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Le mécanisme de sa toxicité n'est en {{date-|2017}} toujours pas entièrement élucidé. Une étude de {{date-|2017}} sur la [[glycosylation]] publiée dans la [[Nature (revue)|revue ''Nature'']] apporte des détails supplémentaires à ce sujet<ref> (2017) ''Comparative glycoproteomics of stem cells identifies new players in ricin toxicity'' | Nature | doi:10.1038/nature24015 |Mis en ligne le 20 septembre 2017|[http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24015.html résumé].</ref>.
Le mécanisme de sa toxicité n'est en {{date-|2017}} toujours pas entièrement élucidé. Une étude de {{date-|2017}} sur la [[glycosylation]] publiée dans la [[Nature (revue)|revue ''Nature'']] apporte des détails supplémentaires à ce sujet<ref> (2017) ''Comparative glycoproteomics of stem cells identifies new players in ricin toxicity'' | Nature | doi:10.1038/nature24015 |Mis en ligne le 20 septembre 2017|[http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24015.html résumé].</ref>.


== Aspects médicaux de l'intoxication ==
== Antidote ==
L'intoxication à la ricine est très rare et souvent d'origine accidentelle. La section présente fait état des recommandations provenant d'instituts américains de biodéfense{{sfn|USAMRIID|2020}} et de médecine militaire{{sfn|Roxas-Duncan|2018}} sur son diagnostic et sa prise en charge.
⚫
Les premières molécules protégeant contre la ricine ont été découvertes récemment (2010) par des équipes françaises. Elles ont identifié deux composés chimiques capables de bloquer de manière sélective le transport de la toxine vers les cellules humaines, après l'analyse de {{formatnum:16500}} composés. À la suite de l'injection d'une dose létale de ricine à des souris, elles ont pu remarquer qu'une de ces molécules leur a permis de survivre. Ces travaux ouvrent ainsi la voie à la mise au point d'un [[antidote]]<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20403321 Inhibition of retrograde transport protects mice from lethal ricin challenge]</ref>.
=== Signes et symptômes ===
La pathologie dépend de la voie d'exposition. Après une exposition par [[aérosol]], les signes et symptômes dépendent de la dose inhalée. Les expositions accidentelles sublétales à des aérosols, qui se sont produites chez l'homme dans les années 1940, étaient caractérisées par l'apparition de [[fièvre]], d'[[oppression thoracique]], de [[toux]], de [[dyspnée]], de [[Nausée|nausées]] et d'[[Arthralgie|arthralgies]] dans un délai de 4 à 8 heures<ref name="Musshoff">{{Article|langue=en|prénom1=Frank|nom1=Musshoff|prénom2=Burkhard|nom2=Madea|titre=Ricin poisoning and forensic toxicology|périodique=Drug Testing and Analysis|volume=1|numéro=4|pages=184–191|date=2009-04|issn=1942-7603|issn2=1942-7611|doi=10.1002/dta.27|lire en ligne=https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dta.27|consulté le=2024-01-05}}</ref>{{,}}{{sfn|Bradberry|2003}}. L'apparition d'une transpiration abondante quelques heures plus tard coïncidait généralement avec la disparition de la plupart des symptômes. Bien que des expositions létales à des aérosols chez l'homme n'ont jamais été décrites, les changements [[Physiopathologie|physiopathologiques]] graves observés dans les [[voies respiratoires]] des animaux, y compris la [[nécrose]] et l'inondation sévère des [[Alvéole pulmonaire|alvéoles]], ont été suffisants pour provoquer la mort par [[syndrome de détresse respiratoire aigu]] (SDRA) et [[insuffisance respiratoire]]. Le délai avant la mort chez les animaux de laboratoire dépend de la dose et se situe entre 36 et 72 heures après l'[[inhalation]]<ref>{{Article|prénom1=Hans|nom1=Bigalke|prénom2=Andreas|nom2=Rummel|titre=Medical aspects of toxin weapons|périodique=Toxicology|série=The Toxicologist and the Response to Incidents with Chemical and Biological Warfare Agents|volume=214|numéro=3|pages=210–220|date=2005-10-30|issn=0300-483X|doi=10.1016/j.tox.2005.06.015|lire en ligne=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300483X05002866|consulté le=2024-01-05}}</ref>. On peut s'attendre à ce que les humains exposés développent une inflammation pulmonaire grave accompagnée d'une toux progressive, d'une dyspnée, d'une [[cyanose]] et d'un [[œdème pulmonaire]].


Par d'autres voies d'exposition, la ricine n'est pas un [[irritant]] direct des poumons ; cependant, l'[[injection intraveineuse]] (IV) peut provoquer un œdème périvasculaire pulmonaire minime dû à une lésion de l'[[endothélium]] vasculaire. L'ingestion (intoxication orale) provoque une nécrose de l'[[épithélium]] [[gastro-intestinal]], une [[hémorragie]] locale et une nécrose [[foie|hépatique]], [[rate|splénique]] et [[rénale]]. Seuls 13 décès ont été enregistrés depuis la fin des années 1880 sur les 875 cas accidentels d'ingestion signalés{{sfn|Worbs|2011}}. L'ingestion de ricine est rarement mortelle en raison de la dégradation de la toxine par le faible [[pH]] de l'[[acide gastrique]]. L'[[injection intramusculaire]] (IM) provoque une nécrose locale grave des muscles et des [[Ganglion lymphatique|ganglions lymphatiques]] régionaux, avec une atteinte modérée des [[viscère|organes viscéraux]].
== Protection préventive ==

