Maladie de Parkinson

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Maladie de Parkinson
Classification et ressources externes
Sir William Richard Gowers Parkinson Disease sketch 1886.svg
Illustration de l'attitude générale d'un patient atteint de la maladie de Parkinson par WR Gowers.
CIM-10 G20, F02.3
CIM-9 332
OMIM 168600

556500

DiseasesDB 9651
MedlinePlus 000755
eMedicine neurologique/304 
GeneReviews Parkinson Disease Overview
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La maladie de Parkinson est une maladie neurologique chronique dégénérative (perte progressive des neurones) affectant le système nerveux central responsable de troubles essentiellement moteurs d'évolution progressive.

Ses causes sont mal connues. Le tableau clinique est la conséquence de la perte de neurones du locus niger (ou « substance noire ») et d'une atteinte des faisceaux nigro-striés (en). La maladie débute habituellement entre 45 et 70 ans. C'est la deuxième des maladies neuro-dégénératives les plus fréquentes, après la maladie d'Alzheimer. La maladie de Parkinson se distingue des syndromes parkinsoniens qui sont généralement d'origines diverses, plus sévères et répondent peu au traitement.

Physiopathologie[modifier | modifier le code]

Le dérèglement du système dopaminergique est une caractéristique importante de cette maladie. Il existe dans certaines structures du cerveau un déficit de dopamine (un neurotransmetteur, molécule servant de messager chimique entre deux neurones, synthétisée dans une terminaison axonale ; le neurotransmetteur est libéré dans la fente synaptique en réponse à un influx nerveux). Les altérations cérébrales ne se limitent pas seulement à la sphère dopaminergique et de nombreux systèmes de neurotransmetteurs (sérotoninergiques, cholinergiques, glutamatergiques, adénosinergiques ou encore adrénergiques) sont également atteints. Il y a eu de très nombreux progrès dans la physiopathologie de la maladie à la suite de la découverte de nombreux gènes impliqués dans des formes rares de la maladie.

Les processus biologiques suspectés d'entraîner la perte neuronale sont variés : dysfonctionnement mitochondrial, apoptose, accumulation de protéines toxiques pour les neurones, stress oxydatif (le mécanisme de réparation de l'ADN est dégradé quand les neurones subissent un stress ; l'hyperactivation inappropriée de la protéine Cdk5 (kinase cycline-dépendante 5 (en)) normalement présente dans les neurones, supprime l'enzyme APE1 (voir Endonucléase) nécessaire à la réparation de l'ADN, ce qui peut conduire à la destruction de neurones. Il a récemment été montré que la voie Cdk5-APE1 était perturbée chez des patients victimes de la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer[1],[2],[3].

Causes[modifier | modifier le code]

Les causes ou facteurs de risque de cette maladie sont encore mal connus. Ils pourraient être la conséquence de l'interaction entre une prédisposition génétique (surtout chez des sujets de moins de 50 ans[4]) et des cofacteurs environnementaux. Depuis de nombreuses années, des toxiques environnementaux, métaux lourds et pesticides sont suspectés.

Facteurs de risque génétiques[modifier | modifier le code]

La maladie de Parkinson était considérée comme une maladie non génétique ; néanmoins 15 % des personnes ayant la maladie de Parkinson ont un proche atteint[5]. Au moins 5 % des patients sont reconnus comme ayant une forme de la maladie liée à une mutation de gènes spécifiques[6]. Plusieurs gènes actifs ont été identifiés dans des familles de parkinsoniens :

  • des mutations du gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase 2) : la découverte récente du gène LRRK2 qui code la dardarine, a révolutionné la génétique de la maladie de Parkinson puisqu’une seule mutation, G2019S, explique à elle seule une proportion importante des formes autosomiques dominantes de la maladie de Parkinson et aussi, de façon très intéressante, des formes communes idiopathiques, dans certains sous-groupes de patients parkinsoniens. La fréquence de la mutation G2019S varie considérablement selon l’origine géographique et ethnique des populations étudiées. Très rare en Asie (<0,1 %) et en Afrique sub-saharienne, elle peut atteindre 40 % en Afrique du Nord dans les formes familiales et sporadiques de la maladie de Parkinson. La mutation G2019S joue aussi un rôle important chez les patients d’origine juive ashkénaze et sépharade (10-15 % des cas isolés) et dans une moindre mesure chez les patients originaires de la péninsule Ibérique (3-6 % des cas isolés). Elle est très rare en Europe du Nord. La plupart des patients d'Afrique du Nord, Juifs et Européens partagent le même haplotype indiquant l’existence d’un effet fondateur unique[7],[8] ;
  • l'atteinte d'autres gènes a été décrite mais est sensiblement plus rare (c'est le cas, en particulier, de la maladie de Gaucher) ;
  • le gène Pyridoxal kinase est anormalement activé chez les malades[9],[10] ; une mutation de ce gène modifierait la quantité ou l'activité des enzymes Pyridoxal kinase (PDXK) qui transforme la vitamine B6 en sa forme active indispensable à production de dopamine. Or, un vieillissement prématuré, puis la mort des cellules produisant la dopamine, est toujours associé à la maladie de Parkinson. Dans ce cas, des thérapies individualisées sont à l'avenir espérées.[réf. nécessaire]

Facteurs de risque environnementaux[modifier | modifier le code]

La MPTP est une neurotoxine synthétique utilisée pour étudier la maladie chez le singe. Elle provoque les symptômes permanents de la maladie de Parkinson en détruisant certains neurones dopaminergiques dans la substantia nigra du cerveau.
Ce mode d'action a permis l'émergence de théories considérant que l'exposition à certaines toxines environnementales pourrait augmenter le risque de survenue d'une MP[11].

