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:Pfizer et BioNtech partagent les résultats finaux de leur vaccin contre le coronavirus, [[BNT162b2]], dans un communiqué de presse paru le {{date-|18 novembre 2020}}. Selon la société pharmaceutique, BNT162b2 a démontré une efficacité supérieure à 90 % pour prévenir la Covid-19, sept jours après une seconde injection. Le communiqué de presse, qui n'est pas accompagné d'une publication scientifique des résultats, indique que la protection est atteinte 28 jours après la première immunisation et nécessite un seul rappel"<ref>https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/coronavirus-covid-19-efficacite-vaccin-pfizer-finalement-95-84089/</ref>.
:Pfizer et BioNtech partagent les résultats finaux de leur vaccin contre le coronavirus, [[BNT162b2]], dans un communiqué de presse paru le {{date-|18 novembre 2020}}. Selon la société pharmaceutique, BNT162b2 a démontré une efficacité supérieure à 90 % pour prévenir la Covid-19, sept jours après une seconde injection. Le communiqué de presse, qui n'est pas accompagné d'une publication scientifique des résultats, indique que la protection est atteinte 28 jours après la première immunisation et nécessite un seul rappel"<ref>https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/coronavirus-covid-19-efficacite-vaccin-pfizer-finalement-95-84089/</ref>.


* '''CVnCoV de CureVac''' — [[CureVac]] a reçu le {{nobr|17 juin 2020}} l'accord de l'{{Lien|langue=en|trad=Paul Ehrlich Institute|fr=Institut Paul Ehrlich}} (PEI) et de l'[[Agence fédérale des médicaments et des produits de santé]] (AFMPS) pour l'[[essai clinique]] de {{nobr|phase 1}} de son programme de vaccination pour la prévention du [[Maladie à coronavirus 2019|COVID-19]]. Le vaccin potentiel donne une réponse immunitaire équilibrée et conduit à la production de [[Lymphocyte T|lymphocytes T]] reconnaissant les {{nobr|protéines S}} du [[SARS-CoV-2]]. L'essai clinique de phase 1 comprenait {{unité|168|volontaires}} sains âgés de {{unité|18 à 60|ans}} et couvrait une gamme de doses de {{unité|2|à=12|µg}}<ref>
* '''CVnCoV de CureVac''' — [[CureVac]] a reçu le {{nobr|17 juin 2020}} l'accord de l'{{Lien|langue=en|trad=Paul Ehrlich Institute|fr=Institut Paul Ehrlich}} (PEI) et de l'[[Agence fédérale des médicaments et des produits de santé]] (AFMPS) de Belgique pour l'[[essai clinique]] de {{nobr|phase 1}} de son programme de vaccination pour la prévention du [[Maladie à coronavirus 2019|COVID-19]]. Le vaccin potentiel donne une réponse immunitaire équilibrée et conduit à la production de [[Lymphocyte T|lymphocytes T]] reconnaissant les {{nobr|protéines S}} du [[SARS-CoV-2]]. L'essai clinique de phase 1 comprenait {{unité|168|volontaires}} sains âgés de {{unité|18 à 60|ans}} et couvrait une gamme de doses de {{unité|2|à=12|µg}}<ref>
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Version du 10 mai 2021 à 16:33

Un vaccin à ARN, ou vaccin à ARN messager, est un type de vaccin activant le système immunitaire adaptatif au moyen d'ARN messagers[1] dont la séquence nucléotidique code une protéine identique ou semblable à un antigène d'agent pathogène ou à un antigène tumoral (en). Cette protéine est produite directement dans les cellules cibles par traduction de l'ARN messager contenu dans le vaccin, et est reconnue par le système immunitaire de l'organisme, qui réagit en produisant des anticorps dirigés contre l'agent pathogène ou le cancer qu'on cherche à neutraliser. L'ARN messager peut être nu, c'est-à-dire délivré directement en solution, ou bien vectorisé (en) dans des nanoparticules lipidiques ; des virus à ARN sont également étudiés comme vecteurs possibles de vaccins à ARN.

Ce type de vaccins présente certains avantages sur les vaccins à ADN du point de vue de la fabrication, du mode d'administration aux patients et de la sécurité d'utilisation[2],[3], et a pu montrer des effets prometteurs lors d'essais cliniques sur l'homme[3]. Les vaccins à ARN pourraient également présenter un intérêt contre certains cancers[4]. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques tels que CureVac et Moderna développent de tels vaccins, dont plusieurs depuis début 2020 contre la COVID-19. Le vaccin Tozinaméran, développé par BioNTech et Pfizer, a reçu le 2 décembre 2020 au Royaume-Uni la première autorisation pour l'utilisation grand public d'un vaccin à ARN de la part d'un organisme national de régulation des médicaments[5].