On dispose maintenant d'une molécule active préventivement, si ingérée avant l'exposition.
=== Diagnostic ===
Une attaque à la ricine en aérosol serait principalement diagnostiquée par l'observation des caractéristiques cliniques dans le contexte [[Épidémiologie|épidémiologique]] approprié. Une lésion pulmonaire aiguë affectant un grand nombre de cas géographiquement regroupés devrait faire suspecter une attaque avec un irritant pulmonaire tel que la ricine, bien que d'autres agents pulmonaires puissent présenter des signes et des symptômes similaires. D'autres menaces biologiques, telles que l'entérotoxine B staphylococcique (SEB), la [[fièvre Q]], la [[tularémie]], la [[peste]] et certains agents chimiques de guerre comme le [[phosgène]], doivent être pris en compte dans le [[diagnostic différentiel]]. L'[[œdème pulmonaire]] induit par la ricine devrait survenir beaucoup plus tard (1 à 3 jours après l'exposition) que celui induit par le SEB (environ 12 heures après l'exposition) ou le phosgène (environ 6 heures après l'exposition). L'intoxication à la ricine évolue malgré un traitement [[antibiotique]], contrairement à un processus infectieux. L'intoxication à la ricine ne provoque pas de [[médiastinite]] comme dans le cas de l'[[Anthrax (groupe)|anthrax]] par inhalation. Les patients atteints d'une intoxication à la ricine n'atteignent pas un plateau clinique comme dans le cas d'une intoxication au SEB. Les autres caractéristiques cliniques ou diagnostiques de [[Soins de soutien|soutien]] après une exposition à la ricine par aérosol sont les suivantes : infiltrats bilatéraux sur la [[radiographie du thorax]], [[hypoxémie]] [[artériel|artérielle]], [[leucocytose]] [[Granulocyte neutrophile|neutrophile]] et aspirat bronchique riche en protéines par rapport au [[Plasma sanguin|plasma]], ce qui est caractéristique d'un œdème pulmonaire de haute perméabilité.

Des [[Immunodosage|immunodosages]] spécifiques du [[sérum]] et des sécrétions respiratoires, des prélèvements cutanés et/ou nasaux, ou des colorations [[Immunohistochimie|immunohistochimiques]] de tissus peuvent être utilisés lorsqu'ils sont disponibles. En raison de l'absorption cellulaire et de la distribution rapides de la toxine, une détection précoce est essentielle pour les soins et la survie du patient<ref>{{Article|prénom1=C. S.|nom1=Ramsden|prénom2=M. T.|nom2=Drayson|prénom3=E. B.|nom3=Bell|titre=The toxicity, distribution and excretion of ricin holotoxin in rats|périodique=Toxicology|volume=55|numéro=1|pages=161–171|date=1989-04-01|issn=0300-483X|doi=10.1016/0300-483X(89)90183-2|lire en ligne=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0300483X89901832|consulté le=2024-01-05}}</ref>. La ricine a une [[période biologique|demi-vie]] biphasique, une phase alpha et une phase bêta, ce qui limite la détection à 24 heures après l'intoxication<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Xiaohua|nom1=He|prénom2=Stephanie|nom2=McMahon|prénom3=Thomas D. Henderson|nom3=Ii|prénom4=Stephen M.|nom4=Griffey|titre=Ricin Toxicokinetics and Its Sensitive Detection in Mouse Sera or Feces Using Immuno-PCR|périodique=PLOS ONE|volume=5|numéro=9|pages=e12858|date=2010-09-22|issn=1932-6203|pmid=20877567|pmcid=PMC2943921|doi=10.1371/journal.pone.0012858|lire en ligne=https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0012858|consulté le=2024-01-05}}</ref>. Plusieurs méthodes et plates-formes biochimiques sont utilisées pour la détection de la ricine : billes magnétiques marquées liées à des [[anticorps]], anticorps de capture et de détection, ou par [[chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse]] (LC/MS)<ref name="Musshoff"></ref>.

=== Traitement ===
La prise en charge des patients intoxiqués par la ricine varie en fonction de la voie d'exposition. Les patients présentant une intoxication pulmonaire sont pris en charge par le niveau approprié d'[[assistance respiratoire]] (oxygène, [[Intubation trachéale|intubation]], [[Ventilation mécanique en médecine|ventilation]], [[pression expiratoire positive]] et surveillance [[hémodynamique]]) et par le traitement de l'œdème pulmonaire, le cas échéant. L'intoxication [[Gastro-intestinal|gastro-intestinale]] est traitée au mieux par un [[lavage gastrique]], suivi de l'utilisation de cathartiques, tels que le [[citrate de magnésium]]. L'administration de [[Charbon actif|charbon suractivé]] au patient peut être utilisée pour neutraliser la toxine non liée. Il est important de remplacer les pertes de liquide gastro-intestinal par des fluides. Les anticorps anti-ricine peuvent atténuer les dommages causés s'ils sont administrés dès les premiers stades de l'intoxication<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Gareth D.|nom1=Griffiths|titre=Understanding Ricin from a Defensive Viewpoint|périodique=Toxins|volume=3|numéro=11|pages=1373–1392|date=2011-11|issn=2072-6651|pmid=22174975|pmcid=PMC3237001|doi=10.3390/toxins3111373|lire en ligne=https://www.mdpi.com/2072-6651/3/11/1373|consulté le=2024-01-05}}</ref>{{,}}{{sfn|Rasetti-Escargueil|Avril|2023}}. Les [[AINS]] peuvent être utilisés pour limiter les effets [[Inflammation|inflammatoires]] associés à la toxine. En cas d'exposition percutanée, le traitement est avant tout un [[Soins de soutien|traitement de soutien]].