Un hélicoptère de l'armée américaine déversant de l'agent Orange sur les terres cultivables vietnamiennes lors de la guerre du Viêt Nam. L'exposition à l'agent Orange a été associé avec un risque accru de développer une MP[12].
Exposition aux pesticides[modifier | modifier le code]

L'exposition aux pesticides augmenterait le risque de près de 70 % : 5 % des personnes exposées aux pesticides risqueraient de développer la maladie contre 3 % pour la population générale[13]. Cette maladie est effectivement plus fréquente en milieu rural qu'urbain. Un modèle animal confirme la responsabilité d'un pesticide dans la constitution d'un syndrome parkinsonien[14]. Les organochlorés seraient les premiers responsables (risque jusqu'à 2,4 fois plus élevé que la normale). Le risque est multiplié par trois si certains pesticides sont associés[15]. En France, la Sécurité sociale a reconnu en 2006 un cas de maladie de Parkinson comme maladie professionnelle pour un ancien salarié agricole[16]. Depuis le 7 mai 2012, le lien entre la maladie de Parkinson et les pesticides est officiellement reconnu par l'État français[17],[18]. Le risque pourrait doubler en cas d'exposition à certains pesticides, tels que la roténone ou le paraquat, et herbicides, tel que l'agent Orange[11],[19],[12].
Une étude sur l'agent Orange a retrouvé que certains facteurs d'exposition indirecte aux pesticides, par exemple la vie en milieu rural, augmentaient également le risque[12].

Autres facteurs environnementaux[modifier | modifier le code]

L'exposition à des métaux (Élément-trace métallique tels que l'aluminium, ou métaux lourds) a été fortement suspectée dans les années 1970, via une accumulation de ces métaux dans la substantia nigra, mais les études n'ont pas pu confirmer de lien de cause à effet[11] et sont actuellement remises en cause ; et la maladie est dans ce cadre perçue comme sporadique sauf pour une proportion minoritaire[20].

Un traumatisme crânien pourrait être facteur de risque. En effet, on en trouve fréquemment dans les antécédents des parkinsoniens[21].

La bactérie Helicobacter pylori pourrait contribuer à la survenue de la maladie de Parkinson[22].

Facteurs protecteurs[modifier | modifier le code]

Tabac[modifier | modifier le code]

Le tabagisme entraînerait une réduction du risque de développer une maladie de Parkinson[23]. Ainsi le risque des fumeurs pourrait être réduit d'un tiers par rapport aux non-fumeurs[11]. Le mécanisme de cette protection reste inconnu, mais pourrait être dû à l'effet stimulant de la nicotine sur la dopamine[11]. La fumée du tabac contient des composés qui agissent comme inhibiteurs de la monoamine oxydase et qui pourraient également contribuer à cet effet[24]. Des essais d'utilisation de nicotine en patch sont en cours[25],[26].

Café[modifier | modifier le code]

De même, la consommation de café, et notamment de caféine, pourrait avoir un rôle protecteur[27],[28].

Vitamine B6[modifier | modifier le code]

La vitamine B6 semble notamment jouer un rôle important (facteur de risque, facteur d'efficacité du traitement)[7].

Antioxydants[modifier | modifier le code]

Certains ont avancé que les antioxydants, comme la vitamine C et D, pourraient protéger de la maladie, mais les résultats des études ont été contradictoires et aucun effet positif n'a finalement été démontré[11].

Lipides[modifier | modifier le code]

De même les études sur l'éventuel effet protecteur des matières grasses et des acides gras se sont avérées peu concluantes[11].

Œstrogènes[modifier | modifier le code]

Un possible rôle protecteur des œstrogènes et des anti-inflammatoires non-stéroïdiens a été suspecté mais reste à être démontré[11].

