de la personne, de son poids, sa taille et d'autres éléments.

Types[modifier | modifier le code]

On distingue classiquement les insulines suivant leur délai et leur durée d'action : « rapide », « lente » et « semi-lente » ou des « mix » rapides et semi-lentes.

L'allongement du délai d'action se fait essentiellement par adjonction de zinc ou de protamine dans la solution d'insuline, permettant la formation de cristaux ou de précipités dont la diffusion vers le sang est beaucoup plus lente.

Les préparations modernes d'insuline font appel à des molécules analogues de l'insuline, dont l'efficacité a été conservée, mais dont la cinétique de résorption est modifiée. On dispose ainsi d'analogues dont la vitesse de passage du tissu sous-cutané vers le sang est accélérée (analogue « ultrarapide », dont la lispro (en), l'aspart (en) et la glulisine (en)), et d'analogue dont la vitesse de résorption est réduite, par précipitation dans le tissu sous-cutané, que ce soit en présence de zinc (analogue détémir (en)) ou par modification du point isoélectrique (analogue glargine (en)).

Abus[modifier | modifier le code]

L'insuline paraît être utilisée dopage par des sportifs de disciplines diverses[6],[7] dont les cyclistes et les culturistes. Cette technique est cependant hautement dangereuse, car elle peut exposer à une hypoglycémie dont les conséquences peuvent être sévères[7] et à long terme, elle peut provoquer un diabète de type 2 voire la mort.

En football l'insuline fut massivement employée dans les équipes espagnoles au cours des années 1990 et au début des années 2000 sans jamais qu'aucun joueur ne soit pris faute de contrôle sérieux[8]. En cyclisme Marco Pantani fut lui aussi testé positif à cette substance en 2002[9]. Le culturisme est aussi une activité où l'emploi détourné d'insuline est présent[10].

Conservation[modifier | modifier le code]

L'insuline est assez résistante mais reste un produit biologique dont la qualité peut se dégrader dans le temps ou du fait d'une forte chaleur ou du froid, quelle que soit sa forme (flacon, cartouches, stylos injecteurs d'insuline, pompes).

L'insuline non entamée doit être conservée au réfrigérateur de préférence dans le bac à légumes, mais en aucun cas dans un congélateur dont la température inférieure à °C détruirait de façon irréversible les propriétés hypoglycémiantes de l'insuline.

L'insuline entamée peut être conservée à température ambiante plusieurs semaines. Comme l'insuline non entamée elle ne doit jamais être mise en contact avec des températures inférieures à °C. Par ailleurs, des températures supérieures à 25 °C - 30 °C ou une exposition à la lumière peuvent réduire un peu l'efficacité de l'insuline.

Agrégation[modifier | modifier le code]

L'insuline est l'une des 20 protéines humaines connue pour pouvoir former des fibres amyloides in vitro. La formation de ces fibres est principalement liée au pH, à la température et à la surface des matériaux auxquels l'insuline est exposée[11].

Bien que l'agrégation amyloïde de l'insuline n'ait jamais été observée in vivo chez l'homme des dépôts localisés de fibres amyloïdes d'insuline ont été observés près du site d'injection chez des patients diabétiques [12]. La formulation de l'insuline thérapeutique permet de réduire son agrégation.

L’agrégation de l'insuline in vivo existe néanmoins chez d'autres mammifères, des rongeurs Cavimorphes chez qui la structure de l'insuline est différente [13]. Octodon degus en particulier est utilisé comme organisme modèle pour l'étude du diabète.

Cure de Sakel[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Cure de Sakel.

L'insuline fut utilisée comme traitement psychiatrique de choc : expérimentée autour de 1933, en Autriche, puis en France, cette cure dite "choc insulinique" ou "cure de Sakel" (d'après le nom de son inventeur, le Dr Manfred Sakel), fut proposée en France dès l’année 1936 et reprise après la seconde guerre mondiale. Le traitement fut rendu obsolète par l'arrivée des psychotropes[14].

Divers[modifier | modifier le code]

L'insuline fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[15].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (de) von Mering J. Minkowski O. « Diabetes mellitus nach Pankreasextirpation » Archiv Exp Pathol Pharmacol. 1890;26:371–87.
  3. (en) Opie E. « On the relation of chronic interstitial pancreatitis to the islands of Langerhans and to diabetes mellitus » J Exp Med. 1901;5:397–428. PMID 19866952
  4. (en) Banting FG, Best C, Collip J, Campbell W, Fletcher A. « Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus » Can Med Assoc J. 1922;12:141–6.
  5. Bliss M, « Rewriting medical history: Charles Best and the Banting and Best myth », J Hist Med Allied Sci., vol. 48, no 3,‎ juillet 1993, p. 253–74 (PMID 8409364, lire en ligne)
  6. (en) PH Sonksen, « Insulin, growth hormone and sport », J Endocrinol, vol. 170, no 1,‎ 2001, p. 13-25. (PMID 11431133, lire en ligne [PDF]) modifier
  7. a et b (en) Holt RI, Sönksen PH, « Growth hormone, IGF-I and insulin and their abuse in sport », Br J Pharmacol, vol. 154, no 3,‎ 2008, p. 542-56. (PMID 18376417, PMCID PMC2439509, DOI 10.1038/bjp.2008.99, lire en ligne [html]) modifier
  8. Le Real Madrid et le Barça liés au docteur Fuentes - www.footballistique.com du 7 octobre 2010 - consulté le 20 juillet 2011
  9. Dopage Pantani rattrapé par l'insuline - www.libération.fr du 4/5/2002 - consulté le 20 juillet 2011
  10. Après la chasse à la CERA celle à l'insuline, www.20min.ch du 14 octobre 2008 - consulté le 20 juillet 2011
  11. Nault, L., Guo, P., Jain, B., Bréchet, Y., Bruckert, F., & Weidenhaupt, M. (2013). Human insulin adsorption kinetics, conformational changes and amyloidal aggregate formation on hydrophobic surfaces. Acta biomaterialia, 9(2), 5070–9. doi:10.1016/j.actbio.2012.09.025.
  12. Swift, B., & Hawkins, P. (2002). Examination of insulin injection sites: an unexpected finding of localized amyloidosis. Diabetic medicine, 881–886. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1464-5491.2002.07581.x/abstract
  13. Opazo, J. C., Palma, R. E., Melo, F., & Lessa, E. P. (2005). Adaptive evolution of the insulin gene in caviomorph rodents. Molecular biology and evolution, 22(5), 1290-1298.
  14. http://www.serpsy.org/piste_recherche/choc/masseix_choc.html
  15. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Voir aussi[modifier | modifier le code]

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Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • Beaumont, Physiologie animale Dunod, Rieutort médecine-sciences

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Anatomie et physiologie[modifier | modifier le code]

Maladies[modifier | modifier le code]

Traitements[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]