Micro-ARN

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Structure secondaire d'un précurseur d'une séquence micro-ARN chez le chou commun (Brassica oleracea), modélisée par le programme MFOLD.

Les micro-ARN (ou miARN) sont de courts acides ribonucléiques (ARN) simple-brin propres aux cellules eucaryotes. Ils possèdent en moyenne 22 nucléotides (en général de 21 à 24), soit beaucoup moins que les autres ARN.

Les miARN sont des régulateurs post-transcriptionnels capables d’extinction de l’expression d’un gène[1],[2] : leur appariement à une séquence complémentaire de l’ARN messager du gène cible conduit à la répression traductionnelle ou à la dégradation de cet ARNm. Le génome humain comprendrait environ 1 000 gènes à l’origine de la transcription de miARN[3],[4], lesquels sont abondants dans un grand nombre de types cellulaires et cibleraient environ 60 % des gènes[5],[6]. Ils sont abondants dans plusieurs types cellulaires chez l'homme[7].

Il existe de grandes différences entre les miARN des plantes et des métazoaires. Chez les végétaux, la répression transcriptionnelle requiert généralement une hybridation parfaite ou quasi parfaite entre le miARN et son ARNm cible[8] ; une hybridation imparfaite conduit plutôt à une répression au niveau traductionnel. Chez les métazoaires au contraire, l’hybridation des miARN à leur cible concerne typiquement une région plus restreinte du miARN s’étendant sur les bases 2 à 7. Un miARN peut alors cibler de nombreux sites différents sur un seul ou plusieurs ARNm. Une autre différence entre plantes et métazoaires concerne la position du site cible sur l’ARNm. Chez les métazoaires, le site d’hybridation se trouve dans la région 3’ non traduite (3’UTR) ; ceci explique pourquoi un même miARN peut cibler plusieurs ARNm. Chez les plantes, le site d’hybridation peut se trouver dans la région 3’UTR, mais se situe plus souvent dans la séquence codante. Les miARN sont bien conservés chez les organismes eucaryotes et seraient une composante ancestrale et indispensable de la régulation de l’expression des gènes.

Les premiers miARN ont été caractérisés au début des années 1990. Toutefois, il a fallu attendre le début des années 2000 pour que les miARN soient reconnus comme une classe distincte de régulateurs biologiques possédant des fonctions conservées. Depuis lors, les travaux de recherche menés sur les miARN ont mis en évidence leurs multiples rôles dans la régulation négative (dégradation et séquestration des transcrits, suppression traductionnelle) et leur implication possible dans une régulation positive (activation transcriptionnelle et traductionnelle). Parce qu’ils affectent la régulation de l’expression des gènes, on peut penser que les miARN interviennent dans la plupart des processus biologiques. On a déjà décrit que les miARN peuvent être exprimés différemment d’un tissu ou d’un type cellulaire à l’autre.

L’expression aberrante de miARN serait également impliquée dans de nombreuses pathologies, et des thérapies fondées sur les miARN sont actuellement à l’étude. On sait également que les miARN obtenus d'autres organismes par l'alimentation peuvent influencer le métabolisme, si bien qu'ils pourraient être considérés comme une nouvelle classe de micronutriments, au même titre que les vitamines, les phytohormones et les autres phytonutriments[9],[10]. Ce point de vue est cependant remis en cause, une étude américaine remettant en cause la reproductibilité des résultats de la publication chinoise sur laquelle est fondée cette théorie[11].

Historique[modifier | modifier le code]

L'existence des micro-ARN a été rapportée pour la première fois en 1993[12] chez le nématode C. elegans et ils ont été décrits plus précisément en 2001[13].

Biosynthèse[modifier | modifier le code]

Synthèse d'un miARN chez un animal, à partir de la transcription du gène, qui peut être situé dans un exon ou dans un intron.

Les gènes de miARN sont transcrits sous la forme de longs précurseurs appelés « pri-miARN »[14]. Chez les animaux, ces précurseurs sont clivés dans le noyau par un complexe nommé Microprocesseur, formé des enzymes Drosha et DGCR8 (Di George Critical Region 8 ou Pasha). On a alors un produit intermédiaire appelé « pré-miARN ». Le pré-miARN est un ARN long d'environ 70 nucléotides, replié en tige-boucle imparfaite par complémentarité de bases entre la première moitié et la deuxième moitié de sa séquence.

Ce pré-miARN est transporté du noyau au cytosol par transport actif GTP-dépendant grâce à une interaction avec l'exportine 5 (chez les animaux).

Le pré-miARN est ensuite clivé par une enzyme de la famille Dicer qui permet l'hydrolyse de la structure boucle (chez les animaux, cette réaction se déroule dans le cytoplasme ; elle est nucléaire chez les plantes), pour libérer un petit ARN double-brin appelé « duplexe miARN/miARN », ou miARNdb.