=== Prophylaxie ===
Les [[Masque à gaz|masques à gaz]] sont efficaces pour prévenir l'exposition aux aérosols de toxine. Bien qu'aucun vaccin approuvé et commercialisé ne soit actuellement disponible, des [[vaccins]] candidats sont en cours de développement. L'USAMRIID (United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases) dispose actuellement d'un vaccin à base de chaîne A (RTA) de la ricine, ''RVEc''™, qui fait l'objet d'[[Essai clinique|essais cliniques]]. Ce vaccin est bien toléré et [[immunogène]], conférant une protection contre les expositions létales par aérosol chez les animaux{{sfn|Marsden|2005}}. Le second vaccin candidat appelé ''RiVax'' est construit à partir d'une autre chaîne RTA [[Protéine recombinante|recombinante]], il a fait l'objet d'un essai clinique de phase 1{{sfn|Rasetti-Escargueil|Avril|2023}}. (voir la section [[Ricine#Développement de contre-mesures|Développement de contre-mesures médicales]])

== Développement de contre-mesures médicales ==
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Les premières molécules protégeant contre la ricine ont été découvertes récemment (2010) par des équipes françaises. Elles ont identifié deux composés chimiques capables de bloquer de manière sélective le transport de la toxine vers les cellules humaines, après l'analyse de {{formatnum:16500}} composés. À la suite de l'injection d'une dose létale de ricine à des souris, elles ont pu remarquer qu'une de ces molécules leur a permis de survivre. Ces travaux ouvrent ainsi la voie à la mise au point d'un [[antidote]]<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20403321 Inhibition of retrograde transport protects mice from lethal ricin challenge]</ref>.


En [[2010]], une équipe<ref>équipe associant le CEA, l'Institut Curie, le CNRS, l'Afssaps et l'Université de Montpellier, dans le cadre du programme interministériel de R&D NRBC-E (nucléaire, radiologique, biologique, chimique et explosifs) confié au CEA en 2005 par le SGDSN ; résultats publiés en ligne par la revue Cell</ref> a annoncé<ref name="CNRS2010">[http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1860.htm Communiqué CNRS {{n°|1860}}], intitulé ''« Découverte de molécules pour se protéger de la ricine, arme du bioterrorisme »'' 2010/04/16 </ref>{{,}}<ref>B. Stechmann, SK Bai, E. Gobbo, R. Lopez, G. Merer, S. Pinchard, L. Panigai, D. Tenza, G. Raposo, B. Beaumelle, D. Sauvaire, D. Gillet, L. Johannes, J. Barbier. ; ''Inhibition of retrograde transport protects mice from lethal ricin challenge''. [http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2810%2900078-4 Cell, online, (résumé + illustration)], 2010</ref> avoir découvert une molécule dite '' Rétro-2'', qui — ''[[in vivo]]'' — protège, préventivement, des souris contre la toxine issue de la ricine. Cette molécule semble également protéger de toxines produites par le choléra ou par la bactérie [[Shigella]], cause de dysenteries (shigellose)<ref name=CNRS2010/>. Ces chercheurs avaient antérieurement identifié une autre molécule (dite ''Rétro-1''), mais qui ne semble active que ''[[in vitro]]'' contre la toxicité de la ricine<ref name=CNRS2010/>. Le mécanisme de protection est l'inhibition de l'entrée de la toxine dans les cellules cibles, entre les [[endosome]]s précoces et l'[[appareil de Golgi]]. Les souris exposées à un empoisonnement à la ricine par voie nasale ont toutes survécu (contre 15 % pour le groupe témoin).
En [[2010]], une équipe<ref>équipe associant le CEA, l'Institut Curie, le CNRS, l'Afssaps et l'Université de Montpellier, dans le cadre du programme interministériel de R&D NRBC-E (nucléaire, radiologique, biologique, chimique et explosifs) confié au CEA en 2005 par le SGDSN ; résultats publiés en ligne par la revue Cell</ref> a annoncé<ref name="CNRS2010">[http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1860.htm Communiqué CNRS {{n°|1860}}], intitulé ''« Découverte de molécules pour se protéger de la ricine, arme du bioterrorisme »'' 2010/04/16 </ref>{{,}}<ref>B. Stechmann, SK Bai, E. Gobbo, R. Lopez, G. Merer, S. Pinchard, L. Panigai, D. Tenza, G. Raposo, B. Beaumelle, D. Sauvaire, D. Gillet, L. Johannes, J. Barbier. ; ''Inhibition of retrograde transport protects mice from lethal ricin challenge''. [http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2810%2900078-4 Cell, online, (résumé + illustration)], 2010</ref> avoir découvert une molécule dite '' Rétro-2'', qui — ''[[in vivo]]'' — protège, préventivement, des souris contre la toxine issue de la ricine. Cette molécule semble également protéger de toxines produites par le choléra ou par la bactérie [[Shigella]], cause de dysenteries (shigellose)<ref name=CNRS2010/>. Ces chercheurs avaient antérieurement identifié une autre molécule (dite ''Rétro-1''), mais qui ne semble active que ''[[in vitro]]'' contre la toxicité de la ricine<ref name=CNRS2010/>. Le mécanisme de protection est l'inhibition de l'entrée de la toxine dans les cellules cibles, entre les [[endosome]]s précoces et l'[[appareil de Golgi]]. Les souris exposées à un empoisonnement à la ricine par voie nasale ont toutes survécu (contre 15 % pour le groupe témoin).