Avantages et risques par rapport aux vaccins à ADN

Par rapport aux vaccins à ADN, l'intérêt des vaccins à ARN est qu'ils sont traduits dans le cytosol des cellules, ce qui les dispense de devoir pénétrer dans les noyaux cellulaires et écarte le risque de voir leur matériel génétique être incorporé au génome de l'hôte[1],[a]. Il est en outre possible d'optimiser le cadre de lecture ouvert (ORF) et les régions non traduites (UTR) des ARN messagers, par exemple en augmentant leur taux de GC[6] ou en sélectionnant des régions non traduites connues pour favoriser la traduction[7]. Un cadre de lecture ouvert supplémentaire peut également être ajouté pour fournir un mécanisme de réplication amplifiant la traduction en antigène, ce qui donne un ARN auto-amplificateur qui réduit la quantité initiale d'ARN nécessaire pour obtenir l'effet désiré[8].

Le principal risque des vaccins à ARN est celui du déclenchement d'une réponse immunitaire excessive par activation du système immunitaire inné[9],[10]. La réponse immunitaire innée est activée par liaison de l'ARN aux récepteurs de type Toll, comme la protéine TLR7[11], à la protéine RIG-I (en) et la protéine kinase R (en)[12]. On atténue ce risque en concevant des ARN messagers ayant des séquences semblables à celles produites par les cellules de mammifères[13] et en introduisant, dans l'ARN messager, des nucléosides modifiés, comme la pseudouridine[14], la 5-méthylcytidine[14], ou des nucléosides 2’-O-méthylés[10],[15],[16] comme la 2’-O-méthyladénosine, ce qui a pour effet de limiter la réponse immunitaire contre cet ARN étranger, et donc de retarder sa dégradation, d'où un meilleur taux de traduction en antigène. On peut également optimiser les codons et utiliser certaines régions non traduites[12],[17], ce qui ralentit également la dégradation de l'ARN. Par ailleurs, la présence de traces d'ARN bicaténaire contaminant les préparations d'ARNs produits in vitro peuvent déclencher une interférence par ARN, ce qui peut conduire à la dégradation prématurée de l'ARN vaccinal et réduire sa durée d'action[9], imposant une purification en plusieurs étapes[17],[18]. L'ARN bicaténaire indésirable peut être éliminé par traitement à la RNAse III ou à moindre frais par adsorption sur la cellulose[19].

Certains vaccins à ARN peuvent également produire une forte réponse immunitaire avec des interférons de type I, associés à l'inflammation ainsi qu'à des manifestations auto-immunes, ce qui fait des personnes sujettes aux maladies auto-immunes des sujets potentiellement à risque pour ces vaccins[20].

Par ailleurs, l'ARN extracellulaire est connu pour être un facteur favorisant la coagulation sanguine[21] et augmentant la perméabilité de l'endothélium[22]. L'accroissement de la perméabilité endothéliale peut entraîner un œdème et stimuler la coagulation sanguine ce qui entraîne un risque de formation de thrombus, d'où des risques d'infarctus (notamment d'infarctus cérébral), de thrombose ou encore d'embolie pulmonaire. L'ARN qui se retrouve dans le sang est toutefois détruit très rapidement par des RNases et il n'est pas internalisé efficacement dans les cellules[23].

En , le CRIIGEN (association anti-OGM fondée par Corinne Lepage et Jean-Marie Pelt) fait état, dans un rapport signé par le président de son conseil scientifique Christian Vélot, de risques plus élevés d'immunotoxicité, de génotoxicité par mutagénèse et d'apparition de nouveaux virus par recombinaison génétique causés par de tels vaccins. Le rapport préconise en conclusion de suivre en la matière un principe de précaution incompatible tant avec l'urgence qu'avec les articles 2 et 3 du règlement européen 2020/1043[24],[25].