Diagnostic[modifier | modifier le code]

Clinique[modifier | modifier le code]

Écriture manuscrite d'un patient affecté d'une maladie de Parkinson (présentée par Charcot lors d'une Leçon sur les maladies du système nerveux[29], faite à la Salpêtrière (1879)
La 1re ligne contient les mots “Catherine Metzger” et la seconde “13 octobre 1869”.
Photo illustrant une des attitudes typiques de patients atteints de la maladie de Parkinson ; marche corps fléchi en avant, dans Nouvelle Iconographie de la Salpètrière, 1892, Vol.5

Le diagnostic est basé sur le constat de symptômes spécifiques des syndromes parkinsoniens[30] :

  • hypertonie musculaire extrapyramidale appelée « plastique » par opposition à l'hypertonie spastique, c’est-à-dire qu'elle cède à l'appui, qu'on a la sensation de « tuyau de plomb » lors de la mobilisation passive du membre (symptôme chez 85 % des parkinsoniens). Cette rigidité peut céder par à-coups (aspect de roue dentée). L'attitude générale est en flexion (Cyphose dorsale, membres semi-fléchis) et donne un aspect penché en avant. Elle est augmentée par la manœuvre de Froment, persiste en décubitus (signe de l'oreiller) ;
  • tremblement de repos des extrémités notamment du pouce (symptôme chez 64 % des parkinsoniens) : le patient semble compter sa monnaie, ou rouler de la mie de pain. Il est lent et régulier, pouvant plus rarement persister dans l'attitude. Classiquement, il disparaît lors des mouvements volontaires et du sommeil, est augmenté par les efforts de concentration tels que le calcul mental, et respecte le cou et le chef (la tête) mais peut toucher le menton ;
  • akinésie : elle consiste en une rareté et une lenteur des mouvements (bradykinésie). Elle se manifeste aussi par une perturbation de la mimique et des mouvements automatiques comme ceux de la marche. C'est le signe le plus important de la maladie (symptôme chez 88 % des parkinsoniens). Le patient a un visage impassible, la bouche entrouverte, clignant rarement des yeux. La marche est lente à petits pas, parfois entrecoupée d'arrêts avec piétinement. Elle est parfois rapide (festination). Le malade penché en avant paraît courir après son centre de gravité. Il y a toujours une perte du ballant des bras. Les mouvements alternatifs rapides des membres (épreuve des marionnettes) sont mal réalisés.

Les symptômes inauguraux les plus fréquents sont la dépression, l'altération de l'odorat (symptôme difficile à évaluer[31]) puis le tremblement, la micrographie, la difficulté de marcher (maladie asymétrique, elle touche plus sévèrement un côté du corps), signes généralement associés à des douleurs. Après cette phase, on enregistre souvent des symptômes autres que moteurs. D'autres symptômes peuvent être rencontrés plus ou moins tardivement : chutes, hypersalivation, réflexe oculo-palpébral inépuisable, une micrographie (la calligraphie diminue en amplitude), une dysarthrie (troubles de la parole), troubles de la déglutition, troubles du comportement en sommeil paradoxal, hypotension orthostatique, troubles urinaires, etc. Des troubles cognitifs voire une démence peuvent survenir chez le patient âgé[32].

Examens complémentaires[modifier | modifier le code]

Le diagnostic de maladie de Parkinson est habituellement clinique. En théorie, la certitude du diagnostic n'est obtenue que par l'étude histologique du cerveau mais les critères diagnostiques actuellement définis permettent de faire le diagnostic sans trop de difficultés.

Diagnostic différentiel[modifier | modifier le code]

Syndrome parkinsonien[modifier | modifier le code]

  • Syndromes parkinsoniens iatrogènes (lié au médicaments) postneuroleptiques (butyrophénones, phénothiazines) mais aussi neuroleptiques atypiques et neuroleptiques cachés (ex. : Primpéran : métoclopramide). Il a également été décrit après l'emploi de certaines herbes (dont le kava[34]).
  • Maladie de Wilson : diagnostic à évoquer chez un sujet jeune avec des antécédents familiaux, une atteinte du foie.
  • Paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou maladie de Steele-Richardson-Olszewski.
  • Atrophie multi-systématisée : signes extrapyramidaux associés plus ou moins à des signes pyramidaux, dysautonomiques (hypotension orthostatique, impuissance) ou cérébelleux (troubles de l'équilibre).
  • Dégénérescence cortico-basale : affection rare se traduisant par une apraxie, des signes extrapyramidaux unilatéraux.
  • Démence à corps de Lewy : syndrome parkinsonien débutant chez le sujet âgé rapidement associé à des troubles cognitifs, des troubles attentionnels, du sommeil et des hallucinations visuelles.
  • Parkinson vasculaire : accidents vasculaires touchant les noyaux gris centraux. La distinction entre un syndrome parkinsonien d'origine vasculaire et une maladie de Parkinson peut être difficile ; des tests olfactifs peuvent montrer de meilleures réponses lorsque la cause est vasculaire[35].
  • Hydrocéphalie à pression normale : pas typiquement de syndrome parkinsonien mais des troubles de la marche sont évocateurs.
  • Intoxications :
    • exposition aux pesticides (fréquent), MPTP (toxicomanie)
    • manganisme : intoxication chronique au manganèse par inhalation dans certaines professions (soudeurs, etc.) ou ingestion (teneur de manganèse trop importante de l'eau) pouvant provoquer un syndrome parkinsonien[36].

Tremblements non parkinsoniens[modifier | modifier le code]

Il existe plus d'une vingtaine d'autres causes de tremblements, notamment la plus fréquente, le tremblement essentiel, qui est un tremblement lors des mouvements (ou dans le maintien d'attitude : tremblement postural), et non de repos, comme le tremblement parkinsonien. Seul un diagnostic posé par un neurologue permet de confirmer l'existence d'une pathologie précise.

