Dopamine
| Dopamine | |
|---|---|
  Molécule de dopamine |
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| Identification | |
| Nom IUPAC | 4-(2-aminoéthyl)benzène-1,2-diol |
| Synonymes | oxytyramine hydroxytyramine intopine 3,4-dihydroxyphényléthylamine |
| No CAS | |
| No EINECS | 2 EC |
| Code ATC | C01 |
| DrugBank | |
| PubChem | |
| ChEBI | |
| SMILES |
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| InChI |
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| Apparence | poudre blanche à odeur distinctive |
| Propriétés chimiques | |
| Formule brute | C8H11NO2 [Isomères] |
| Masse molaire[1] | 153,1784 ± 0,008 g/mol C 62,73 %, H 7,24 %, N 9,14 %, O 20,89 %, |
| Précautions | |
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 Xi |
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La dopamine est un neurotransmetteur appartenant aux catécholamines, issu de l'acide aminé tyrosine. Dans le système nerveux central, elle active les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques. Elle est principalement produite dans la substance noire et dans l'aire tegmentale ventrale[2], situées dans le mésencéphale (partie supérieure du tronc cérébral). Bien que la dopamine, avec la noradrénaline et la sérotonine, soient très minoritaires dans le cerveau, puisqu'ensemble, elles concernent moins de 1 % des neurones[3], elles jouent un rôle modulateur final essentiel des sorties motrices et psychiques.
C'est aussi une neurohormone produite par l'hypothalamus. Sa principale fonction hormonale est d'inhiber la libération de prolactine par le lobe antérieur de l'hypophyse. Le phénomène de frisson parfois ressenti lors de l'écoute de musique est dû à la sécrétion de dopamine[4].
La dopamine est le précurseur de l'adrénaline et de la noradrénaline. Les personnes ayant un taux élevé de dopamine auraient davantage tendance à poursuivre des conduites dites « à risque » ou à rechercher ces situations (dont l'usage de « stupéfiants », les jeux de hasard ou les paris)[5].
Dans le règne animal, la dopamine joue aussi d'autres rôles : elle permet par exemple chez les insectes, et notamment la mouche drosophile, la création de l'exosquelette[6].
Sémantique [modifier]
Elle est nommée « dopamine » car c'est une monoamine dont le précurseur direct est le 3,4-dihydroxyphénylalanine (dit L-DOPA).
Historique [modifier]
Sa fonction de neurotransmetteur a été découverte en 1958 par Arvid Carlsson et Nils-Åke Hillarp au Laboratoire de pharmacologie du Conseil national cardiologique de Suède. Arvid Carlsson a reçu en 2000 le prix Nobel de physiologie ou médecine pour avoir démontré que la dopamine n'est pas seulement un précurseur de la norépinéphrine (noradrénaline) et de l'épinéphrine (adrénaline), mais également un neurotransmetteur.
La dopamine a été synthétisée pour la première fois en 1910 par George Barger et James Ewens (au Wellcome Laboratories, à Londres).
Métabolisme de la dopamine [modifier]
La dopamine est synthétisée dans les neurones à partir de la tyrosine d'origine circulante. La réaction est assurée par deux enzymes : la tyrosine hydroxylase (TH), une enzyme limitante contrôlant la production de L-DOPA, puis par la DOPA-décarboxylase (DDC)[7] assurant la décarboxylation de cette dernière pour donner la dopamine.
Après avoir été produite dans le cytoplasme des terminaisons présynaptiques, la dopamine est chargée dans des vésicules synaptiques par un transporteur VMAT-2. À l'arrivée d'un potentiel d'action, les vésicules libèrent leur contenu dans la fente synaptique par exocytose.
La dopamine libérée dans la fente est en partie captée par des récepteurs se trouvant sur la cellule postsynaptique et transmet ainsi le signal neuronal par transduction. Environ 80 % de la dopamine libérée est recaptée par les neurones dopaminergiques présynaptiques par des transporteurs sélectifs DAT (dopamine active transporter). Sauf au niveau du cortex préfrontal, où l'expression des DAT est très faible et où la dopamine est recaptée par les neurones noradrénergiques via le transporteur NET[8].
La dégradation de la dopamine s'opère soit dans la fente synaptique par une ectoenzyme, la catécholamine-O-méthyltransférase (COMT) soit à l'intérieur du neurone par des enzymes mitochondriales, les monoamine-oxydases A et B (MAO). La première voie produit de l'acide homovanillique (HVA) et la seconde, de l'acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC). La mesure du taux de ces deux métabolites dans le liquide céphalorachidien sert à indiquer l'activité des neurones dopaminergiques centraux.