Production

Un vaccin à ARN est généralement fabriqué par transcription in vitro. L'ARN peut être injecté dans la cellule par transfection[9], électroporation[26] (électroperméabilisation), biolistique[20] ou transfert adoptif de cellules ex vivo[27]. La transfection peut être réalisée à l'aide de nanoparticules lipidiques[28],[29], de peptides de pénétration cellulaire[30], de protéines et de polymères. On peut également utiliser des nanoparticules d'or d'environ 80 nm de diamètre[9],[29],[31]. Ces structures sont nécessaires pour favoriser l'absorption par les cellules de l'ARN, qui est instable in vivo[32]. L'ARN absorbé par transfection pénètre dans la cellule par endocytose médiée par des récepteurs[33],[34]. L'absorption cellulaire en culture ne permet de présager que faiblement de l'absorption cellulaire in vivo, et il n'y a aucune corrélation entre l'absorption en culture cellulaire et l'effet vaccinal observé in vivo[35], de sorte que ce dernier ne peut être évalué avant la phase d'essais cliniques[36].

Mode d'action

Mécanisme d'action d'un vaccin à ARN

La production d'antigène dans le cytosol de la cellule conduit, après clivage par des protéases, à présenter les épitopes de l'antigène au complexe majeur d'histocompatibilité de classe I, qui active l'immunité cellulaire, et au complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, qui active l'immunité humorale[37].

Un ARN messager peut être traduit en un nombre de protéines d'autant plus élevé que cet ARNm est stable. La demi-vie biologique d'un ARNm peut varier de quelques minutes, par exemple pour des protéines régulatrices, à quelques heures. Elle peut être allongée par la présence d'une coiffe à l'extrémité 5’, de régions non traduites 5'-UTR et 3'-UTR, et d'une queue Poly(A) qui retardent l'action des ribonucléases et augmentent donc la quantité d'antigène produite[9].

Une extension limitée de la demi-vie biologique, et donc de la quantité d'antigène produite, peut être obtenue à l'aide d'ARN auto-amplificateurs qui stimulent leur propre expression génétique[9],[38],[39]. Ceci doit permettre de réduire la quantité d'ARN utilisée pour la vaccination sans réduire l'effet vaccinal[8], 50 ng d'ARN ayant été décrits comme suffisants pour produire une vaccination effective[20].

Les ARN auto-amplificateurs étant sensiblement plus grands que les ARN messagers, le mécanisme d'absorption cellulaire de tels ARN peut être différent[1]. Des adjuvants peuvent améliorer la réponse immunitaire[40], et ces vaccins sont plus efficaces lorsqu'ils sont formulés avec l'adjuvant MF59 dans une nanoémulsion cationique ayant un diamètre de gouttelettes inférieur à 100 nm.

Modes d'administration

Les modes d'administration peuvent grossièrement être classés en ex vivo et in vivo selon que le transfert de l'ARNm aux cellules est réalisé respectivement à l'extérieur de l'organisme ou à l'intérieur de celui-ci.

Ex vivo

Les cellules dendritiques sont des phagocytes du système immunitaire qui présentent des antigènes sur leur membrane plasmique, d'où des interactions avec les lymphocyctes T qui déclenchent une réponse immunitaire. Il est possible d'introduire l'ARNm vaccinal dans les cellules dendritiques prélevées sur un patient puis de réinjecter ces cellules dendritiques ainsi modifiées pour qu'elles expriment l'antigène et sollicitent le système immunitaire afin de réaliser la vaccination[27].

In vivo

L'intérêt pour le mode d'administration in vivo croît progressivement depuis la découverte de l'expression in vivo d'ARN messagers transcrits in vitro après administration directe au patient[41]. Ces techniques présentent plusieurs avantages par rapport à l'administration ex vivo, principalement en évitant la collecte coûteuse des cellules dendritiques des patients et en imitant une infection par un agent infectieux. Il reste cependant plusieurs obstacles à franchir avant de pouvoir faire de cette approche un mode d'administration efficace et sûr. Il faut commencer par limiter la dégradation de l'ARN vaccinal par les ribonucléases destinées à protéger les cellules des acides nucléiques étrangers. Il faut ensuite permettre à l'ARN vaccinal de diffuser dans les cellules afin qu'il ne soit pas éliminé par les processus cellulaires avant d'avoir pu être traduit en antigène.

L'absorption d'ARNm est connue depuis 2007 [33],[34] et l'utilisation d'ARN comme vaccin a été découverte dans les années 1990 sous forme d'ARNm auto-amplificateur[42]. Il est apparu que les différentes voies d'injection (sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, , etc.) se traduisent par des niveaux d'absorption d'ARNm différents, ce qui fait du mode d'injection un choix déterminant de l'administration du vaccin. On a pu montrer que l'injection dans les ganglions lymphatiques conduisent à la réponse aux lymphocytes T la plus élevée[43]. L'administration des ARNm auto-amplificateurs peut cependant différer sensiblement de cette approche car ce sont en pratique des molécules bien plus grosses[1].