Autre symptômes associés[modifier | modifier le code]

Les symptômes non spécifiques pouvant donner l'aspect d'une dépression ou avoir une allure rhumatismale.

Évolution[modifier | modifier le code]

Séquence d'événements cellulaires menant à la formation de corps de Lewy. La colonne centrale décrit le processus d'agrégation de l'aplha-synucléine. La colonne de gauche décrit les mécanismes biochimiques présidant au mécanisme. La colonne de droite inventorie les diverses organelles et cibles cellulaires possibles de l'alpha-synucléine lorsqu'elle s'accumule sous forme de fibrilles. Source : (en) Cookson MR « alpha-Synuclein and neuronal cell death », dans Mol Neurodegener. 2009;vol.4[37].

Avec le chamboulement des classifications des maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est classée depuis 1998, comme certaines maladies dégénératives plus rares, dans le groupe des synucléinopathies : dans ces pathologies, la protéine alpha-synucléine s'accumule et « empoisonne » les cellules. Il s'agit du principal composant des corps de Lewy, les indicateurs pathophysiologiques de la MP et du second composant en importance dans les plaques séniles distinctives de la maladie d'Alzheimer[38].

Les symptômes moteurs n'apparaissent que lorsque 70 % des neurones de la substance noire ont été détruits[39]. Les tubercules olfactifs et le locus cœruleus sont affectés précocement, ce qui entraîne des troubles de l'olfaction et du sommeil (agitation nocturne et cauchemars) initiaux[40],[41].

Ultérieurement, des structures impliquées dans la régulation motrice (substance noire) situées dans la partie haute du tronc cérébral vont être atteintes et entraîner les signes moteurs caractéristiques de la maladie. Enfin, après plusieurs décennies d'évolution, des structures corticales peuvent être touchées.

Les troubles du sommeil paradoxal entraînant des mouvements violents et, dans certains cas, des blessures chez le conjoint, apparaissent en moyenne 13 ans avant les premiers symptômes moteurs. L'anosmie (déficit d'olfaction) étant présente, selon certaines études, chez 100 % des patients atteints de MP, son apparition, fréquemment considérée comme un aspect normal du vieillissement, pourrait être un symptôme avant-coureur plus alarmant. Selon une étude hollandaise, l'anosmie prédirait 5 ans à l'avance la maladie dans 12,5 % des cas — une performance cependant trop modeste pour appliquer le test d'anosmie isolément à toute la population[42]. La fatigue, un autre symptôme omniprésent chez les parkinsoniens, pourrait découler d'un processus ayant pour origine une dégénérescence de l'innervation du cœur. La présence de corps de Lewy dans cet organe et dans les nerfs sympathiques qui l'excitent, chez des patients atteints de MP, appuient cette hypothèse. Les nerfs du cœur pourraient bien être atteints avant le système sympathique.

La constipation, un symptôme encore non élucidé observé par James Parkinson, pourrait résulter d'une dégénérescence semblable, puisque des corps de Lewy tapissent diverses régions du tube digestif chez plusieurs, sinon tous les parkinsoniens. Une vaste étude prospective a montré que les personnes souffrant de constipation à l'âge adulte étaient plus de quatre fois plus à risque que les autres d'être atteintes de MP plus tard. Les corps de Lewy dans le tube digestif et la constipation qui en résulte, selon l'hypothèse, pourraient être les premiers signes avant-coureurs de maladie, puisqu'ils apparaîtraient plus de 15 ans avant le diagnostic[40].

Une « personnalité parkinsonienne » a été décrite : elle serait caractérisée par une forme de rigidité psychologique qui annoncerait la rigidité motrice, un souci de contrôle et un perfectionnisme qui correspondent, en outre, à la description de l'état hypodopaminergique, qui est caractérisé principalement par un déficit dans la recherche de nouveauté (novelty seeking)[43].

Impact sur l'entourage de la personne malade[modifier | modifier le code]

En France, le conjoint d'une personne atteinte de la maladie de Parkinson lui consacre en moyenne 8 heures par jour. 52 % des conjoints de personne souffrant de la maladie de Parkinson limitent les sorties du domicile sans le patient. 47 % des conjoints parkinsoniens font chambre à part ou utilisent des lits jumeaux, 46 % ont recours à une aide à domicile[44].

Au Québec, Chloé Sainte-Marie et Gilles Carle ont fondé le Réseau des aidants pour « sortir de l’isolement, être reconnus et pouvoir compter sur de l’aide[45],[46]. »

Épidémiologie[modifier | modifier le code]

Nombre d'individus affectés par la maladie de Parkinson sur 100 000 habitants en 2004
  •      Aucune donnée
  •      < 5
  •      5–12.5
  •      12.5–20
  •      20–27.5
  •      27.5–35
  •      35–42.5
  •      42.5–50
  •      50–57.5
  •      57.5–65
  •      65–72.5
  •      72.5–80
  •      > 80

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer[11].

