« Mifépristone » : différence entre les versions

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Gynécologie
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== Utilisation en gynécologie ==
== Utilisation en gynécologie ==
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En obstétrique:


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=== <big>En gynécologie obstétrique:</big> ===
Le RU 486 est utilisé dans :

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=== Moyen de contraception d'urgence ===
Le RU 486 est considéré comme un abortif efficace, dont le mécanisme d'action est établi depuis près de 30 ans<ref>{{Article |prénom1=K. |nom1=Gemzell-Danielsson |prénom2=L. |nom2=Marions |titre=Mechanisms of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception |périodique=Human Reproduction Update |volume=10 |numéro=4 |date=2004-07-XX |issn=1355-4786 |pmid=15192056 |doi=10.1093/humupd/dmh027 |lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15192056/ |consulté le=2021-04-19 |pages=341–348 }}</ref>. Il est utilisé dans :
*les avortements médicamenteux qui ne sont pas possibles en France au-delà de la fin de la {{5e|semaine}} de grossesse ({{7e|semaine}} après le début des dernières règles). Jusqu'à la fin de la {{5e|semaine}} de grossesse, les avortements médicamenteux se pratiquent soit en établissement de santé, soit dans le cabinet d'un médecin de ville<ref>http://vosdroits.service-public.fr/F1551.xhtml</ref> ;
*les avortements médicamenteux qui ne sont pas possibles en France au-delà de la fin de la {{5e|semaine}} de grossesse ({{7e|semaine}} après le début des dernières règles). Jusqu'à la fin de la {{5e|semaine}} de grossesse, les avortements médicamenteux se pratiquent soit en établissement de santé, soit dans le cabinet d'un médecin de ville<ref>http://vosdroits.service-public.fr/F1551.xhtml</ref> ;
*l'interruption médicale de grossesse en cas de mort fœtale ''{{Lang|la|in utero}}'' afin de réduire la dose de prostaglandines nécessaires à l'expulsion ;
*l'interruption médicale de grossesse en cas de mort fœtale ''{{Lang|la|in utero}}'' afin de réduire la dose de prostaglandines nécessaires à l'expulsion ;
*l'utilisation en qualité de « [[pilule du lendemain]] » n'est pas autorisée en France (utilisée en Chine par exemple). Une [[échographie]] utérine est proposée dans les 10 jours suivant la dernière prise médicamenteuse, pour vérifier l'absence de grossesse.
*l'utilisation en qualité de « [[pilule du lendemain]] » n'est pas autorisée en France (utilisée en Chine par exemple). On lui préfère une dose unique de 30 mg d'[[acétate d'ulipristal]] (EllaOne) qui est efficace jusqu'à 5 jours après le rapport<ref name=":0">{{Article |langue=English |prénom1=Anna F. |nom1=Glasier |prénom2=Sharon T. |nom2=Cameron |prénom3=Paul M. |nom3=Fine |prénom4=Susan JS |nom4=Logan |titre=Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis |périodique=The Lancet |volume=375 |numéro=9714 |date=2010-02-13 |issn=0140-6736 |issn2=1474-547X |pmid=20116841 |doi=10.1016/S0140-6736(10)60101-8 |lire en ligne=https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60101-8/abstract |consulté le=2021-04-19 |pages=555–562 }}</ref>. Une [[échographie]] utérine est proposée dans les 10 jours suivant la dernière prise médicamenteuse, pour vérifier l'absence de grossesse.


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===== ''Comparaison entre avortement médicamenteux ou par aspiration'' =====
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=== Utilisation pour faciliter les accouchements à terme ===
Le RU 486 peut être utilisé dès les premières semaines de grossesse jusqu'à neuf semaines d'aménorrhée. Il s'agit d'une dose unique en prise orale, de 200 mg (Mifeprex) ou plus rarement 300 mg (Korlym). La méthode ne requiert pas d'intervention chirurgicale, ni d'anesthésie, et ne présentent pas les risques évoqués par les méthodes d'aspiration (traumatisme de l'utérus, du col, {{Référence nécessaire|risque ultérieur de [[Stérilité humaine|stérilité]], de grossesse extra-utérine}}{{Etc.}}). Un échec thérapeutique peut arriver dans moins de 5 % des cas (c'est-à-dire un taux comparable aux avortements par aspiration){{référence nécessaire}}
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Le RU 486, comme l'[[ocytocine]], est aussi utilisé dans certains cas d'accouchements à terme pour faciliter les délivrances difficiles<ref>[[René Frydman]] et C. Lelaidier [http://www.gyneweb.fr/Sources/congres/jta/95/antipg1.htm « RU 486 et déclenchement du travail à terme résultats d'une étude prospective randomisée en double aveugle (RU 486 versus placebo) »] sur ''www.gyneweb.fr''</ref> et minimiser les souffrances du nouveau-né.