L'encapsulation de l'ARN messager dans des nanoparticules lipidiques est intéressante à plusieurs titres[28]. Tout d'abord, la couche lipidique protège l'ARN de la dégradation, ce qui accroît la quantité d'antigène produit. De plus, sa composition permet de cibler des cellules précises de l'organisme à l'aide de ligands. La mise au point de tels vaccins est cependant difficile, avec une absence de corrélation entre l'absorption cellulaire d'ARNm observée in vitro et celle observée in vivo[35]. Les nanoparticules peuvent être administrées et véhiculées dans l'organisme par différentes voies, comme la perfusion intraveineuse ou par le système lymphatique.

Vecteur viral

Outre les méthodes d'administration non virales, on a également modifié des virus à ARN pour induire un effet vaccinal. Les virus généralement utilisés à cette fin sont par exemple des rétrovirus, des lentivirus, des alphavirus et des rhabdovirus, chacun ayant ses spécificités[44]. Plusieurs essais cliniques ont employé de tels virus contre diverses maladies sur des modèles animaux tels que les souris, les poulets et les primates[45],[46],[47].

Essais cliniques

Contre la Covid-19

Plusieurs vaccins à ARN potentiels pour protéger du SARS-CoV-2 et de la COVID-19 sont étudiés depuis le début de l'année 2020.

Les cellules qui absorbent cet ARN messager produisent la protéine S du SARS-CoV-2. Celle-ci est reconnue comme corps étranger par le système immunitaire, qui stimule la formation d'anticorps protecteurs. Il n'y a pas eu d'essais précliniques sur des animaux. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis table sur l'absence de problème de sécurité dans les tests de vaccins précliniques utilisant la même base que ceux élaborés contre le SARS-CoV et le MERS-CoV. Un essai clinique de phase 2 se déroule au printemps 2020 sur un grand nombre de sujets.[49], la phase 3 avec des doses comprises entre 25 et 100 µg devant débuter en juillet selon le laboratoire[50].
En , le médecin en chef de Moderna, Tal Zaks, déclare que « le public ne devrait pas "sur-interpréter" les résultats des essais de vaccins et supposer que la vie pourrait revenir à la normale après la vaccination ».
Les résultats des essais montrent que le vaccin peut empêcher une personne de tomber malade ou « gravement malade » du Covid-19, mais ne montrent pas que le vaccin empêche la transmission du virus[51].
  • BNT162 de BioNTech — Le , l'Institut Paul Ehrlich (en) (PEI) approuve le premier essai clinique d'Allemagne pour un vaccin à ARN, le BNT162 de BioNTech[52]. Les types d'ARNm retenus sont l'ARNm contenant l'uridine (uRNA), l'ARNm à nucléosides modifiés (modRNA) et l'ARNm auto-amplificateur (saRNA) avec une forte immunogénicité. Les nanoparticules lipidiques (LNP) sont utilisées comme réactifs de transfection de l'ARNm. Ces nanoparticules lipidiques sont stables après l'injection et peuvent pénétrer dans les cellules avec l'ARNm[53]. Cet ARNm génère une forte réponse en anticorps et une forte réponse en lymphocytes T (CD8, CD4). L'essai clinique de phase 1 de BioNTech a débuté le 29 avril 2020[54].
Pfizer et BioNtech partagent les résultats finaux de leur vaccin contre le coronavirus, BNT162b2, dans un communiqué de presse paru le . Selon la société pharmaceutique, BNT162b2 a démontré une efficacité supérieure à 90 % pour prévenir la Covid-19, sept jours après une seconde injection. Le communiqué de presse, qui n'est pas accompagné d'une publication scientifique des résultats, indique que la protection est atteinte 28 jours après la première immunisation et nécessite un seul rappel"[55].
En novembre 2020, le laboratoire a dévoilé les données provisoires de la première partie, montrant que son traitement « était généralement bien toléré pour toutes les doses testées » et induisait une forte réponse immunitaire. La biotech allemande a annoncé le 14 décembre 2020 avoir recruté le premier participant à l'essai clinique de phase 2b/3. Dernière étape avant une future demande d'autorisation d'utilisation conditionnelle, cette étude ne réunira pas moins de 35.000 participants, et sera menée principalement en Europe et en Amérique latine. Le dosage retenu pour cette dernière étude est de 12 microgrammes[58]. Une caractéristique du vaccin CureVac est qu’il utilise un ARN messager naturel, non modifié, pour déclencher une réponse immunitaire, selon le patron. Selon CureVac, son produit nécessiterait également un dosage bien plus faible de seulement 12 microgrammes, contre 30 microgrammes pour BioNTech et 100 pour Moderna, permettant d’être fabriqué en masse plus rapidement[59].
Par ailleurs, l'Imperial College London a lancé en juin 2020 l'essai d'une formulation d'ARN auto-amplificateur (saRNA) à nanoparticules lipidiques (LNP) nommé LNP-nCoVsaRNA[60]. Cette étude a reçu le soutien notamment du Medical Research Council et du National Institute for Health Research (en), tandis que le vaccin est produit pour la phase 1 par une société autrichienne[61].

