Protéine kinase Ca2+/calmoduline-dépendante

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Une vue de l'holoenzyme gamma de la CaMKII dans la conformation ouverte (A) et fermée (B), par PDB 2ux0 et PDB 2v70

Les protéine kinases Ca2+/calmoduline-dépendantes ou CaM kinases sont des kinases Sérine-Thréonine-dépendantes régulées par le complexe Ca2+/calmoduline. La CaMKII est impliquée dans de nombreuses cascades de signalisation, et est un médiateur putatif important de l'apprentissage et de la mémoire[1]. La CaMKII est aussi nécessaire pour l'homéostasie calcique, et la recapture du calcium dans les cardiomyocytes[2] le transport d'ions chlore dans les épithéliums[3], la sélection positive des cellules T[4], et l'activation des cellules T CD8[5]. Il existe une corrélation entre une mauvaise régulation de la CaMKII et la maladie d'Alzheimer, le syndrome d'Angelman, et l'arythmie cardiaque (références 1 et 3).

Types[modifier | modifier le code]

Deux types de CaM kinase existent :

Structure et auto-régulation[modifier | modifier le code]

La structure du domaine de la CAMKII gamma, vue par pymol d'après PDB 2ux0 (à gauche) vue compacte (center) holoenzyme vue en feuillets bêta et hélices alpha (right) un monomère
La structure du domaine kinase de la CaMKII, vue par pymol d'après PDB 2v70, les bâtons verts correspondent à des nucléotides

Les CaM kinases possèdent un domaine catalytique N-terminal, un domaine régulateur, et un domaine d'association. Les enzymes s'assemblent en une holoenzyme de structure dodécamérique, les domaines catalytiques dirigés vers l'extérieur, ce qui leur permet de phosphoryler des résidus entre les sous-unités. En l'absence de Ca2+/calmoduline, le domaine catalytique est auto-inhibé par le domaine régulateur, qui contient une séquence de type pseudo-substrat. Plusieurs CaM kinases s'agrègent en homo-oligomères ou hétéro-oligomères. Lors de l'activation par le complexe Ca2+/calmoduline, les CaM kinases activées s'autophosphorylent les unes les autres au niveau du résidu thréonine 286. Cela entraîne deux effets :

  1. L'augmentation de l'affinité pour le complexe calmoduline, ce qui prolonge la durée d'activité de la kinase.
  2. Une activité autonome du complexe des kinases phosphorylées même après sa dissociation d'avec le complexe calmoduline, ce qui prolonge encore plus l'état actif.

La phosphorylation au niveau des résidus 305/306, tous deux des thréonines, a un effet négatif sur la liaison du complexe Ca2+/calmoduline au sous-unités de l'enzyme, réduisant leur fonction.

L'introduction de mutations imitant ou empêchant les phosphorylations de l'enzyme à ces sites chez des souris a montré que ces deux types de mutations ont un effet sur la manière dont la mémoire à long terme est induite.

Fonction[modifier | modifier le code]

Du fait de ses capacités d'autophosphorylation, l'activité de la CaMK peut perdurer après la vague calcique intracellulaire requise pour son activation. Dans les neurones, cette propriété est importante pour l'induction de la plasticité synaptique[6].

L'inhibition pharmacologique de la CaMKII bloque l'induction de la potentialisation à long terme (LTP). Une fois activée, la CamKII phosphoryle des récepteurs glutamatergiques post-synaptiques, et change ainsi les propriétés électriques de la synapse.

Gènes[modifier | modifier le code]

Références[modifier | modifier le code]

  1. Yamauchi T. Neuronal Ca2 /Calmodulin-Dependent Protein Kinase II—Discovery, Progress in a Quarter of a Century, and Perspective: Implication for Learning and Memory. Biol Pharm Bull. 2005; 28(8): 1342-54
  2. Anderson ME. Calmodulin kinase signaling in heart: an intriguing candidate target for therapy of myocardial dysfunction and arrhythmias. Pharmacology & Therapeutics. 2005; 10639-55.
  3. Michael Fährmann M-AK. Functional partitioning of epithelial protein kinase CaMKII in signal transduction. Biochimica et Biophysica Acta. 2006; 1763101-9.
  4. Maureen A. McGargill LLS, Jack D. Bui, Stephen M. Hedrick, and, Calbo2 Sb. Active Ca2/Calmodulin-Dependent Protein Kinase IIB Impairs Positive Selection of T Cells by Modulating TCR Signaling1. Journal of Immunology. 2005; 175656-64.
  5. Meei Yun Lin TZ, Irene L. Ch’en, Nicholas R. J. Gascoigne, and, Hedrick SM. A Pivotal Role for the Multifunctional Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II in T Cells: From Activation to Unresponsiveness1. Journal of Immunology. 2005; 1745583-92.
  6. Lisman, J. E. (1985) A mechanism for memory storage insensitive to molecular turnover: a bistable autophosphorylating kinase. Proc Natl Acad Sci USA 82(9): 3055-7

Liens externes[modifier | modifier le code]

Modèle:Protéines kinases à Sérine/Thréonine