L'avortement médicamenteux par mifépristone se veut bon marché et accessible : puisqu'elle ne nécessite pas un plateau technique chirurgical spécialisé ni la présence d'une équipe médicale, l'avortement médicamenteux se produit en privé et donne l'impression d'une fausse couche. En comparaison avec l<nowiki>''</nowiki>aspiration, cette méthode prend en moyenne 1 à 2 jours à sa complétion.
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=== Comparaison avec la méthode par aspiration ===
* Le RU 486 peut être utilisé dès les premières semaines de grossesse jusqu'à 9 semaines d'aménorrhée.
* La méthode ne requiert pas d'intervention chirurgicale, ni d'anesthésie, et n'a pas les mêmes risques que l'aspiration : traumatisme de l'utérus, du col, {{Référence nécessaire|risque ultérieur de [[Stérilité humaine|stérilité]], de grossesse extra-utérine}}{{Etc.}}
* L'avortement se produit en privé et donne l'impression d'une fausse couche.
* La méthode est aussi moins coûteuse et plus accessible, ne nécessitant pas un plateau technique chirurgical spécialisé.
Cependant :
*la méthode, encore relativement récente, n'a pas encore fait les preuves de son absence de risques à long terme ;
*elle est aussi plus longue que l'aspiration, prenant en général 1 à 2 jours à sa complétion ;
*le dosage habituel est de {{Unité/2|200|mg}} en une seule prise, soit 0,47 millimoles<ref>[http://www.ping.be/planning-familial/ru486.html RU 486] sur ''www.ping.be/planning-familial''</ref>. À signaler que la dose maximale de référence de [[N,N-diméthylaniline]] autorisée pour une personne de {{Unité/2|50|kg}} est de {{unité/2|0.83|millimoles}}<ref>[http://www.epa.gov/ttn/atw/hlthef/dime-lin.html Propriétés de la N,N-diméthylaniline] sur ''www.epa.gov''</ref> ;


Il est à noter que depuis le début des années 2010, une autre molécule proche ([[acétate d'ulipristal]]) a démontré sa supériorité pour la prise en charge médicamenteuse des avortements<ref name=":0" /><ref>{{Article |langue=English |prénom1=Anna F. |nom1=Glasier |prénom2=Sharon T. |nom2=Cameron |prénom3=Paul M. |nom3=Fine |prénom4=Susan JS |nom4=Logan |titre=Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis |périodique=The Lancet |volume=375 |numéro=9714 |date=2010-02-13 |issn=0140-6736 |issn2=1474-547X |pmid=20116841 |doi=10.1016/S0140-6736(10)60101-8 |lire en ligne=https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60101-8/abstract |consulté le=2021-04-19 |pages=555–562 }}</ref>, et commercialisée sous le nom ''EllaOne'' en Europe.
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=== Contre indications ===

==== '''''Un futur moyen de contraception d'urgence ?''''' ====
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Des études anciennes (avant 2000) ont montré qu'une dose de mifépristone a la même efficacité que la prise de {{Unité/2|1.5|mg}} de [[levonorgestrel]] comme contraception post-coïtale dans les cinq jours suivant le rapport sexuel. Deux études donnent une efficacité de 100 % avec une forte dose ({{Unité/2|600|mg}}), une autre obtient le même résultat avec seulement {{Unité/2|10|mg}}<ref>{{en}} von Hertzen H, Piaggio G, Ding J. {{et al.}} « {{Lang|en|Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception : a WHO multicentre randomised trial}} » ''Lancet'' 2002;360:1803-10.</ref>{{,}}<ref>{{en}} Glasier A,Thong KJ ,Dewar M. {{Et al.}} « Mifepristone(RU 486) {{Lang|en|compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception}} » ''N Engl J Med''. 1992;327:1041</ref>{{,}}<ref>{{en}} Webb AM, Russell J, Elstein M. « {{Lang|en|Comparison of Yuzpe regimen,danazol, and mifepristone(RU-486)in oral postcoital contraception}} » ''BMJ'' 1992;305:927</ref>.