Version du 6 janvier 2024 à 01:35

Ricine
Image illustrative de l’article Ricine
Structure de la ricine. La chaîne A est représentée en bleu et la chaîne B en orange. (PDB 2AAI[1])
Caractéristiques générales
Symbole RCOM_2159910
Synonymes RT
Agent W
Fonction Toxine végétale
N° EC 3.2.2.22
Ricinus communis
Localisation génome complet : 0 - 0,01 Mb
Masse moléculaire ~64 000 Da[2]
Entrez 8287993
UniProt P02879
RefSeq (ARNm) XM_002534603.1
RefSeq (protéine) XP_002534649.1

La ricine /ʁisin/ est une glycoprotéine très toxique et une phytotoxine produite par une plante de la famille des Euphorbiacées, le ricin commun (Ricinus communis). Il s'agit d'un hétérodimère constitué de deux chaînes polypeptidiques, où la chaîne B est une lectine et la chaîne A agit comme une protéine inactivatrice de ribosome. Son mécanisme d'action lui confère une forte cytotoxicité, qui fait de la ricine l'une des substances les plus toxiques connues par l'homme. La dose létale d'ingestion estimée chez l'homme est d'environ 1 milligramme par kilogramme de poids corporel[3].

La ricine est considérée comme une arme biologique potentielle. À ce titre, elle est classée comme « agent biologique toxique de catégorie B » par le CDC d'Atlanta et inscrite sur la liste de la Convention sur l'interdiction des armes chimiques. Plusieurs cas de son utilisation comme poison ont été rapportés, le plus connu étant l'assassinat du dissident bulgare Guéorgui Markov.

Biochimie

Articles connexes : Protéine d'inactivation ribosomique et Lectine.

La ricine est une glycoprotéine de poids moléculaire 64 kDa, formée de deux chaînes polypeptidiques A et B, reliées entre elles par un pont disulfure. La chaîne B permet à la toxine de se fixer à la paroi cellulaire et la chaîne A, responsable des propriétés toxiques, est capable d’inhiber la synthèse des protéines en attaquant l'ARN des ribosomes, entraînant la mort cellulaire[4]. La ricine est ainsi classée comme une protéine inactivant les ribosomes (en anglais Ribosome-inactivating protein aussi désigné par l'acronyme RIP) de type 2. Alors que les RIP de type 1 sont composées d'une seule chaîne protéique qui possède une activité catalytique, les RIP de type 2, également connues sous le nom d'holotoxines, sont composées de deux chaînes protéiques différentes qui forment un complexe hétérodimérique. Les RIP de type 2 sont constitués d'une chaîne A fonctionnellement équivalente à un RIP de type 1, reliée de manière covalente par une seule liaison disulfure à une chaîne B qui est catalytiquement inactive, mais qui sert de médiateur pour le transport du complexe protéique A-B de la surface de la cellule, via des vésicules porteuses, vers la lumière du réticulum endoplasmique (RE). Les RIP de type 1 et de type 2 sont fonctionnellement actifs contre les ribosomes in vitro ; cependant seuls les RIP de type 2 présentent une cytotoxicité in vivo en raison des propriétés de la chaîne B qui s'apparentent à celles d'une lectine. Pour que la ricine puisse inactiver les ribosomes, la liaison disulfure de la ricine doit être clivée par oxydoréduction[5].

Protéine d'inactivation ribosomique (chaîne A de la ricine)
Domaine protéique
Pfam PF00161
InterPro IPR001574
PROSITE PDOC00248
SCOP 1paf
SUPERFAMILY 1paf

Biosynthèse

La ricine est synthétisée dans l'endosperme des graines de ricin[4]. Le précurseur protéique de la ricine (proricine) a une longueur de 576 résidus d'acides aminés et contient un peptide signal (résidus 1-35), la chaîne A de la ricine (36-302), un peptide de liaison (303-314) et la chaîne B de la ricine (315-576)[6]. La séquence signal N-terminale transmet le prépolypeptide au réticulum endoplasmique (RE), puis le peptide signal est clivé. Dans le lumen du RE, le propolypeptide est glycosylé et une protéine disulfure isomérase catalyse la formation de liaisons disulfure entre les cystéines 294 et 318. Le propolypeptide est ensuite glycosylé dans l'appareil de Golgi et transporté vers les corps de stockage des protéines. Le propolypeptide est clivé dans les corps protéiques par une endopeptidase pour produire la protéine de ricine mature, composée d'une chaîne A de 267 résidus et d'une chaîne B de 262 résidus, liées par une seule liaison covalente disulfure[4].