Les récepteurs dopaminergiques [modifier]
À la puberté, les récepteurs à dopamine augmentent plus rapidement chez les garçons que chez les filles. On connait actuellement 5 types de récepteurs de la dopamine, codés par 5 gènes différents. Ce sont tous des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), formés par des protéines comportant 7 hélices transmembranaires. Ils sont classés en deux familles suivant la nature de la protéine G à laquelle ils sont couplés :
- la famille des récepteurs de type D1, comprenant les sous-types D1 et D5, couplés à la protéine Gs qui augmente l'adénylate cyclase
- la famille des récepteurs de type D2, comprenant les sous-types D2, D3, D4, couplés à la protéine Gi qui diminue l'adénylate cyclase
Contrairement aux récepteurs ionotropes, qui sont rapides, les récepteurs couplés aux protéines G réagissent lentement et le plus souvent ne produisent pas de courant postsynaptiques mesurables (du moins in vitro). Ils sont là pour moduler l'activité des neurones postsynaptiques et modifiant leur mode de traitement de l'information[9].
| Localisation des récepteurs dopaminergiques (d'après Landry et Gies[7] 2009) | |||||
| Famille de type D1 | Famille de type D2 | ||||
| D1 | D5 | D2 | D3 | D4 | |
| Protéine G | Gs | Gs | Gi | Gi | Gi |
| Localisation centrale | striatum, noyau accumbens, tubercules olfactifs, cortex | hippocampe, hypothalamus | striatum, substance noire, noyau accumbens, tubercules olfactifs, cortex | tubercules olfactifs, noyau accumbens | amygdale, cortex, hippocampe |
| Localisation périphérique | artères, rein, tractus digestif | artères, rein, tractus digestif | terminaisons synaptiques, système nerveux entérique, area postrema, hypophyse | rein, area postrema | rein, cœur |
Quand les récepteurs de sous-types D1 et D5 de la première famille sont activés par la liaison d'un agoniste, ils induisent la formation d'AMP cyclique par activation de l'adénylate cyclase par l'intermédiaire de la protéine Gs. La cascade de réactions qui s'ensuit aboutit à une dépolarisation et donc à une augmentation de la fréquence d'émission des potentiels d'action.
Ces récepteurs ont une localisation somato-dendritique dans le système nerveux central. Ils sont fortement exprimés par le striatum, le noyau accumbens, les tubercules olfactifs, le cortex cérébral, l'hypothalamus, le thalamus, et la pars reticulata de la substance noire. Le récepteur D5 dont l'affinité pour la dopamine est 10 fois supérieure à celle du récepteur D1 se trouve essentiellement dans l'hippocampe et l'hypothalamus.
Au niveau périphérique, l'activation des récepteurs de la famille D1, présents dans les cellules musculaires lisses vasculaires, entraînent une vasodilatation.
Les récepteurs dopaminergiques de type D2 comportent les sous-types D2, D3, D4 et leurs isoformes. Ils réagissent différemment à la liaison de la dopamine, puisque la protéine Gi à laquelle ils sont couplés induit une diminution du taux d'AMP cyclique et donc de l'activité PKA. Cette voie de signalisation aboutit à une hyperpolarisation au niveau postsynaptique et à une diminution de la libération de neuromédiateur (par inhibition de l'exocytose) au niveau présynaptique.
Au niveau central, ces récepteurs sont principalement localisés dans le striatum, la pars compacta de la substance noire, le noyau accumbens, les tubercules olfactifs et le cortex cérébral.
Les voies de projections dopaminergiques [modifier]
Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle complexe et intervient dans diverses fonctions importantes, telles que le comportement, la cognition, les fonctions motrices, la motivation, les récompenses, le sommeil ou la mémorisation. La dopamine est principalement synthétisée et libérée par des populations de neurones très restreintes situées dans la substance noire (SN) et dans l’aire tegmentale ventrale (VTA) qui ont pour cible majeure diverses structures cérébrales appartenant au système des noyaux de la base. Les noyaux de la base sont des structures sous-corticales comprenant différents noyaux (striatum, globus pallidus, noyau sous-thalamique). Le striatum qui représente le premier relais du système et la cible principale des projections dopaminergiques se divise en deux composantes: ventrale et dorsale.