Cependant, dans les années 2010, une nouvelle molécule (l'[[acétate d'ulipristal]]) a largement surclassé cette efficacité pour la [[contraception d'urgence]]. En effet, l'acétate d'ulipristal a une activité antiprogestative jusqu'à 5 jours après le rapport<ref>{{Article |prénom1=Anna F. |nom1=Glasier |prénom2=Sharon T. |nom2=Cameron |prénom3=Paul M. |nom3=Fine |prénom4=Susan J. S. |nom4=Logan |titre=Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis |périodique=Lancet (London, England) |volume=375 |numéro=9714 |date=2010-02-13 |issn=1474-547X |pmid=20116841 |doi=10.1016/S0140-6736(10)60101-8 |lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20116841/ |consulté le=2021-04-19 |pages=555–562 }}</ref>. Il s'agit d'une dose unique de 30 mg en prise orale et commercialisée sous l'appellation ''EllaOne'' en Europe (délivrance libre en pharmacie)
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Contre indications
* [[Allergie]] connue à la mifépristone.
* [[Allergie]] connue à la mifépristone.
* Grossesse évolutive (fœtus vivant) au-delà de neuf semaines d'aménorrhée.
* Grossesse évolutive (fœtus vivant) au-delà de neuf semaines d'aménorrhée.
* Doute sur une [[grossesse extra-utérine]].
* Doute sur une [[grossesse extra-utérine]].
* Contre-indication aux prostaglandines : [[hypertension artérielle]], [[Angine de poitrine|angor]], [[syndrome de Raynaud]], [[insuffisance cardiaque]], [[troubles du rythme cardiaque]]. {{refnec}}
* Contre-indication aux prostaglandines : [[hypertension artérielle]], [[Angine de poitrine|angor]], [[syndrome de Raynaud]], [[insuffisance cardiaque]], [[troubles du rythme cardiaque]]. {{refnec}}
* Asthme sévère non contrôlé<ref name=V>Voir le vidal livre référence médicament</ref>
* Asthme sévère non contrôlé<ref name="V">Voir le vidal livre référence médicament</ref>
* Insuffisance surrénale<ref name=V/>
* Insuffisance surrénale<ref name="V" />
*Prise d'inhibiteurs puissant du cytochrome CYP3A4 (dans ce cas, ne pas dépasser 300 mg/jour).
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Effets secondaires
Puisque le RU 486 se lie non seulement au récepteurs des glucocorticoïdes mais à d'autres récepteurs dit nucléaires (récepteurs de la progestérone en particulier), la molécule produit des effets divers. Il convient de préciser que la dose utilisée pour produire un avortement médicamenteux reste limitée (200 mg en dose unique) en comparaison avec la marge thérapeutique élevée pour cette molécule (max 20 mg/kg/jour).


=== <small>Effets secondaires</small> ===
Parmi les effets secondaires connus :
*Crampes abdominales, vomissement, nausées, douleurs, diarhée
* Métrorragies (saignement génital d'origine utérine) parfois abondantes pendant 7 à 15 jours
*[[Métrorragie|Métrorragies]] (saignement génital d'origine utérine) parfois abondantes pendant 7 à 15 jours
* Échec (moins de 5 % des cas, c'est-à-dire un taux comparable aux avortements par aspiration)
*Allergie
* Nausées, vomissements, douleurs, allergie.


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=== Utilisation pour faciliter les accouchements à terme ===
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=== Une future méthode de contraception d'urgence ? ===
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Le RU 486, comme l'[[ocytocine]], peut aussi être utilisé dans certains cas d'accouchements à terme pour faciliter les délivrances difficiles<ref>[[René Frydman]] et C. Lelaidier [http://www.gyneweb.fr/Sources/congres/jta/95/antipg1.htm « RU 486 et déclenchement du travail à terme résultats d'une étude prospective randomisée en double aveugle (RU 486 versus placebo) »] sur ''www.gyneweb.fr''</ref> et minimiser les souffrances du nouveau-né. Des précautions d'usage s'impose toutefois.
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Plusieurs études ont montré qu'une dose de mifépristone a la même efficacité que la prise de {{Unité/2|1.5|mg}} de [[levonorgestrel]] comme contraception post-coïtale dans les cinq jours suivant le rapport sexuel. Deux études donnent une efficacité de 100 % avec une forte dose ({{Unité/2|600|mg}}), une autre obtient le même résultat avec seulement {{Unité/2|10|mg}}<ref>{{en}} von Hertzen H, Piaggio G, Ding J. {{et al.}} « {{Lang|en|Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception : a WHO multicentre randomised trial}} » ''Lancet'' 2002;360:1803-10.</ref>{{,}}<ref>{{en}} Glasier A,Thong KJ ,Dewar M. {{Et al.}} « Mifepristone(RU 486) {{Lang|en|compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception}} » ''N Engl J Med''. 1992;327:1041</ref>{{,}}<ref>{{en}} Webb AM, Russell J, Elstein M. « {{Lang|en|Comparison of Yuzpe regimen,danazol, and mifepristone(RU-486)in oral postcoital contraception}} » ''BMJ'' 1992;305:927</ref>.