Structure

Comparaison des structures de l'abrine et de la ricine, montrant la similarité des deux protéines

En termes de structure, la ricine ressemble beaucoup à l'abrine. La structure quaternaire de la ricine est un hétérodimère globulaire glycosylé d'environ 60-65 kDa. La chaîne A et la chaîne B de la toxine ont des poids moléculaires similaires, d'environ 32 kDa et 34 kDa, respectivement.

  • La chaîne A de la ricine (RTA) est une N-glycoside hydrolase composée de 267 acides aminés[7]. Elle possède trois domaines structuraux avec environ 50 % du polypeptide arrangé en hélices alpha et en feuillets bêta[8]. Les trois domaines forment une fente prononcée qui est le site actif de la RTA.
  • La chaîne B de la ricine (RTB) est une lectine composée de 262 acides aminés capable de se lier aux résidus de galactose terminaux sur les surfaces cellulaires[9]. La RTB forme une structure bilobée, en forme d'haltère, dépourvue d'hélice alpha ou de feuillet bêta, dont les lobes individuels contiennent trois sous-domaines. Au moins un de ces trois sous-domaines dans chaque lobe homologue possède une poche de liaison aux sucres qui confère à la RTB son caractère fonctionnel.

Mécanisme d'action

La chaîne B de la ricine se lie à des glucides complexes à la surface des cellules eucaryotes contenant soit des résidus terminaux de N-acétylgalactosamine, soit des résidus de bêta-1,4-galactose. En outre, les glycanes de type mannose de la ricine sont capables de se lier aux cellules qui expriment des récepteurs de mannose (une lectine type-C)[10]. Il a été démontré que la RTB se lie à la surface cellulaire à raison de 106-108 molécules de ricine par cellule[11].

La liaison abondante de la ricine aux membranes de surface permet l'internalisation avec tous les types d'invaginations membranaires. L'holotoxine peut être absorbée par des puits recouverts de clathrine, ainsi que par des voies indépendantes de la clathrine, notamment par les cavéoles et la macropinocytose[12],[13]. Les vésicules intracellulaires transportent la ricine vers les endosomes qui sont acheminés vers l'appareil de Golgi. On pense que l'acidification active des endosomes a peu d'effet sur les propriétés fonctionnelles de la ricine. La ricine étant stable dans une large gamme de pH, la dégradation dans les endosomes ou les lysosomes n'offre que peu ou pas de protection contre la ricine[14]. On pense que les molécules de ricine suivent un transport rétrograde via les endosomes précoces, le réseau trans-golgien et l'appareil de Golgi pour pénétrer dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE)[15].

Pour que la ricine fonctionne de manière cytotoxique, la RTA doit être clivée par réduction à partir de la RTB afin de libérer un bloc stérique du site actif de la RTA. Ce processus est catalysé par la protéine PDI (protéine disulfure isomérase) qui réside dans la lumière du RE[16],[17]. La RTA libre dans la lumière du RE se déplie alors partiellement et s'enfouit partiellement dans la membrane du RE, où l'on pense qu'elle imite une protéine mal repliée associée à la membrane[18]. Des rôles pour les protéines chaperons du RE GRP94[19], EDEM[20] et BiP[21] ont été proposés avant la "dislocation" de RTA de la lumière du RE vers le cytosol d'une manière qui utilise des composants de la voie de dégradation des protéines associée au réticulum endoplasmique (ERAD). La voie de dégradation des protéines associée au réticulum endoplasmique (ERAD) évacue normalement les protéines mal repliées du réticulum endoplasmique vers le cytosol afin qu'elles soient détruites par les protéasomes cytosoliques. La dislocation de RTA nécessite des complexes E3 ubiquitine ligase intégrés à la membrane du RE[22], mais RTA évite l'ubiquitination qui se produit habituellement avec les substrats ERAD en raison de sa faible teneur en résidus lysine, qui sont les sites d'attachement habituels de l'ubiquitine[23]. Ainsi, la RTA évite le sort habituel des protéines disloquées (destruction qui est médiée par le ciblage des protéines ubiquitinylées vers les protéasomes cytosoliques). Dans le cytosol des cellules de mammifères, la RTA subit ensuite un triage par les chaperons moléculaires cytosoliques Hsc70 et Hsp90 et leurs co-chaperons, ainsi que par une sous-unité (RPT5) du protéasome lui-même, ce qui entraîne son repliement dans une conformation catalytique[24],[25], qui dépurine les ribosomes, stoppant ainsi la synthèse des protéines.

La RTA possède une activité ARNr N-glycosylase qui est responsable du clivage d'une liaison glycosidique dans le grand ARNr de la sous-unité 60S des ribosomes eucaryotes[26]. La RTA hydrolyse de manière spécifique et irréversible la liaison N-glycosidique du résidu adénine en position 4324 (A4324) dans l'ARNr 28S, mais laisse intact le squelette phosphodiester de l'ARN[27]. La ricine cible A4324 qui est contenu dans une séquence hautement conservée de 12 [[nucléotide]s que l'on trouve universellement dans les ribosomes eucaryotes. La séquence 5'-AGUACGAGAGGA-3', appelée boucle sarcine-ricine, est importante pour la liaison des facteurs d'élongation pendant la synthèse des protéines[28]. L'événement de dépurination inactive rapidement et complètement le ribosome, ce qui entraîne une toxicité due à l'inhibition de la synthèse des protéines. Une seule molécule de RTA dans le cytosol est capable de dépuriner environ 1 500 ribosomes par minute. Ainsi on estime qu'une seule molécule de ricine est capable de tuer une seule cellule.