Sa prévalence (proportion dans une population à un instant donné) dans les pays occidentaux est d'environ 0,3 % dans la population générale. Elle augmente avec l’âge, atteignant 1 % chez les plus de 60 ans, et jusqu'à 4 % chez les plus de 80 ans[11]. Cependant, les études épidémiologiques dans cette tranche d'âge ne distinguent pas la maladie de Parkinson des syndromes parkinsoniens. L'âge moyen d'apparition de la maladie est d'environ 60 ans, même si 5 à 10 % des cas, classés comme précoces, commencent entre 20 et 50 ans[5]. La maladie de Parkinson pourrait être moins fréquente chez les personnes d'ascendance africaine et asiatique, ce qui reste contesté[11]. Les hommes seraient plus souvent atteints que les femmes mais les études ne sont pas unanimes sur ce point[47].

L'incidence de la maladie de Parkinson est comprise entre 8 et 18 pour 100 000 années-personnes[11] (nombre de nouveaux cas pour 100 000 personnes par an).

C'est la deuxième cause de handicap moteur majeur chez les sujets âgés après les accidents vasculaires cérébraux[48].

En France, 150 000 personnes sont atteintes de la maladie de Parkinson et 14 000 nouveaux cas sont découverts par an[30].

Pronostic[modifier | modifier le code]

Le risque de mortalité est à peu près doublé par rapport à une population non parkinsonienne, la cause la plus fréquente étant probablement les infections pulmonaires[49].

Les chutes sont une complication fréquente de la maladie[49].

Traitements[modifier | modifier le code]

Michael J. Fox, atteint de la maladie, recevant un doctorat honoris causa de l'université de New York pour sa contribution à la recherche (2008).

Sous l'influence des traitements, les symptômes vont se modifier. Des mouvements anormaux (dyskinésies) apparaissent pouvant être parfois très impressionnants. Ce sont des mouvements parasites très variés des mouvements volontaires (ouverture-fermeture des yeux, grimace, mouvements de langue, de rotation de la tête, d'ascension d'une épaule, d'enroulement du bras ou de la jambe…)

Médicaments[modifier | modifier le code]

Actuellement, un seul médicament a démontré une efficacité sur la progression de la maladie, mais seulement in vitro et chez un animal de laboratoire. Le CLR01, un inhibiteur de la neurotoxicité de l'α-synucléine, a totalement aboli l'agrégation et la toxicité de cette molécule, in vitro, et a amélioré significativement le phénotype et la survie d'un nouveau modèle animal d'α-synucléinopathie (un poisson zèbre mutant ; dans le groupe contrôle, tous les mutants sont morts après deux à trois jours)[50]. La suite des recherches, menée sous les auspices d'une fondation vouée uniquement à la recherche, la Parkinson Alliance, dépend de dons privés pour se poursuivre[51], comme celle fondée par Michael J. Fox (voir ci-dessous).

À toutes fins pratiques, pour l'humain, il n'existe pas à l'heure actuelle de traitement curatif de la maladie. Les traitements médicamenteux restent donc aujourd'hui encore purement symptomatiques (agissant sur les symptômes). Les symptômes sont rangés en deux catégories : moteurs et non-moteurs[52].

Symptômes moteurs[modifier | modifier le code]

La DOPA[modifier | modifier le code]

La L-DOPA est le traitement le plus utilisé car le plus actif. Ce médicament va être transformé en dopamine et utilisé par l’organisme. La transformation se passe dans le système nerveux central mais aussi dans tout l’organisme par la DOPA décarboxylase au niveau sanguin. Pour cette raison, ce traitement est couplé à un inhibiteur de la décarboxylase périphérique ou de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT) qui permet de diminuer la transformation périphérique et ainsi de diminuer les effets secondaires tout en multipliant par 10 la disponibilité au niveau du système nerveux central. Les effets secondaires comme des nausées ou des vomissements sont devenus rares lorsque les doses sont progressivement augmentées.

La L-DOPA a une demi vie (temps au bout duquel la molécule est à moitié éliminée de l'organisme) comprise entre h 30 et h. Les prises du médicament seront donc répétées et régulières tout au long de la journée afin de maintenir un taux sanguin stable, et donc un effet clinique permanent. L'effet des médicaments va se modifier au cours du temps en raison d'une augmentation de la sensibilité des récepteurs cérébraux à la L-DOPA et de la diminution de la durée d'action de chaque prise de médicaments. Ces deux particularités vont respectivement entraîner des fluctuations d'effet et des dyskinésies (mouvements involontaires). Les fluctuations motrices peuvent être précoces. Le malade présente des états de blocage au cours de la journée imposant des modifications d'horaires et l'utilisation de formes à libération prolongée. Les dyskinésies surviennent le plus souvent au moment où les taux de L-DOPA sont le plus importants dans le sang. Elles peuvent être retardées par la prise d'agonistes dopaminergiques. Lorsque celles-ci surviennent, il est recommandé de diminuer la dose de la prise unitaire de L-DOPA.