=== '''<big>En gynécologie non-obstétrique :</big>''' ===


==== Fibromes utérins ====
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'''<big>En gynécologie non-obstétrique :</big>'''
Le RU 486 (mifépristone) est proposée dans prise en charge médicamenteuse des fibromes utérins dans certains pays en voie de développement, dont l'inde<ref>{{Article |prénom1=Vidushi |nom1=Kulshrestha |prénom2=Alka |nom2=Kriplani |prénom3=Nutan |nom3=Agarwal |prénom4=Neetu |nom4=Sareen |titre=Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma - An experience from a tertiary care hospital from north India |périodique=The Indian Journal of Medical Research |volume=137 |numéro=6 |date=2013-6 |issn=0971-5916 |pmid=23852296 |pmcid=3734720 |lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3734720/ |consulté le=2021-04-19 |pages=1154–1162 }}</ref>. Pour cette utilisation, la revue Cochrane insiste sur le bénéfice de l'arrêt des saignements et sur l'amélioration de la qualité de vie des femmes. Par contre, aucun bénéfice sur la réduction du volume des fibromes n'est observé<ref>{{Article |prénom1=Mario |nom1=Tristan |prénom2=Leonardo J. |nom2=Orozco |prénom3=Antonia |nom3=Steed |prénom4=Anggie |nom4=Ramírez-Morera |titre=Mifepristone for uterine fibroids |périodique=The Cochrane Database of Systematic Reviews |numéro=8 |date=2012-08-15 |issn=1469-493X |pmid=22895965 |doi=10.1002/14651858.CD007687.pub2 |lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22895965/ |consulté le=2021-04-19 |pages=CD007687 }}</ref>. Dans cette pathologie, des molécules plus sélectives des [[Récepteur de la progestérone|récepteurs de la progestérone]] (dont l'[[acétate d'ulipristal]]) sont préférées pour la prise en charge médicamenteuse et/ou péri-chirugicales en raison d'une efficacité supérieure et moins d'effects secondaires<ref>{{Article |langue=English |prénom1=Jacques |nom1=Donnez |prénom2=Guillaume E. |nom2=Courtoy |prénom3=Olivier |nom3=Donnez |prénom4=Marie-Madeleine |nom4=Dolmans |titre=Ulipristal acetate for the management of large uterine fibroids associated with heavy bleeding: a review |périodique=Reproductive BioMedicine Online |volume=37 |numéro=2 |date=2018-08-01 |issn=1472-6483 |issn2=1472-6491 |pmid=29706284 |doi=10.1016/j.rbmo.2018.04.040 |lire en ligne=https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(18)30190-1/abstract |consulté le=2021-04-19 |pages=216–223 }}</ref>. Alternativement, les agonistes de la GnRH produisent un état de ménopause transitoire qui permet de gérer les symptômes de manière temporaire.


==== Endométriose ====
Le RU486 (mifépristone) est utilisé dans prise en charge médicamenteuse des fibromes utérins dans certains pays en voie de développement, dont l'inde<ref>{{Article |prénom1=Vidushi |nom1=Kulshrestha |prénom2=Alka |nom2=Kriplani |prénom3=Nutan |nom3=Agarwal |prénom4=Neetu |nom4=Sareen |titre=Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma - An experience from a tertiary care hospital from north India |périodique=The Indian Journal of Medical Research |volume=137 |numéro=6 |date=2013-6 |issn=0971-5916 |pmid=23852296 |pmcid=3734720 |lire en ligne=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3734720/ |consulté le=2021-04-19 |pages=1154–1162 }}</ref>. En Europe, des molécules plus sélectives des [[Récepteur de la progestérone|récepteurs de la progestérone]], dont l'[[Acétate d'ulipristal|acetate d'ulipristal]], lui sont préférées car elles ne présentent pas ou moins d effects secondaires.
Aucun bénéfice n'est observé pour la prise en charge médicamenteuse de l'endométriose par le RU 486<ref>{{Article |prénom1=Jing |nom1=Fu |prénom2=Hao |nom2=Song |prénom3=Min |nom3=Zhou |prénom4=Huili |nom4=Zhu |titre=Progesterone receptor modulators for endometriosis |périodique=The Cochrane Database of Systematic Reviews |volume=7 |date=2017-07-25 |issn=1469-493X |pmid=28742263 |pmcid=6483151 |doi=10.1002/14651858.CD009881.pub2 |lire en ligne=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28742263/ |consulté le=2021-04-19 |pages=CD009881 }}</ref>.