Le site actif de RTA contient plusieurs résidus d'acides aminés invariants impliqués dans la dépurination de l'ARN ribosomal[29]. Bien que le mécanisme exact de l'événement soit inconnu, les résidus d'acides aminés clés identifiés comprennent la tyrosine aux positions 80 et 123, l'acide glutamique à la position 177, et l'arginine à la position 180. En particulier, il a été démontré que Arg180 et Glu177 sont impliqués dans le mécanisme catalytique, et non dans la liaison au substrat, grâce à des études de cinétique enzymatique impliquant des mutants de RTA. Un modèle de réaction proposé est le suivant[30] :

  1. Le substrat de la boucle sarcine-ricine se lie au site actif de RTA avec l'adénine cible empilée contre tyr80 et tyr123.
  2. Arg180 est positionné de manière à pouvoir protoner N-3 de l'adénine et rompre la liaison entre N-9 de l'anneau adénine et C-1' du ribose.
  3. La rupture de la liaison entraîne la formation d'un ion oxycarbonium sur le ribose, stabilisé par le Glu177.
  4. La protonation N-3 de l'adénine par Arg180 permet la déprotonation d'une molécule d'eau voisine.
  5. L'hydroxyle résultant attaque l'ion carbonium du ribose.
  6. La dépurination de l'adénine donne un ribose neutre sur un squelette d'ARN phosphodiester intact.

Propriétés physico-chimiques

La ricine purifiée est une poudre blanche soluble dans l'eau et stable dans une large gamme de pH. Elle est inactivée par la chaleur, à 80°C dans une solution aqueuse pendant une heure, et nécessite des températures plus élevées ou des périodes d'inactivation plus longues lorsqu'elle se présente sous forme de poudre ou de produit brut (non purifié)[31]. La ricine est également inactivée par une exposition de 30 minutes à des concentrations d'hypochlorite de sodium (NAClO) de 0,1 % à 2,5 % (eau de javel diluée)[32].

Toxicologie

La ricine est hautement toxique, notamment 6 000 fois plus toxique que le cyanure et 12 000 fois plus que le venin du crotale[33]. Si elle est ingérée, elle est en grande partie détruite par les enzymes digestives protéolytiques. Mais son absorption sublinguale peut augmenter la quantité absorbée.

Elle est mille fois plus toxique inhalée par voie pulmonaire (inhalation) ou parentérale. La ricine dispersée sous forme de poudre ou d'aérosol peut entraîner dans un délai variant de quelques minutes à plusieurs heures des signes d'irritation oculaire (sensation de brûlure, larmoiement, conjonctivite plus ou moins sévère) et pharyngée ainsi qu’une irritation respiratoire plus ou moins marquée : toux, dyspnée, œdème pulmonaire pouvant conduire à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Il existe un risque de réaction anaphylactique. Au-delà d'une certaine dose, les effets sont généralement irréversibles. Les symptômes apparaissent en quelques heures, conduisant à la mort de la personne exposée en trois à cinq jours. La dose létale est de 1 mg/kg[34].

Le mécanisme de sa toxicité n'est en toujours pas entièrement élucidé. Une étude de sur la glycosylation publiée dans la revue Nature apporte des détails supplémentaires à ce sujet[35].

Aspects médicaux de l'intoxication

L'intoxication à la ricine est très rare et souvent d'origine accidentelle. La section présente fait état des recommandations provenant d'instituts américains de biodéfense[36] et de médecine militaire[37] sur son diagnostic et sa prise en charge.

Signes et symptômes

La pathologie dépend de la voie d'exposition. Après une exposition par aérosol, les signes et symptômes dépendent de la dose inhalée. Les expositions accidentelles sublétales à des aérosols, qui se sont produites chez l'homme dans les années 1940, étaient caractérisées par l'apparition de fièvre, d'oppression thoracique, de toux, de dyspnée, de nausées et d'arthralgies dans un délai de 4 à 8 heures[38],[39]. L'apparition d'une transpiration abondante quelques heures plus tard coïncidait généralement avec la disparition de la plupart des symptômes. Bien que des expositions létales à des aérosols chez l'homme n'ont jamais été décrites, les changements physiopathologiques graves observés dans les voies respiratoires des animaux, y compris la nécrose et l'inondation sévère des alvéoles, ont été suffisants pour provoquer la mort par syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) et insuffisance respiratoire. Le délai avant la mort chez les animaux de laboratoire dépend de la dose et se situe entre 36 et 72 heures après l'inhalation[40]. On peut s'attendre à ce que les humains exposés développent une inflammation pulmonaire grave accompagnée d'une toux progressive, d'une dyspnée, d'une cyanose et d'un œdème pulmonaire.

