Norfenfluramine

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Norfenfluramine
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norfenfluramine
Identification
Nom UICPA (RS) 1-[3-(trifluorométhyl)phényl]propan-2-amine
Synonymes

3-trifluorométhylamphétamine
S 585
P-1727

No CAS 19036-73-8
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C10H12F3N  [Isomères]
Masse molaire[1] 203,204 2 ± 0,009 g/mol
C 59,11 %, H 5,95 %, F 28,05 %, N 6,89 %, 203,204
Données pharmacocinétiques
Demi-vie d’élim. 20 h[2]
Caractère psychotrope
Catégorie Anorexigène
Composés apparentés
Isomère(s) énantiomère R et énantiomère S
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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La norfenfluramine (3-trifluorométhylamphétamine) est une substance anorexigène appartenant au groupe des amphétamines. Ce serait aussi un psychotrope stimulant, en raison de propriétés sérotoninergiques :

mais cette activité est considérée comme négligeable (voir ci-dessous).
La norfenfluramine n'a pas été commercialisée ; c'est un métabolite actif de trois médicaments, la fenfluramine (Pondéral), la dexfenfluramine (Isoméride) (sous forme S) et le benfluorex (Mediator), retirés du marché.

Historique[modifier | modifier le code]

1959 - 1974[modifier | modifier le code]

En 1959, Paul Craig et Charles Zirkle (Smith Kline & French Laboratories) déposent une demande de brevet aux États-Unis couvrant la norfenfluramine (pour ses propriétés anorexigènes)[3]. Le brevet sera délivré également en France, Belgique et Grande-Bretagne.

En 1960, Albert Weissman et al. publient au congrès de la Société américaine de pharmacologie et de thérapeutique sur la norfenfluramine. Sa pharmacologie se caractérise par un effet anorexigène sans stimulation notable du système nerveux central. La conclusion des auteurs est la suivante : « It is concluded that P-1727 (code de la norfenfluramine dans cette publication) retains much of the anorectic potency of amphetamine in rats without concomitant behavioral stimulation, as measured by operant conditioning techniques. »

En 1974, Goudie et al. (Psychopharmacologia) confirment chez le rat ces propriétés anorexigènes de la norfenfluramine ; ils concluent qu’une partie au moins des effets de la fenfluramine est due à celle de son métabolite principal la norfenfluramine : « The data reported in this paper provide evidence which implicates norfenfluramine as a mediator of the actions of fenfluramine »[4].

1976[modifier | modifier le code]

Sous le nom commercial de Mediator, le benfluorex est commercialisé en 1976 en France par le groupe Servier, officiellement comme antidiabétique. Mais il aurait également été présenté aux prescripteurs par les visiteurs médicaux comme avantageux chez les patients désireux de perdre du poids[5]. (Ce point est discuté. Voir l'article Benfluorex)

Entre 1988 et 1991[modifier | modifier le code]

Entre 1988 et 1991, la littérature scientifique fait état de ce que certains des effets principaux et secondaires de la fenfluramine (Pondéral) sont dus à son métabolite N-déalkylé, la norfenfluramine[6],[7],[8]. À cette période, le fabricant, Servier, a connaissance de ce que le Mediator donne chez l'humain ce même métabolite, la norfenfluramine, à des concentrations voisines de celles mesurées après Pondéral[9].

Années 2000[modifier | modifier le code]

Au début des années 2000, des recherches américaines[10]évoquent le rôle de la norfenfluramine (en tant que métabolite) dans l'induction des valvulopathies associées à la dexfenfluramine tout comme à la fenfluramine. La norfenfluramine est aussi l'un des deux métabolites principaux du benfluorex. Selon le rapport de l'IGAS, « Cet « aveu » de ce que le benfluorex ne serait qu’un précurseur, [...] les laboratoires Servier ont cherché, après l’avoir reconnu, à le faire oublier, en retirant une phrase évoquant cette caractéristique d’un document communiqué à l’Afssaps en 1999 »[11](en gras dans le texte).
En Espagne, la survenue sous benfluorex de troubles cardiaques graves, semblables à ceux observés avec la fenfluramine et la dexfenfluramine, est à l'origine du retrait du marché des spécialités pharmaceutiques contenant du benfluorex, en [12]. En France, le benfluorex (Mediator et ses génériques) est retiré des pharmacies le .