== Autres utilisations ==
== Autres utilisations ==
Les doses de mifépristone utilisées pour les autres applications sont beaucoup plus faibles que celles utilisées en gynécologie : {{Unité/2|300|mg}} au lieu de {{Unité/2|600|mg}}.
Les doses de mifépristone utilisées pour les autres applications sont beaucoup plus faibles que celles utilisées en gynécologie : {{Unité/2|300|mg}} au lieu de {{Unité/2|600|mg}}.


=== Syndrome de Cushing ===
==== Syndrome de Cushing ====
Après une longue période de prescription illégale, la mifépristone est devenue le premier traitement approuvé pour le traitement du [[syndrome de Cushing]], une maladie orpheline. Une étude portant sur 50 patients a en effet confirmé l'efficacité du produit. Une extension de cette étude est en cours<ref name="AMM"/>.
Après une longue période de prescription illégale, la mifépristone est devenue le premier traitement approuvé pour le traitement du [[syndrome de Cushing]], une maladie orpheline. Une étude portant sur 50 patients a en effet confirmé l'efficacité du produit. Une extension de cette étude est en cours<ref name="AMM"/>.


On estime à {{Formatnum:5000}} le nombre de patients qui pourraient bénéficier du produit aux États-Unis<ref name="AMM"/>.
On estime à {{Formatnum:5000}} le nombre de patients qui pourraient bénéficier du produit aux États-Unis<ref name="AMM"/>.
Effets secondaires
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Dans le traitement du syndrome de Cushing, la mifépristone est fréquemment associée à des vomissements, des vertiges, des maux de tête, des pertes d'appétit, des arthralgies, des tremblements, des fatigues et des nausées<ref name="AMM" />.


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Parmi les effets plus rares, on relève des saignements vaginaux, des hypokaliémies et des anomalies du rythme cardiaque<ref name="AMM" />.
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=== Dépression psychotique ===

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==== Dépression psychotique ====
L'efficacité de la mifépristone dans le traitement de la dépression psychotique est connue depuis plus de 10 ans<ref>{{Article |auteurs=Belanoff JK, Flores BH, Kalezhan M, Sund B, Schatzberg AF |titre=Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone |périodique=J Clin Psychopharmacol |lien périodique= |année=2001 |vol=21 |no=5 |passage=516–21. |pmid=11593077 |doi= 10.1097/00004714-200110000-00009 |url=http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0271-0749&volume=21&issue=5&spage=516}}</ref>.
L'efficacité de la mifépristone dans le traitement de la dépression psychotique est connue depuis plus de 10 ans<ref>{{Article |auteurs=Belanoff JK, Flores BH, Kalezhan M, Sund B, Schatzberg AF |titre=Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone |périodique=J Clin Psychopharmacol |lien périodique= |année=2001 |vol=21 |no=5 |passage=516–21. |pmid=11593077 |doi= 10.1097/00004714-200110000-00009 |url=http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0271-0749&volume=21&issue=5&spage=516}}</ref>.


Un essai clinique de phase {{III}} par Corcept Therapeutics est actuellement en cours<ref>{{lien web |langue=en |titre=Clinical Trials, Research, and Pipeline / Corcept Therapeutics |url=http://www.corcept.com/product_pipeline |site=Corcept |consulté le=28-08-2020}}.</ref>.
Un essai clinique de phase {{III}} par Corcept Therapeutics est actuellement en cours<ref>{{lien web |langue=en |titre=Clinical Trials, Research, and Pipeline / Corcept Therapeutics |url=http://www.corcept.com/product_pipeline |site=Corcept |consulté le=28-08-2020}}.</ref>.
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Contre-indication

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=== Contre-indication ===
Sous cette forme, la mifépristone ne doit jamais être pris par une patiente enceinte, du fait de ses effets abortifs<ref name="AMM"/>.
Sous cette forme, la mifépristone ne doit jamais être pris par une patiente enceinte, du fait de ses effets abortifs<ref name="AMM"/>.