Autres vaccins pour humains à ARN

D'autres vaccins à ARN sont à l'essai clinique contre des cancers[62],[63],[4], contre la grippe[64] et contre la rage[3] (CV7201).

  • Vaccin anticancéreux — Le développement de tels vaccins n'en est qu'au début des essais cliniques. À partir d'un plasmide de production en ADN, l'ARNm est transcrit à l'aide d'ARN polymérases recombinantes avant d'être séparé, par un processus de purification en plusieurs étapes, de l'ADN, des produits de transcription trop longs, trop courts ou incorrect, ainsi que des nucléotides résiduels. Le potentiel de ces traitements exploratoires contre les cancers humains actuellement incurables reste à démontrer. Selon Steve Pascolo, chercheur à l'hôpital universitaire de Zurich, le 16 avril 2021, ils "donnent des résultats excellents, combinés à d'autres traitements[68].
  • Vaccin contre le Zika — en phase d'essais[69].

Vaccins vétérinaires à ARN

  • Vaccin contre influenza porcine - depuis 2018[70]

Notes et références

Notes

  1. ↑ L'ARN vaccinal ne doit pas davantage pénétrer dans les mitochondries, et n'a donc pas non plus d'interaction avec l'ADN mitochondrial.

Références

  1. ↑ a b c et d (en) Rein Verbeke, Ine Lentacker, Stefaan C. De Smedt et Heleen Dewitte, « Three decades of messenger RNA vaccine development », Nanotoday, vol. 28,‎ , article no 100766 (DOI 10.1016/j.nantod.2019.100766, lire en ligne)
  2. ↑ (en) Steve Pascolo, « Vaccination With Messenger RNA », Methods in Molecular Medicine, vol. 127,‎ , p. 23-40 (PMID 16988444, DOI 10.1385/1-59745-168-1:23, lire en ligne)
  3. ↑ a b c et d (en) Nicole Armbruster, Edith Jasny et Benjamin Petsch, « Advances in RNA Vaccines for Preventive Indications: A Case Study of a Vaccine against Rabies », Vaccines, vol. 7, no 4,‎ , article no 132 (PMID 31569785, PMCID 6963972, DOI 10.3390/vaccines7040132, lire en ligne)
  4. ↑ a et b (en) Megan A. McNamara, Smita K. Nair et Eda K. Holl, « RNA-Based Vaccines in Cancer Immunotherapy », Journal of Immunology Research, vol. 2015,‎ , article no 794528 (PMID 26665011, PMCID 4668311, DOI 10.1155/2015/794528, lire en ligne)
  5. ↑ (en) Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (en), « Vaccine BNT162b2 – Conditions of authorisation under Regulation 174, 2 December 2020 », sur https://www.gov.uk/, Gouvernement du Royaume-Uni, (consulté le ).
  6. ↑ Grzegorz Kudla, Leszek Lipinski, Fanny Caffin et Aleksandra Helwak, « High Guanine and Cytosine Content Increases mRNA Levels in Mammalian Cells », PLoS Biology, vol. 4, no 6,‎ (ISSN 1544-9173, PMID 16700628, PMCID 1463026, DOI 10.1371/journal.pbio.0040180, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Thomas Schlake, Andreas Thess, Mariola Fotin-Mleczek et Karl-Josef Kallen, « Developing mRNA-vaccine technologies », RNA Biology, vol. 9, no 11,‎ , p. 1319-1330 (PMID 23064118, PMCID 3597572, DOI 10.4161/rna.22269, lire en ligne)
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  23. ↑ (en) Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter et Drew Weissman, « mRNA vaccines — a new era in vaccinology », Nature Reviews Drug Discovery, vol. 17, no 4,‎ , p. 261–279 (ISSN 1474-1784, DOI 10.1038/nrd.2017.243, lire en ligne, consulté le )
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Voir aussi

Bibliographie

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