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

L'activité de la norfenfluramine sur les récepteurs 5HT2B des valves du cœur peut entraîner une insuffisance cardiaque caractéristique, due à la prolifération des fibroblastes du cœur sur la valve tricuspide, appelée fibrose cardiaque[13]. Par ailleurs, il a été montré que la norfenfluramine possède des propriétés vasoactives, pouvant entraîner une hypertension artérielle pulmonaire[14],[15].
Ces effets indésirables (valvulopathies cardiaques et hypertension artérielle pulmonaire) ont conduit au retrait successif des trois médicaments, la fenfluramine, la dexfenfluramine et le benfluorex[16]. En effet, après ingestion, chacune de ces molécules est métabolisée en norfenfluramine : selon un rapport de l'IGAS, "Après administration de dexfenfluramine (ISOMERIDE), de fenfluramine (PONDERAL) ou de benfluorex (MEDIATOR) aux doses préconisées en thérapeutique, les niveaux des concentrations plasmatiques de la norfenfluramine (exposition : Cmax et AUC) sont similaires : environ 50 ng/ml."[11] Cette similarité de métabolisme serait contestée par Servier, le fabricant des trois produits retirés[17].
Selon le Figaro, [...] jusqu'en 2009, aucune publication scientifique accessible, pas plus que les documents d'information scientifique de Servier à destination des prescripteurs, ne faisait clairement état de la production de norfenfluramine, identifiée néfaste pour le cœur dès 2000.[18]

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ « Isoméride et Mediator - Produits SCF », sur Société Chimique de France (SCF) (consulté le ).
  3. ↑ brevet US 3,078,307
  4. ↑ « http://www.afssaps.fr/content/download/29421/387796/version/4/file/Benfluorex_Donnees-pharmacologiques.pdf »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) Philippe Lechat (2010) Propriétés pharmacologiques du benfluorex
  5. ↑ L'Assurance maladie mettait en garde dès 1998 - lefigaro.fr
  6. ↑ (en) R. W. Fuller, H. D. Snoddy et K. W. Perry, « Metabolism of fenfluramine to norfenfluramine in guinea-pigs », The Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 40,‎ , p. 439–441 (ISSN 0022-3573, PMID 2458444, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ Michael P. Johnson et David E. Nichols, « Comparative serotonin neurotoxicity of the stereoisomers of fenfluramine and norfenfluramine », Pharmacology Biochemistry and Behavior, vol. 36,‎ , p. 105–109 (DOI 10.1016/0091-3057(90)90133-3, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) Robin Brownsill, Dawn Wallace, Albert Taylor et Bruce Campbell, « Study of human urinary metabolism of fenfluramine using gas chromatography—mass spectrometry », Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, vol. 562,‎ , p. 267–277 (DOI 10.1016/0378-4347(91)80584-Y, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ B.H. Gordon (1993) The pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex in chronic administration (...) in human volunteers. Servier Report No. 93-5792-001
  10. ↑ [PDF] Possible Role of Valvular Serotonin 5-HT2B Receptors in the Cardiopathy Associated with Fenfluraminehttp://molpharm.aspetjournals.org/content/57/1/75.full.pdf
  11. ↑ a et b http://www.ladocumentationfrancaise.fr/rapports-publics/114000028/index.shtml
  12. ↑ 'Prescrire'
  13. ↑ Setola V, Dukat M, Glennon RA, Roth BL. Molecular determinants for the interaction of the valvulopathic anorexigen norfenfluramine with the 5-HT2B receptor. Molecular Pharmacology. 2005 Jul;68(1):20-33. PMID 15831837
  14. ↑ Hong Z, Olschewski A, Reeve HL, Nelson DP, Hong F, Weir EK. Nordexfenfluramine causes more severe pulmonary vasoconstriction than dexfenfluramine. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. 2004 Mar;286(3):L531-8. PMID 14607779
  15. ↑ Ni W, Li MW, Thakali K, Fink GD, Watts SW. The fenfluramine metabolite (+)-norfenfluramine is vasoactive. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2004 May;309(2):845-52. PMID 14752059
  16. ↑ Press Release European Medicines Agency recommends withdrawal of benfluorex from the market in European Union [1]
  17. ↑ « http://www.lefigaro.fr/sante/2011/05/25/01004-20110525ARTFIG00616-mediator-la-contre-attaque-de-servier.php »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) « Servier se défend en mettant en avant les différences entre les deux molécules, leur mode de transformation dans l'organisme et leurs effets ».
  18. ↑ « Mediator : la contre-attaque des laboratoires Servier », sur RTL, (consulté le ).
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