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=== Effets secondaires ===
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Dans le traitement du syndrome de Cushing, la mifépristone est fréquemment associée à des vomissements, des vertiges, des maux de tête, des pertes d'appétit, des arthralgies, des tremblements, des fatigues et des nausées<ref name="AMM"/>.

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Parmi les effets plus rares, on relève des saignements vaginaux, des hypokaliémies et des anomalies du rythme cardiaque<ref name="AMM"/>.


== Disponibilité dans le monde ==
== Disponibilité dans le monde ==

Version du 19 avril 2021 à 17:50

Mifépristone
Image illustrative de l’article Mifépristone
Identification
No CAS 84371-65-3
No ECHA 100.127.911
Code ATC G03XB01
DrugBank DB00834
PubChem 55245
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C29H35NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 429,593 7 ± 0,026 5 g/mol
C 81,08 %, H 8,21 %, N 3,26 %, O 7,45 %,
Propriétés physiques
T° fusion 191 à 196 °C
Solubilité alcools, peu sol. dans l'eau
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
modifier Consultez la documentation du modèle

La mifépristone ou RU 486 est un stéroïde synthétique qui agit comme antagoniste des récepteurs à la progestérone. Elle est utilisée chez la femme comme abortif, pour l'avortement chimique du début de la grossesse (nom commercial courant : Mifégyne).

Aux États-Unis, le produit a également été approuvé pour le traitement du syndrome de Cushing en [2]. Commercialisé sous le nom de Korlym par Corcept Therapeutics, cette version du produit est également développée pour le traitement de la dépression psychotique[3].

Définition biologique et mode d'action

Hormone stéroïde anti-progestative dérivée de la noréthindrone, elle se fixe spécifiquement sur le récepteur de la progestérone et inhibe son action, notamment sur l'utérus. La progestérone (du latin « pro » : favorisant et « gestare » : grossesse) est l'hormone assurant le maintien de la grossesse pour ses différentes actions sur les structures utérines. La mifépristone va bloquer l'action progestative sur ses récepteurs muqueux et ainsi entraver le développement embryonnaire et entraîner le détachement puis l'élimination de la muqueuse utérine (dans un processus similaire à ce qui se passe pendant les règles). Il est fort probable que la mifépristone, grâce à son cycle aromatique extrêmement activé, soit capable de capturer les agents oxydants (peroxynitrites) permettant l'affaiblissement nécessaire du système immunitaire, affaiblissement qui permet normalement d'éviter le rejet de l'embryon. L'action de la mifépristone nécessite de prendre dans un deuxième temps (en général deux jours après la prise initiale de l'anti-progestatif) une prostaglandine (misoprostol en général) qui va provoquer des contractions utérines et favoriser l'élimination de la muqueuse et de l'embryon. L'expulsion se produit alors en général dans la demi-journée suivant la prise de prostaglandine. La méthode est efficace dans 95 % des cas lorsque les prises médicamenteuses sont bien suivies.

Historique du RU 486

En 1979, R. Deraedt, D. Philibert et G. Teutsch, chercheurs aux laboratoires Roussel-Uclaf, travaillent sur un projet d'anti-glucocorticoïdes destinés à antagoniser les effets néfastes des glucocorticoïdes. Ils aboutissent à une série de puissants antiglucocorticoïdes brevetés à leurs noms par Roussel-UCLAF ; l'un des plus intéressants est le RU 38486 (selon les initiales du laboratoire et la numérotation chronologique des synthèses) ou RU 486. Mais ces produits sont aussi des anti-progestérones et à un moindre degré des anti-androgènes.

Étienne-Émile Baulieu, conseiller de Roussel-Uclaf, est, lui, séduit par l'activité anti-progestérone du produit et va le faire expérimenter rapidement sur onze femmes enceintes à Genève : les résultats sont prometteurs. Celui-ci la présente le à l’Académie des sciences, comme une alternative à l'avortement par aspiration (seule technique abortive alors connue). Le monde scientifique est très intéressé par la découverte, et Roussel-Uclaf signe un accord avec l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1983, puis avec l'ONG américaine Population Council. Initialement couplée à la prostaglandine, le RU 486 est associée à partir de 1991, à la suite d'un décès par crise cardiaque d'une patiente, au cytotec. Mais la molécule provoque une levée de boucliers des milieux hostiles à l'avortement en France et aux États-Unis. La mifépristone est cependant mise sur le marché en France le , en Grande-Bretagne en 1991 et en Suède en 1992. Face au refus de Roussel-Uclaf de la commercialiser en Chine, la pilule est copiée par les autorités de Pékin. Aux États-Unis, la molécule est listée le par la Food and Drug Administration, parmi les produits interdits d’importation. Ses droits cédés gracieusement à Population Council pour le marché américain, par Roussel-UCLAF, le , la pilule est commercialisée aux États-Unis en 2000[4].