  • Diminution des effets secondaires
    Les effets secondaires de la DOPA sont dus en bonne partie à son effet sur d'autres neurotransmetteurs et sur le métabolisme et le transport d'autres acides aminés. Il était donc souhaitable de veiller à ce que tyrosine, tryptophane, 5-hydroxytryptophane, sérotonine, cystéine, cystine et méthionine soient à des concentrations optimales, d'autant plus que la maladie de Parkinson diminue également les concentrations de sérotonine et de noradrénaline. En 2011, une étude sur 254 patients atteints de la maladie à divers degrés (certains avaient épuisé toutes les options couramment utilisées) a confirmé que les parkinsoniens avaient effectivement un besoin accru de plusieurs de ces molécules et que leur administration diminuait ou supprimait totalement les effets secondaires de la DOPA tout en préservant ses effets thérapeutiques, si bien qu'il a été possible de hausser librement la dose de DOPA pour atteindre les meilleurs résultats possibles. Ce protocole, baptisé OCT, est centré sur l'importante primordiale du transporteur de cations OCT. Les mesures de sérotonine et de dopamine urinaires permettent d'assurer un suivi rapproché de l'efficacité et de l'innocuité d'un traitement traditionnel longtemps perçu comme ayant de grands bienfaits contrebalancés par des hauts risques[53].
Agonistes de la dopamine[modifier | modifier le code]

La deuxième grande catégorie de traitement médicamenteux est la classe des agonistes dopaminergiques: bromocriptine, cabergoline, pramipexole, ropinirole, pirebidil, lisurdide, apomorphine. Ces substances agissent directement sur les récepteurs post synaptiques de la voie nigro-striée. Elles sont moins efficaces sur les symptômes moteurs que la L-DOPA. Elles sont néanmoins utilisées en premier intention chez le sujet jeune car elles retardent l'utilisation de la L-DOPA, qui favorise l'apparition de dyskinésies. Ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables à type de nausées, vomissements, œdèmes, hallucinations et troubles du contrôle des pulsions. La dernière classe thérapeutique agit en inhibant la monoamine oxidase, enzyme qui catabolise la dopamine. Les deux molécules utilisées dans ce but sont la sélégiline et la rasagiline. Ceux-ci peuvent remplacer pendant une courte durée la L-dopa au début de la maladie. Ils sont utilisés parfois en première intention surtout chez les patients les plus jeunes afin d'économiser la L-dopa.

Facteurs neurotrophes[modifier | modifier le code]
Article détaillé : GDNF.

Les facteurs neurotrophes forment une famille disparate de messagers cellulaires ayant pour rôle ou pour effet de stimuler le développement des neurones et leur survie une fois qu'ils sont à maturité. Ils sont également impliqués dans le processus de plasticité cérébrale qui est mis en mouvement suite à une atteinte au cerveau. Parmi ceux-ci, le facteur neurotrophe dérivé de la glie (GDNF) s'avère particulièrement prometteur dans la maladie de Parkinson. Un dispositif d'injection est installé chirurgicalement à la base du cerveau pour que le GDNF soit administré directement dans le putamen. Le facteur neurotrophe est injecté quotidiennement et des améliorations sont observées variant autour de 40 % sur les échelles de gravité de la maladie (échelle UPDRS). La procédure comporte des dangers d'infections, comme toute intervention nécessitant un port permanent; le port doit alors être enlevé.

La Fondation Michael J. Fox subventionne la recherche sur une voie d'administration moins coûteuse et risquée, la voie intranasale, qui permet d'outrepasser la barrière hématoencéphalique.

Antioxydants[modifier | modifier le code]

L'acide urique, mieux connu pour son rôle dans la goutte, est aussi un antioxydant présent chez l'homme et les grands singes dont les concentrations sont inversement proportionnelles à la gravité des symptômes dans la maladie de Parkinson[54]. La susceptibilité de la substance noire à l'oxydation est due à sa teneur en fer, qui accélère le taux de production de « rouille » cellulaire. Même la DOPA et la dopamine peuvent devenir toxiques au contact de métaux de transition comme le fer et le cuivre. L'acide urique est particulièrement intéressant dans la MP en raison de sa capacité à lier ces métaux, en plus de ses capacités antioxydantes intrinsèques[54]. L'acide urique et les autres antioxydants peuvent être mesurés dans des laboratoires spécialisés par l'entremise des hôpitaux et des spécialistes prenant en charge le patient[55].

Autres[modifier | modifier le code]

D'autres traitements médicamenteux existent en particulier pour optimiser l'efficacité de la L-DOPA : tolcapone peut être proposée[49], entacapone.

L'importance de l'effet placebo est à noter dans cette maladie, avec une amélioration de près de 15 % des cas[56].

Symptômes non-moteurs[modifier | modifier le code]

Les symptômes non-moteurs peuvent apparaître avant les symptômes moteurs. Ceux-ci incluent la dysautonomie, l'insomnie, la somnolence diurne, la fatigue, la douleur et des symptômes neuropsychiatriques[52].

Traitements non médicamenteux[modifier | modifier le code]

Mesures diététiques[modifier | modifier le code]

Une alimentation riche en protéines pourrait réduire l'efficacité de la levodopa par compétition au niveau de son absorption intestinale. Mais les études n'ont pas confirmé l'intérêt d'une diète en protéines. La prise du médicament en début de repas est parfois conseillée[réf. nécessaire].