Mode d'action[modifier | modifier le code]

Ce miARNdb (db=double brin) interagit alors avec une protéine de la famille Argonaute (Ago1 ou Ago2) pour former le complexe RISC (RNA-induced silencing complex). Ce complexe d'environ 160kDa a été décrit comme étant suffisant à l'activité de Gene silencing des miARN, cependant d'autres protéines tel la géminine peuvent s'y ajouter pour former des complexes allant jusqu'à 550kDa. Au cours de la formation du RISC il y a passage d'un miARNdb à un miARN sb (sb=simple brin). Seul le brin spécifique de l'ARN messager (ARNm) cible du miARN est gardé (réaction thermodynamique) au sein du complexe.

L'ARNm cible est alors chargé au sein du complexe RISC. Deux voies de « silencing » sont alors possibles, soit la dégradation de l'ARNm cible si le complexe contient la protéine Ago2, soit la répression de la traduction de ce dernier si le complexe contient la protéine Ago1.

Les enzymes Dicer sont également responsables de la production de petits ARN interférents (pARNi) à partir de longs ARN double-brin, au cours du processus d'interférence à ARN. Ce processus a été décrit chez la plante comme pouvant être une défense antivirale.

Des miARN pourraient même directement se coller sur des gènes et les « éteindre », via une méthylation des séquences ADN codant les cibles des miARN[15]. Il n'est pas exclus qu'un tel processus puisse aussi exister chez l'animal.

Fonction[modifier | modifier le code]

Quoique les micro-ARN soient encore mal connus, on sait déjà qu'ils sont impliqués dans un grand nombre de fonctions physiologiques essentielles telles

Des micro-ARN dérégulés semblent être à l'origine, directement ou indirectement d'un grand nombre de tumeurs. Ceux qui induisent directement un mécanisme cancers sont dits « oncomiR » (ref). Certains micro-ARN circulants, c'est-à-dire dosés dans le sang du patient, pourraient également être de bons biomarqueurs de la leucémie[20],[21]. De même, de nombreux miARN sont retrouvés dérégulés dans les tumeurs solides de façon récurrente. Par exemple, dans les tumeurs du foie, on retrouve souvent une surexpression de miR-21 et une sous expression de miR-122[22]. De plus, il existe des dérégulations d'expression de miARN associées à des facteurs de risques d'apparition des carcinomes hépatocellulaires[23].

Il semble donc exister des voies de carcinogenèse spécifiques à des facteurs de risques et ceci montre tout l'intérêt des miARN comme marqueurs de diagnostique et pronostique.

Fixés aux ARN messagers, ils influent sur la stabilité et le mécanisme de traduction de l'ARN. Chez l'Homme, les micro-ARN réguleraient l'expression d'au moins un tiers des gènes. Un même micro-ARN semble pouvoir être tantôt oncogène, tantôt au contraire contribuer à la suppression tumorale. Certains types de miARN sont également présents dans le plasma sanguin.

Certains micro-ARN sont specifiques du muscle, en particulier cardiaque. La survenue d'un infarctus du myocarde entraîne un relargage de ceux-ci dans la circulation et leur dosage pourrait être un marqueur biologique d'infarctus[24].

miARN et virus[modifier | modifier le code]

Quelques équipes ont étudié les interactions entre miARN et virus. En effet certains miARN des cellules hôtes seraient capables de cibler des ARN viraux et confèrent un rôle antiviral à ces molécules (ref) ou au contraire permettant au virus de s'accumuler dans la cellule. Cette situation a été décrite pour le miARN miR-122a spécifiquement exprimé dans le foie et favorisant la réplication de l'ARN du virus de l'hépatite B par une interaction dans sa séquence 5' non codante[réf. nécessaire].

De plus, il semblerait que certains virus possèdent aussi des gènes codant des miARN au sein de leur génome [25]. Ces derniers pourraient participer à une régulation des ARN viraux ou alors participeraient à une déstabilisation des miARN de l'hôte.