Propriété du groupe Hoechst après le rachat de Roussel-UCLAF, la pilule abortive est abandonnée en 1997 par le groupe allemand. Il cède ainsi aux menaces de boycott de l'ensemble de ses produits par les militants anti-avortement, principalement sur le territoire américain, mais réglant également l'opposition morale durable des dirigeants allemands qui s'était heurté à une mise en demeure du ministre de la Santé Claude Évin quand ils avaient tenté d'empêcher sa mise sur le marché français en 1988. Hoechst cède alors gratuitement tous les droits sur la production et la commercialisation de la pilule à Édouard Sakiz, ancien patron de Roussel-Uclaf et codécouvreur de la molécule, qui la produit à travers une nouvelle entreprise indépendante, Exelgyn[5].

Encore aujourd'hui très controversée par les mouvements « pro-life », elle concerne en France 30 % des interruptions volontaires de grossesse (IVG) (en augmentation constante à mesure de l'expérience des équipes médicales des centres d'orthogénie).

En , en Italie, les évêques demandent aux médecins de refuser de prescrire le RU 486. Selon le cardinal Angelo Bagnasco, président de la conférence épiscopale italienne, le RU 486 conduira « à considérer l’avortement comme une méthode contraceptive[6]. »

Utilisation en gynécologie

Cette section contient une ou plusieurs listes. Le texte gagnerait à être rédigé sous la forme de paragraphes synthétiques. Les listes peuvent demeurer si elles sont introduites par une partie rédigée et sourcée, de façon à bien resituer les différents items  (13/02/2016).

En gynécologie obstétrique:

Moyen de contraception d'urgence

Le RU 486 est considéré comme un abortif efficace, dont le mécanisme d'action est établi depuis près de 30 ans[7]. Il est utilisé dans :

  • les avortements médicamenteux qui ne sont pas possibles en France au-delà de la fin de la 5e semaine de grossesse (7e semaine après le début des dernières règles). Jusqu'à la fin de la 5e semaine de grossesse, les avortements médicamenteux se pratiquent soit en établissement de santé, soit dans le cabinet d'un médecin de ville[8] ;
  • l'interruption médicale de grossesse en cas de mort fœtale in utero afin de réduire la dose de prostaglandines nécessaires à l'expulsion ;
  • l'utilisation en qualité de « pilule du lendemain » n'est pas autorisée en France (utilisée en Chine par exemple). On lui préfère une dose unique de 30 mg d'acétate d'ulipristal (EllaOne) qui est efficace jusqu'à 5 jours après le rapport[9]. Une échographie utérine est proposée dans les 10 jours suivant la dernière prise médicamenteuse, pour vérifier l'absence de grossesse.
Comparaison entre avortement médicamenteux ou par aspiration

Le RU 486 peut être utilisé dès les premières semaines de grossesse jusqu'à neuf semaines d'aménorrhée. Il s'agit d'une dose unique en prise orale, de 200 mg (Mifeprex) ou plus rarement 300 mg (Korlym). La méthode ne requiert pas d'intervention chirurgicale, ni d'anesthésie, et ne présentent pas les risques évoqués par les méthodes d'aspiration (traumatisme de l'utérus, du col, risque ultérieur de stérilité, de grossesse extra-utérine[réf. nécessaire], etc.). Un échec thérapeutique peut arriver dans moins de 5 % des cas (c'est-à-dire un taux comparable aux avortements par aspiration)[réf. nécessaire]

L'avortement médicamenteux par mifépristone se veut bon marché et accessible : puisqu'elle ne nécessite pas un plateau technique chirurgical spécialisé ni la présence d'une équipe médicale, l'avortement médicamenteux se produit en privé et donne l'impression d'une fausse couche. En comparaison avec l''aspiration, cette méthode prend en moyenne 1 à 2 jours à sa complétion.

Il est à noter que depuis le début des années 2010, une autre molécule proche (acétate d'ulipristal) a démontré sa supériorité pour la prise en charge médicamenteuse des avortements[9][10], et commercialisée sous le nom EllaOne en Europe.

Un futur moyen de contraception d'urgence ?