Par d'autres voies d'exposition, la ricine n'est pas un irritant direct des poumons ; cependant, l'injection intraveineuse (IV) peut provoquer un œdème périvasculaire pulmonaire minime dû à une lésion de l'endothélium vasculaire. L'ingestion (intoxication orale) provoque une nécrose de l'épithélium gastro-intestinal, une hémorragie locale et une nécrose hépatique, splénique et rénale. Seuls 13 décès ont été enregistrés depuis la fin des années 1880 sur les 875 cas accidentels d'ingestion signalés[41]. L'ingestion de ricine est rarement mortelle en raison de la dégradation de la toxine par le faible pH de l'acide gastrique. L'injection intramusculaire (IM) provoque une nécrose locale grave des muscles et des ganglions lymphatiques régionaux, avec une atteinte modérée des organes viscéraux.

Diagnostic

Une attaque à la ricine en aérosol serait principalement diagnostiquée par l'observation des caractéristiques cliniques dans le contexte épidémiologique approprié. Une lésion pulmonaire aiguë affectant un grand nombre de cas géographiquement regroupés devrait faire suspecter une attaque avec un irritant pulmonaire tel que la ricine, bien que d'autres agents pulmonaires puissent présenter des signes et des symptômes similaires. D'autres menaces biologiques, telles que l'entérotoxine B staphylococcique (SEB), la fièvre Q, la tularémie, la peste et certains agents chimiques de guerre comme le phosgène, doivent être pris en compte dans le diagnostic différentiel. L'œdème pulmonaire induit par la ricine devrait survenir beaucoup plus tard (1 à 3 jours après l'exposition) que celui induit par le SEB (environ 12 heures après l'exposition) ou le phosgène (environ 6 heures après l'exposition). L'intoxication à la ricine évolue malgré un traitement antibiotique, contrairement à un processus infectieux. L'intoxication à la ricine ne provoque pas de médiastinite comme dans le cas de l'anthrax par inhalation. Les patients atteints d'une intoxication à la ricine n'atteignent pas un plateau clinique comme dans le cas d'une intoxication au SEB. Les autres caractéristiques cliniques ou diagnostiques de soutien après une exposition à la ricine par aérosol sont les suivantes : infiltrats bilatéraux sur la radiographie du thorax, hypoxémie artérielle, leucocytose neutrophile et aspirat bronchique riche en protéines par rapport au plasma, ce qui est caractéristique d'un œdème pulmonaire de haute perméabilité.

Des immunodosages spécifiques du sérum et des sécrétions respiratoires, des prélèvements cutanés et/ou nasaux, ou des colorations immunohistochimiques de tissus peuvent être utilisés lorsqu'ils sont disponibles. En raison de l'absorption cellulaire et de la distribution rapides de la toxine, une détection précoce est essentielle pour les soins et la survie du patient[42]. La ricine a une demi-vie biphasique, une phase alpha et une phase bêta, ce qui limite la détection à 24 heures après l'intoxication[43]. Plusieurs méthodes et plates-formes biochimiques sont utilisées pour la détection de la ricine : billes magnétiques marquées liées à des anticorps, anticorps de capture et de détection, ou par chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse (LC/MS)[38].

Traitement

La prise en charge des patients intoxiqués par la ricine varie en fonction de la voie d'exposition. Les patients présentant une intoxication pulmonaire sont pris en charge par le niveau approprié d'assistance respiratoire (oxygène, intubation, ventilation, pression expiratoire positive et surveillance hémodynamique) et par le traitement de l'œdème pulmonaire, le cas échéant. L'intoxication gastro-intestinale est traitée au mieux par un lavage gastrique, suivi de l'utilisation de cathartiques, tels que le citrate de magnésium. L'administration de charbon suractivé au patient peut être utilisée pour neutraliser la toxine non liée. Il est important de remplacer les pertes de liquide gastro-intestinal par des fluides. Les anticorps anti-ricine peuvent atténuer les dommages causés s'ils sont administrés dès les premiers stades de l'intoxication[44],[45]. Les AINS peuvent être utilisés pour limiter les effets inflammatoires associés à la toxine. En cas d'exposition percutanée, le traitement est avant tout un traitement de soutien.

Prophylaxie

Les masques à gaz sont efficaces pour prévenir l'exposition aux aérosols de toxine. Bien qu'aucun vaccin approuvé et commercialisé ne soit actuellement disponible, des vaccins candidats sont en cours de développement. L'USAMRIID (United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases) dispose actuellement d'un vaccin à base de chaîne A (RTA) de la ricine, RVEc™, qui fait l'objet d'essais cliniques. Ce vaccin est bien toléré et immunogène, conférant une protection contre les expositions létales par aérosol chez les animaux[46]. Le second vaccin candidat appelé RiVax est construit à partir d'une autre chaîne RTA recombinante, il a fait l'objet d'un essai clinique de phase 1[45]. (voir la section Développement de contre-mesures médicales)

Développement de contre-mesures médicales

Les premières molécules protégeant contre la ricine ont été découvertes récemment (2010) par des équipes françaises. Elles ont identifié deux composés chimiques capables de bloquer de manière sélective le transport de la toxine vers les cellules humaines, après l'analyse de 16 500 composés. À la suite de l'injection d'une dose létale de ricine à des souris, elles ont pu remarquer qu'une de ces molécules leur a permis de survivre. Ces travaux ouvrent ainsi la voie à la mise au point d'un antidote[47].