De nombreuses études[10]ont mis en évidence trois grandes voies de projection ascendantes du mésencéphale : la voie nigro-striatale, la voie méso-limbique et la voie mésocorticale.
La voie nigro-striatale ou nigrostriée [modifier]
Les neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire projettent majoritairement dans la partie supérieure du striatum, constituée du noyau caudé et du putamen. La voie nigrostriée représente 80 % des neurones dopaminergiques centraux[7]. Ce réseau constitue un système modulateur des aires corticales motrices et intervient dans le phénomène de contrôle des fonctions motrices[11]. La maladie de Parkinson est une maladie dont la cause est la dégénérescence du groupe de neurones produisant la dopamine dans la substance noire. L'administration du précurseur L-DOPA, qui contrairement à la dopamine peut traverser la barrière hémato-encéphalique, ralentit la progression de la maladie, car le cerveau transforme cette substance en dopamine.
La voie méso-limbique (mésencéphale → système limbique) [modifier]
Les projections dopaminergiques qui trouvent leur origine dans l'aire tegmentale ventrale (ATV) du mésencéphale ont pour cible la région ventrale du striatum, appelée également noyau accumbens ou nucleus accumbens, la stria terminalis, les tubercules olfactifs, le septum, l'amygdale, l'hippocampe. Ce réseau neuronal, qui représente le système de récompense / renforcement participe au contrôle des processus motivationnels et de récompense et est impliqué dans les phénomènes de dépendances et d'addiction[12]. Par exemple, la cocaïne provoque une augmentation de dopamine dans les fentes synaptiques au niveau du noyau accumbens en inversant le fonctionnement du système de recapture de la dopamine[13]. La nicotine provoque aussi une augmentation de la transmission dopaminergique. Toutes les substances psychoactives (cocaïne, amphétamine, alcool, opiacés) provoquent une augmentation des taux extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens (Di Chiara et al[14] 1988). D'une manière générale, son dysfonctionnement est lié aux comportement d'addiction. La dopamine est aussi impliquée dans la zone cérébrale non incluse dans la barrière hématoencéphalique responsable du réflexe de vomissement, ce qui explique l'effet anti-émétique des neuroleptiques (antagonistes dopaminergiques).
La voie mésocorticale [modifier]
Cette voie est formée de neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV) dont les axones projettent sur le cortex frontal et ventral, en particulier sur le gyrus cingulaire antérieur, l'aire entorhinale et le cortex préfrontal. Elle joue un rôle dans la concentration et des fonctions exécutives comme la mémoire de travail[15].
Dans le système nerveux périphérique, elle joue le rôle d'analeptique circulatoire (stimulant des fonctions assurant la circulation sanguine).
La voie tubéro-infundibulaire [modifier]
La dopamine joue aussi un rôle de neuro-hormone au niveau de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Cette voie a son origine dans l'hypothalamus et projette sur l'éminence médiane où la dopamine est relâchée dans la veine porte antéhypophysaire. Elle inhibe la libération de prolactine par l'hypophyse antérieure.
La pratique régulière d'un sport permet d'augmenter la sécrétion naturelle de dopamine[16].
La dopamine est impliquée dans le trouble de déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), dont la cause est un problème de recapture de la dopamine par les synapses.[réf. nécessaire]
Agonistes et antagonistes [modifier]
La dopamine ne passant pas la barrière hémato-encéphalique, n'exerce que des effets périphériques lorsqu'elle est administrée par voie générale.
L'apomorphine, un dérivé alcaloïdique de la morphine, sans action narcotique, est un puissant agoniste (activateur) des récepteurs dopaminergiques de type D1 et D2, qui a l'avantage de passer la barrière hémato-encéphalique. Elle est indiquée :
- dans le traitement de la maladie de Parkinson, par voie sous-cutanée. Apokinon® par perfusion sous-cutanée continue exerce une action antiparkinsonnienne en activant les récepteurs de type D2 striataux
- dans le traitement des dysfonctions érectiles, par voie sublinguale
- dans le traitement de certaines intoxications, comme émétique, par voie sous-cutanée (Apokinon®).
| Agonistes et antagonistes des récepteurs dopaminergiques (d'après Dunlop et al[8]) | |||||
| Famille de type D1 | Famille de type D2 | ||||
| D1 | D5 | D2 | D3 | D4 | |
| Agoniste | apomorphine, SKF38893,fénoldopan | apomorphine, chloro-PB | apomorphine, bromocriptine, pergolide, ropinirole, rotigotine | apomorphine, cabergoline, pergolide, pramipexole | apomorphine, PD 168077, quinpirole |
| Antagoniste | SCH 23390 | SCH 23390 | chlorpromazine, sulpiride | chlorpromazine | clozapine |
L'antagoniste SCH 23390 a permis de distinguer expérimentalement l'activation des récepteurs de type D1 de ceux de type D2. Le chlorpromazine à l'inverse, est plus affine pour les récepteurs de type D2.