Exercices physiques[modifier | modifier le code]

La pratique régulière d'exercices (éventuellement dans le cadre d'activités physiques adaptées) est essentielle pour maintenir mobilité, flexibilité, équilibre et pour combattre les effets et symptômes secondaires. De plus, la pratique régulière d'un sport permet d'augmenter la sécrétion naturelle de dopamine[57]. Les résultats concrets des effets de la réadaptation physique sur la maladie de Parkinson montrent une amélioration fonctionnelle notable[58].

À l'initiative de la Mutualité française par exemple, des groupes de musicothérapie active utilisant le chant font l'objet d'essais aux résultats très prometteurs[59][réf. insuffisante].

Rééducation orthophonique[modifier | modifier le code]

Pour les troubles de la parole, la déglutition et la micrographie. Elle est encore trop souvent prescrite par les médecins tardivement.

Stimulation cérébrale profonde[modifier | modifier le code]

La stimulation cérébrale profonde (SCP) est un traitement chirurgical efficace sur les trois symptômes moteur de la maladie de Parkinson : tremblements, raideur et akinésie. Elle a été pratiquée pour la première fois chez l'Homme en 1993 par l'équipe de Alim-Louis Benabid et Pierre Pollak à Grenoble, apès des études menées chez le primate non-humain par Abdelhamid Benazzouz à Bordeaux[60]. La SCP est aujourd'hui réalisée sur des patients dans plusieurs hôpitaux français, et à travers le monde.

L'opération consiste à implanter deux électrodes dans une région cérébrale précise. Généralement, il s'agit du noyau sous-thalamique. Ces régions d'implantation sont déterminées grâce à une IRM préopératoire. Les électrodes sont ensuite reliées à un neuro-stimulateur. Ce dernier est implanté sous la peau au niveau de la région sous-claviculaire ou abdominale. Le neuro-stimulateur générera par la suite de faibles impulsions électriques. Ces impulsions vont interrompre le signal émis par le cerveau responsables des symptômes moteur de la maladie. Les mécanismes qui atténuent ainsi ces signaux sont encore mal connus. Cette information devrait demander une certaine prudence dans l'utilisation de la SCP.

La SCP permet d'obtenir les mêmes résultats que les traitements médicamenteux (L-DOPA), les effets secondaires en moins. Ainsi, il est possible dans la plupart des cas d'alléger le traitement médicamenteux des patients, jusqu'à une diminution des doses de 50 %. Cependant, les deux options thérapeutiques sont complémentaires. Le traitement chirurgical n'est, en aucun cas, une alternative au traitement médicamenteux.

La SCP nécessitant des opérations chirurgicales, elle présente les mêmes risques que toute autre chirurgie. Ces risques sont principalement de nature hémorragique et infectieuse. De plus, le fait que le dispositif implanté traverse des parties du cerveau peut potentiellement engendrer des complications neurologiques. Cependant, la mortalité chirurgicale, difficile à évaluer, est très faible.

La SCP nécessite une intervention lourde, c'est pourquoi les candidats à l'opération doivent répondre à des critères bien précis. Le patient doit développer la maladie depuis au moins 5 ans et ne présenter ni trouble cognitif sévère, ni troubles psychiatriques. Une bonne sensibilité à la L-DOPA est un critère essentiel de sélection, car elle est prédictive de l'efficacité de la SCP. Enfin, l'âge en soi n'est pas un critère discriminant, mais certaines maladies dont la fréquence augmente avec l'âge le sont. Les patients aptes à subir l'opération ne représentent que 10 % de la population malade.

Stimulation magnétique transcrânienne[modifier | modifier le code]

La stimulation magnétique transcrânienne (SMT) est, comme la stimulation cérébrale profonde, un traitement par stimulation électrique du cerveau. Cette technique est à l'étude depuis 2004 et continue d'être évaluée, notamment par le Dr David Benninger au sein du CHUV, en Suisse[61]. Des patients volontaires reçoivent actuellement de brèves impulsions magnétiques délivrées par une bobine placée sur leur cuir chevelu. Ces impulsions ne provoquent aucune douleur. Elles sont censées moduler l'activité des neurones du cortex moteur. Cette région du cerveau est en effet à l'origine des mouvements des muscles.

Cette technique non-invasive est bien moins lourde que la SCP. Elle pourrait donc concerner un plus grand nombre de patients et constitue ainsi un espoir pour les chercheurs.

Recherche de nouveaux traitements[modifier | modifier le code]

Thérapie génique[modifier | modifier le code]

Cette technique consiste à injecter dans certains zones du système nerveux central des vecteurs viraux porteurs de certains gènes. Ces gènes vont être intégrés dans le génome des cellules hôtes et secréter des substances neuroprotectrices ou des enzymes intervenant dans la synthèse de neuromédiateurs. Des études préliminaires ont montré des premiers résultats positifs en ce qui concerne la tolérance chez l'homme, mais l'efficacité clinique reste à démontrer[62].