En 2010, une équipe[48] a annoncé[49],[50] avoir découvert une molécule dite Rétro-2, qui — in vivo — protège, préventivement, des souris contre la toxine issue de la ricine. Cette molécule semble également protéger de toxines produites par le choléra ou par la bactérie Shigella, cause de dysenteries (shigellose)[49]. Ces chercheurs avaient antérieurement identifié une autre molécule (dite Rétro-1), mais qui ne semble active que in vitro contre la toxicité de la ricine[49]. Le mécanisme de protection est l'inhibition de l'entrée de la toxine dans les cellules cibles, entre les endosomes précoces et l'appareil de Golgi. Les souris exposées à un empoisonnement à la ricine par voie nasale ont toutes survécu (contre 15 % pour le groupe témoin).

Risque criminel

Compte tenu de son pouvoir particulièrement toxique, la ricine pourrait être employée dans le cadre d'attaques terroristes (voir bioterrorisme et Plan Biotox) ou de crime d'État. Ainsi, le , le ministre de l'Intérieur français Gérard Collomb a annoncé qu’un attentat impliquant une personne projetant une attaque à la ricine aurait été déjoué en France[51].

Le , la police allemande annonce avoir déjoué un attentat à la bombe à la ricine après avoir arrêté un Tunisien à Cologne ayant commencé à synthétiser le poison[52].

Le , l'hebdomadaire tchèque Respekt rapporte qu'un agent secret russe muni d'un passeport diplomatique serait arrivé à Prague avec de la ricine dans sa mallette. Accueilli sur place par l'ambassade de Russie, cet agent aurait pour mission d'empoisonner le préfet de Prague 6 Ondřej Kolář et le maire de la ville Zdeněk Hřib. Les deux hommes seraient visés, l'un pour avoir démonté dans son district la statue du maréchal soviétique Ivan Koniev, et l'autre pour avoir baptisé la place devant l'ambassade russe du nom de Boris Nemtsov, opposant de Poutine assassiné en 2015[53],[54]. Finalement, cette histoire de ricine s'avère être une pure invention et débouche sur l'expulsion du pays de deux employés de l'ambassade russe dont l'un serait à l'origine de la fausse alerte, selon le service de renseignement tchèque BIS[55].

Le , dans un courrier adressé au Sénat des États-Unis. Le lendemain, le président américain Barack Obama reçoit une lettre contenant également de la ricine[56].

En , une enveloppe contenant de la ricine est adressée à la Maison-Blanche et interceptée avant d’atteindre le président Donald Trump[57]. Le FBI (USA) demande la collaboration de la GRC (Canada) afin d’enquêter. Cela mène à l’arrestation de Pascale Ferrier, une résidente de Longueuil au Québec. Elle qui est d’origine française a obtenu sa citoyenneté canadienne en 2015. Elle aurait aussi envoyé des lettres dans cinq destinations adressées à des institutions du Texas. Tous contenaient de la ricine selon l’enquête. Elle aurait eu plusieurs démêlés avec la justice américaine précédemment. Les lettres auraient été envoyées à partir de Montréal.

La ricine a été utilisée comme poison dans les années 1970, par les services secrets bulgares (« parapluie bulgare ») ou pour des suicides.

Dans la fiction

Dans son roman La Vengeance du Kremlin (2013), l'écrivain Gérard de Villiers met en scène une équipe de tueurs qui tentent d'assassiner Malko Linge en le piquant à l'aide d'un dard empoisonné à la ricine. Un autre produit chimique létal est employé dans le roman pour assassiner avec succès Boris Berezovsky, le fluorure de sodium.

Dans la série télévisée Breaking Bad, la ricine est un élément central de l'intrigue du début de la saison 2 et des saisons 3, 4 et 5[58].

La popularité de Breaking Bad a inspiré plusieurs affaires criminelles réelles impliquant de la ricine ou des substances similaires. À Londres, une femme tente d'empoisonner sa mère avec de l'abrine après que cette dernière ait interféré avec ses projets de mariage[59]. En Angleterre, un homme de Liverpool est condamné après avoir tenté d'acheter 500 mg de ricine sur le dark web auprès d'un agent du FBI sous couverture. Il est condamné en 2015 à huit ans d'emprisonnement[60].

Dans le roman Le crime est notre affaire d'Agatha Christie, la ricine est utilisée comme élément de l'intrigue.

Dans la dernière saison de Walker, Texas Ranger, la ricine est utilisée par Emil Lavocat pour assassiner le meilleur ami et ancien partenaire du Texas Ranger titulaire, C.D. Parker, afin de se venger d'eux et de tous les Rangers de leur compagnie pour son emprisonnement. Bien que le meurtre ait été maquillé en crise cardiaque vers la fin de "The Avenging Angel", la vérité sur la mort de C.D. est révélée dans le final, "The Final Show/Down", lorsque Walker et Trivette font exhumer et autopsier le corps de C.D. Parker.

Dans le film The Good Mother (2013), une mère injecte de la ricine à ses filles et les nourrit dans un cas de syndrome de Münchhausen par procuration ; elle est arrêtée après la mort d'une de ses filles.

Dans le film The Interview (2014), un timbre transdermique contenant de la ricine est utilisé dans le cadre d'un complot de la CIA visant à assassiner le dictateur nord-coréen Kim Jong-un par une poignée de main.

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Annexes

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