La chlorpromazine (Largactil®) fut utilisée en 1951 par Henri Laborit dans le choc post-opératoire. Premier anti-psychotique, son action a été identifiée et détaillée par Jean Delay et Pierre Deniker en 1954.
Utilisation médicale [modifier]
En perfusion continue, c'est un tonique qui accélère le rythme cardiaque. Elle permet de maintenir la pression artérielle et le débit cardiaque chez les patients dans certains cas comme des états de choc.
À dose modérée, elle entraîne une vasoconstriction veineuse aidant au maintien de la pression artérielle. Elle entraîne également une vasodilatation des artères rénales permettant de conserver une diurèse.
À plus forte dose, les effets sur la contraction cardiaque sont contrebalancés par la survenue d'une tachycardie, voire de troubles du rythme cardiaque. Un dérivé, la dobutamine, présentant de manière atténuée ces effets secondaires, est alors préférentiellement utilisé.
À dose contrôlée, l'apport d'un agoniste de la dopamine améliore plusieurs maladies dont la maladie de Parkinson et le syndrome des jambes sans repos.
Traitements [modifier]
Pour traiter des maladies à déficit dopaminergique, on a recours à plusieurs types de traitements. Le cannabis peut être utilisé pour traiter certaines maladies à deficit dopaminergique, en effet le cannabis augmente la sécrétion de dopamine[réf. nécessaire]. Mais l'usage du cannabis, comme l'alcool, induit une diminution de l'efficacité des capteurs de dopamine, entraînant chez certains, un cycle dépressif supérieur au niveau précédent la prise de l'auto-médication.
Les molécules agissant sur le phénomène de recapture de la dopamine [modifier]
On classe dans ce groupe les tricycliques, qui inhibent les transporteurs d'amines de la membrane pré-synaptique. Les tricycliques ne sont pas spécifiques du transporteur de dopamine (DAT), ils inhibent aussi les transporteurs de la sérotonine, la noradrénaline, etc.
Les molécules agissant sur le phénomène de dégradation synaptique de la dopamine [modifier]
On classe dans ce groupe les IMAO, inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).
- 2007. L'étude des mésanges charbonnières vient encore une fois confirmer les études de Bart Kempenaers, qui évoquait le fait qu'une augmentation de concentration en récepteur D4 de la dopamine dans le cerveau allait de pair avec un accroissement de curiosité chez l'animal[17].
Relation entre dopamine et effet placébo [modifier]
Une relation dose-effet a été confirmée entre dopamine et effet placébo[18] en 2012 par une étude qui a conclu à une différence individuelle de réponse aux placébos, en partie en raison de facteurs génétiques, lesquels pourraient donner lieu à la création d’un marqueur génétique relatif à cette « sensibilité », qui devrait à l’avenir être mieux pris en compte dans les stratégies thérapeutiques, la distribution des soins et la conception des essais cliniques[18].
Les essais cliniques impliquent en effet des tests en double aveugle pour les nouvelles molécules candidates à être de nouveaux médicaments, contre des placebos. Les résultats seront plus clairs et statistiquement plus significatifs avec des patients insensibles à l’effet placébo)[18].
Le gène en cause est le gène COMT (catéchol-O-méthyltransférase). Il avait déjà été repéré dans le traitement de la douleur et de nombreuses affections (maladie de Parkinson) ainsi que dans le « comportement de confirmation de nouvelles informations selon nos croyances »[18] ;
L’activation de ce gène modifie la production de dopamine. La dopamine participe aux voies neuronales impliquées dans l’anticipation (qui est en jeu dans l’effet placebo[18]).
Ce gène COMT conditionne ainsi l'ampleur de la réponse au placebo pour chaque individu ; Certaines variantes de ce gène comprennent 2 copies de l’allèle « méthionine » (Met), 2 copies de l'allèle « valine » (Val), ou 1 copie de chaque. Le cortex préfrontal des personnes disposant de ces formes de ce gène semble produire 3 à 4 fois plus de dopamine que chez les porteurs de la forme simple du gène. Or, le cortex préfrontal est la zone du cerveau associée à la cognition, à l'expression de la personnalité, à la prise de décision et au comportement social[18]. Cette découverte renforce l’importance du rôle de la dopamine dans le cerveau. Elle confirme aussi l’influence de l'environnement médical et clinique (incluant la relation médecin-patient) dans les soins pour les patients sensibles à l’effet placebo[18].