Cellules souches[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'une piste thérapeutique majeure qui consiste à transplanter des cellules souches dans le striatum. Ces cellules sont totipotentes et peuvent en théorie se transformer en cellules neurales. Il existe encore de nombreux obstacles, en particulier liés au risque de cancérisation, avant d'envisager une utilisation thérapeutique chez l'homme. Les résultats restent inconstants, avec une amélioration plus visible chez les jeunes patients[63] et qui persiste à très long terme[64].

La difficulté d'obtention des cellules, la lourdeur de la méthode et la nécessité d'immunosuppression ont limité le développement de cette technique.

Stimulation électrique de la moelle épinière[modifier | modifier le code]

Un traitement par stimulation électrique de la moelle épinière est également à l'étude et donne en mars 2009 des résultats très prometteurs lors des premiers tests sur des souris et des rats[65],[66].

Injection de venin d'abeille[modifier | modifier le code]

En 2013, à la suite d'une observation clinique à San Francisco[67], des chercheurs ont découvert que l'apamine, un des composants actifs du venin d'abeille, semblait capable de freiner la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Ils ont ensuite réalisé des tests sur des souris et ont constaté l'efficacité de cette technique. Chez certaines souris, des effets secondaires ont toutefois également été observés à la suite de l'administration du venin d'abeille. Les chercheurs restent donc prudents, conscients du risque de réactions allergiques potentiellement fatales, mais ont tout de même formulé l'hypothèse que les allergènes contribuaient peut-être à l’effet protecteur des neurones dopaminergiques[68].

Histoire et société[modifier | modifier le code]

Historique[modifier | modifier le code]

Une photographie de 1893 de Jean-Martin Charcot, qui fit d'importantes contributions dans la compréhension de la maladie et proposa de lui donner son nom actuel en l'honneur de James Parkinson.

Plusieurs sources anciennes, incluant un papyrus de l'ancienne Égypte, un traité de médecine ayurvédique, la Bible ou des textes de Galien, décrivent des symptômes semblables à ceux observés dans la maladie de Parkinson[69].

Après Galien (IIe siècle) on ne retrouve pas de descriptions décrivant un tableau de Parkinson jusqu'au XVIIe siècle[69]. Aux XVIIe et XVIIIe siècles, plusieurs auteurs écrivent sur le sujet, notamment Sylvius, Gaubius, Hunter et Chomel[69],[70],[71].

En 1817 un médecin anglais, James Parkinson, publie une description claire et détaillée de six patients présentant les symptômes de la maladie qui porte maintenant son nom, et qu'il dénomme alors paralysis agitans[72]. An Essay on the Shaking Palsy décrit le tremblement de repos caractéristique, la posture et la démarche anormales, la paralysie et la diminution de la force musculaire, ainsi que l'évolution de la maladie au fil du temps[72],[73]. Les premiers neurologues à avoir étudié la maladie sont Armand Trousseau, Gowers, Kinnier Wilson et Wilhelm Erb. Et particulièrement Jean-Martin Charcot, dont les études effectuées entre 1868 et 1881 constituent une étape majeure dans la compréhension de la maladie[72]. Il fit entre autres la distinction entre la rigidité, la faiblesse et la bradykinésie et défendit le renommage de la maladie en l'honneur de James Parkinson[72]

En 1912 Frederic Lewy décrit les particules microscopiques présentes dans les cerveaux atteints, plus tard appelées « corps de Lewy[72] ». En 1919 Konstantin Tretiakoff rapporte que la substantia nigra est la principale structure cérébrale touchée, fait qui ne sera reconnu que tardivement, après d'autres études publiées par Rolf Hassler en 1938[72]. Les modifications biochimiques au niveau cérébral furent identifiées dans les années 1950, surtout grâce aux travaux de Arvid Carlsson sur la dopamine, un neurotransmetteur sécrétée par le locus niger et dont la diminution joue une rôle majeur dans la maladie de Parkinson[74]. La démonstration d'une diminution cérébrale en dopamine dans la maladie de Parkinson a été publié en 1960 par Ehringer et Hornykiewicz[75]. En 1997, il est découvert que l'alpha-synucléine est le composant principal des corps de Lewy[76].

Les anticholinergiques et la chirurgie (par lésion du faisceau pyramidal ou des ganglions de la base) étaient les seuls traitements disponibles jusqu'à l'arrivée de la levodopa, qui réduisit considérablement leur utilisation[70],[77]. La Levodopa fut synthétisée pour la première fois en 1911 par Casimir Funk, mais on[Qui ?] s'y intéressa peu jusqu'à la moitié du XXe siècle[74]. Elle entra dans la pratique clinique en 1967 et apporta une véritable révolution dans la prise en charge thérapeutique de la maladie de Parkinson[74],[78]. À la fin des années 1980, la stimulation cérébrale profonde devint un nouveau traitement possible[79].

Société et médias[modifier | modifier le code]

Personnalités[modifier | modifier le code]

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Personnes célèbres atteintes d'une maladie de Parkinson :

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Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]

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