Un des grand défis actuel est de pouvoir mieux identifier les gènes ciblés par ces miARN afin de mieux comprendre leur rôle et les conséquences de leur dérégulation dans les pathologies.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. D. P. Bartel, « MicroRNAs: Target Recognition and Regulatory Functions », Cell, vol. 136, no 2,‎ 2009, p. 215–233 (PMID 19167326, PMCID 3794896, DOI 10.1016/j.cell.2009.01.002) modifier
  2. B. Kusenda, M. Mraz, J. Mayer et S. Pospisilova, « MicroRNA biogenesis, functionality and cancer relevance », Biomedical papers, vol. 150, no 2,‎ 2006, p. 205–215 (PMID 17426780, DOI 10.5507/bp.2006.029) modifier
  3. Homo sapiens miRNAs in the miRBase at Manchester University
  4. (en) Bentwich I, Avniel A, Karov Y, Aharonov R, Gilad S, Barad O, Barzilai A, Einat P, Einav U, Meiri E, Sharon E, Spector Y, Bentwich Z, « Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs », Nat. Genet., vol. 37, no 7,‎ juillet 2005, p. 766–70 (PMID 15965474, DOI 10.1038/ng1590)
  5. Lewis BP, Burge CB, Bartel DP, « Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets », Cell, vol. 120, no 1,‎ 2005, p. 15–20 (PMID 15652477, DOI 10.1016/j.cell.2004.12.035)
  6. (en) Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP, « Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs », Genome Res., vol. 19, no 1,‎ janvier 2009, p. 92–105 (PMID 18955434, PMCID 2612969, DOI 10.1101/gr.082701.108)
  7. (en) Lim LP, Lau NC, Weinstein EG, Abdelhakim A, Yekta S, Rhoades MW, Burge CB, Bartel DP, « The microRNAs of Caenorhabditis elegans », Genes Dev., vol. 17, no 8,‎ avril 2003, p. 991–1008 (PMID 12672692, PMCID 196042, DOI 10.1101/gad.1074403)
  8. (en) Olivier Voinnet, « Widespread Translational Inhibition by Plant miRNAs and siRNAs », Science, vol. 320, no 5880,‎ mai 2008, p. 1185–1190 (PMID 18483398, DOI 10.1126/science.1159151, lire en ligne)
  9. « Food We Eat Might Control Our Genes: Scientific American » (consulté le 27 novembre 2011)
  10. L. Zhang, D. Hou, X. Chen, D. Li, L. Zhu, Y. Zhang, J. Li, Z. Bian et X. Liang, « Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA. », Cell Res,‎ septembre 2011 (PMID 21931358, DOI 10.1038/cr.2011.158)
  11. http://www.nature.com/nbt/journal/v31/n11/full/nbt.2737.html
  12. (en) RC Lee, RL Feinbaum et V Ambros, « The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 », Cell, vol. 75,‎ 1993, p. 843-854 (PMID 8252621)
  13. (en) M Lagos-Quintana, RL Rauhut et W Tuschl, « Identification of novel genes coding for small expressed RNAs », Science, vol. 294,‎ 2001, p. 853–858 (PMID 11679670)
  14. (en) AM Denli, BB Tops et RH Hannon, « Processing of Primary microRNAs by th Microprocessor complex », Nature, vol. 432,‎ 2004, p. 231-5 (PMID 15531876)
  15. Khraiwesh B et al. Cell, 2010, 140-11-22
  16. Cette publication (en anglais) définit les micro-ARN et propose des voies à suivre pour classer comme micro-ARN, des gènes codant des ARN. Victor Ambros, Bonnie Bartel, David P. Bartel, Christopher B. Burge, James C. Carrington, Xuemei Chen, Gideon Dreyfuss, Sean R. Eddy, Sam Griffiths-Jones, Mhairi Marshall, Marjori Matzke, Gary Ruvkun and Thomas Tuschl (2003) "A uniform system for microRNA annotation", RNA, 9: 277-279. [1]
  17. Ivey KN, Srivastava D, MicroRNAs as regulators of differentiation and cell fate decisions, Cell Stem Cell, 2010;7:36–41
  18. Cette publication (en anglais) discute des processus où sont impliqués les siRNAs et les micro-ARN, dans le contexte de deux articles publiés dans le journal Science. David Baulcombe (2002) "An RNA Microcosm", Science, 297: 2002-2003. [2]
  19. Cette publication (en anglais) décrit la découverte de "lin-4", le premier miRNA découvert chez C.elegans. Lee, R.C., Feinbaum, R.L. and Ambros, V. (1993) "The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14", Cell, 75: 843–854. «  » (ArchiveWikiwixArchive.isGoogleQue faire ?). Consulté le 2013-03-30
  20. TANAKA M., OIKAWA K., TAKANASHI M., KUDO M., OHYASHIKI J., et al. ; "Down-Regulation of miR-92 in Human Plasma Is a Novel Marker for Acute Leukemia Patients" ; PLoS ONE (2009/05/14)
  21. JOHNSON Alexander, LEWIS Julian, RAFF Martin, ROBERTS Keith et WALTER Peter ; The molecular biology of the cell. 5th edition. Editeurs : ALBERTS Bruce, . Pp 493-495
  22. [miRNAs in cancer: the case of liver tumors]Ladeiro Y, Zucman-Rossi J.Med Sci (Paris). 2009 May;25(5):467-72. French.PMID: 19480827
  23. MicroRNA profiling in hepatocellular tumors is associated with clinical features and oncogene/tumor suppressor gene mutations. Ladeiro Y, Couchy G, Balabaud C, Bioulac-Sage P, Pelletier L, Rebouissou S, Zucman-Rossi J.Hepatology. 2008 Jun;47(6):1955-6.3PMID: 18433021
  24. Wang GK, Zhu JQ, Zhang JT, Li Q et Als. Circulating microRNA: a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocardial infarction in humans, Eur Heart J, 2010;31:659-666
  25. Rosewick, Nicolas, Mélanie Momont, Keith Durkin, Haruko Takeda, Florian Caiment, Yvette Cleuter, Céline Vernin et al. "Deep sequencing reveals abundant noncanonical retroviral microRNAs in B-cell leukemia/lymphoma."Proceedings of the National Academy of Sciences 110, no. 6 (2013): 2306-2311. PMID:23345446 http://www.pnas.org/content/110/6/2306.abstract

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]