Chez des patients atteints du syndrome du côlon irritable expérimentalement soumis à des médicaments habituels ou à un placebo, ce dernier était d’autant plus efficace (fonction linéaire « effet-dose ») que la disponibilité de dopamine était élevée chez les patients, en lien avec leur profil génétique. « En particulier, les patients « à double Met » (Met/Met) montrent une amélioration de leurs symptômes avec placebo par rapport aux patients « à double Val » (Val/Val) » [18].
Origine naturelle [modifier]
Outre son rôle de neurotranstteur, la dopamine (dérivée d'un Pyrocatéchol) est une molécule naturelle que l'on retrouve dans certaines des protéines sécrétées par les moules marines. Ces dernières s'avèrent être très riches en motifs catéchols, dont la dopamine, et permet ainsi aux moules de posséder des propriétés adhésives exceptionnelles.
Utilisation [modifier]
La dopamine fait partie de la famille des catéchols au même titre que la DOPA (3,4-dihydroxy-L-phénylalanine), qui est une forme hydroxylée de l’acide aminé L-phénylalanine, et de l’acide 3-(3,4-dihydroxyphényl) propionique. Il s'agit d'une molécule biocompatible, commerciale qui possède une fonction amine primaire libre susceptible de subir une modification chimique. Ainsi cette molécule a connu depuis quelques années un véritable succès dans la modification de surface [19],[20], notamment grâce à ses fortes propriétés adhésives (motif catéchol) et grâce à la présence d'une fonction chimique capable de réagir avec une molécule d'intérêt, par exemple.
Notes et références [modifier]
- Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007, sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Fallon J.H. and Moore R.Y. (1978), Catecholamine innervation of the basal forebrain. IV. Topography of the dopamine projection to the basal forebrain and neostriatum, J. Comp. Neurol., Volume 180, Issue 3, p. 545-80
- Abrous, Nora et als, « Tabac : comprendre la dépendance pour agir
chapr 5 : Effets de la nicotine sur la neurotransmission cérébrale », INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE, janv 2004 [texte intégral] - Pourquoi frissonne-t-on parfois en écoutant de la musique ? sur maxisciences.com. Consulté le 11 janvier 2011
- New Brain Research: Hunger for Stimulation Driven by Dopamine in the Brain, Science Daily, 1er février 2010, étude publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences
- Riemensperger et al. (2011), "Behavioral consequences of dopamine deficiency in the Drosophila central nervous system". Proc Natl Acad Sci USA 108(2):834-839, cité in « Les chercheurs font l’article : la vie sans dopamine », ESPI Paris Tech, 16 février 2011
- Yves Landry, Jean-Pierre Gies, Pharmacologie Des cibles vers l'indication thérapeutique, Dunod, 2009 (2e édition)
- Dunlop BW, Nemeroff CB., « The role of dopamine in the pathophysiology of depression. », Arch Gen Psychiatry., vol. 64, no 3, 2007, p. 327-37 [texte intégral]
- Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG., « Dopamine receptors: from structure to function. », Physiol Rev., vol. 78, no 1, 1998, p. 189-225
- Bertha Madras, C. Colvis, J.D. Pollock, JL Rutter, D. Shurtleff, M. von Zastrow, The cell biology of addiction, John Inglis, 2006
- Houk J.C. and Wise S.P. (1995), Distributed modular architectures linking basal ganglia, cerebellum, and cerebral cortex: their role in planning and controlling action, Cereb. Cortex. 5, 95-110.
- Nestler E.J. (2001), Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction, Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128.
- http://www.lanutrition.fr/A-quoi-sert-la-dopamine-a-2003-152.html La Nutrition.fr : À quoi sert la dopamine ?
- DICHIARA G, IMPERATO A., « Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats », Proc Natl Acad Sci USA, vol. 85, 1988
- Charles B. Nemeroff, « The role of dopamine in pathophysiology of depression », Arch Gen Psychiatry, vol. 64, 2007
- Santé Magazine : Vous êtes fatigué ? Bougez !
- Drd4 gene polymorphisms are associated with personality variation in a passerine bird (Proc Biol Sci. 2007 July 22; 274(1619): 1685–1691)
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