Des études anciennes (avant 2000) ont montré qu'une dose de mifépristone a la même efficacité que la prise de 1,5 mg de levonorgestrel comme contraception post-coïtale dans les cinq jours suivant le rapport sexuel. Deux études donnent une efficacité de 100 % avec une forte dose (600 mg), une autre obtient le même résultat avec seulement 10 mg[11],[12],[13].

Cependant, dans les années 2010, une nouvelle molécule (l'acétate d'ulipristal) a largement surclassé cette efficacité pour la contraception d'urgence. En effet, l'acétate d'ulipristal a une activité antiprogestative jusqu'à 5 jours après le rapport[14]. Il s'agit d'une dose unique de 30 mg en prise orale et commercialisée sous l'appellation EllaOne en Europe (délivrance libre en pharmacie) 

Contre indications

Effets secondaires

Puisque le RU 486 se lie non seulement au récepteurs des glucocorticoïdes mais à d'autres récepteurs dit nucléaires (récepteurs de la progestérone en particulier), la molécule produit des effets divers. Il convient de préciser que la dose utilisée pour produire un avortement médicamenteux reste limitée (200 mg en dose unique) en comparaison avec la marge thérapeutique élevée pour cette molécule (max 20 mg/kg/jour).

Parmi les effets secondaires connus :

  • Crampes abdominales, vomissement, nausées, douleurs, diarhée
  • Métrorragies (saignement génital d'origine utérine) parfois abondantes pendant 7 à 15 jours
  • Allergie

Utilisation pour faciliter les accouchements à terme

Le RU 486, comme l'ocytocine, peut aussi être utilisé dans certains cas d'accouchements à terme pour faciliter les délivrances difficiles[16] et minimiser les souffrances du nouveau-né. Des précautions d'usage s'impose toutefois.

En gynécologie non-obstétrique :

Fibromes utérins

Le RU 486 (mifépristone) est proposée dans prise en charge médicamenteuse des fibromes utérins dans certains pays en voie de développement, dont l'inde[17]. Pour cette utilisation, la revue Cochrane insiste sur le bénéfice de l'arrêt des saignements et sur l'amélioration de la qualité de vie des femmes. Par contre, aucun bénéfice sur la réduction du volume des fibromes n'est observé[18]. Dans cette pathologie, des molécules plus sélectives des récepteurs de la progestérone (dont l'acétate d'ulipristal) sont préférées pour la prise en charge médicamenteuse et/ou péri-chirugicales en raison d'une efficacité supérieure et moins d'effects secondaires[19]. Alternativement, les agonistes de la GnRH produisent un état de ménopause transitoire qui permet de gérer les symptômes de manière temporaire.

Endométriose

Aucun bénéfice n'est observé pour la prise en charge médicamenteuse de l'endométriose par le RU 486[20].

Autres utilisations

Les doses de mifépristone utilisées pour les autres applications sont beaucoup plus faibles que celles utilisées en gynécologie : 300 mg au lieu de 600 mg.

Syndrome de Cushing

Après une longue période de prescription illégale, la mifépristone est devenue le premier traitement approuvé pour le traitement du syndrome de Cushing, une maladie orpheline. Une étude portant sur 50 patients a en effet confirmé l'efficacité du produit. Une extension de cette étude est en cours[2].

On estime à 5 000 le nombre de patients qui pourraient bénéficier du produit aux États-Unis[2]. 

Effets secondaires

Dans le traitement du syndrome de Cushing, la mifépristone est fréquemment associée à des vomissements, des vertiges, des maux de tête, des pertes d'appétit, des arthralgies, des tremblements, des fatigues et des nausées[2].

Parmi les effets plus rares, on relève des saignements vaginaux, des hypokaliémies et des anomalies du rythme cardiaque[2].

Dépression psychotique

L'efficacité de la mifépristone dans le traitement de la dépression psychotique est connue depuis plus de 10 ans[21].

Un essai clinique de phase III par Corcept Therapeutics est actuellement en cours[22]. 

Contre-indication

Sous cette forme, la mifépristone ne doit jamais être pris par une patiente enceinte, du fait de ses effets abortifs[2].

Disponibilité dans le monde

La mifépristone fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[23]. Selon l'organisation Women on Waves, le médicament était disponible dans 57 pays en 2012[réf. souhaitée]. En 2014, le Canada reste l'un des rares pays occidentaux à ne pas avoir approuvé l'usage de la mifépristone[24]. Les avortements médicamenteux sont très peu nombreux au Canada, et ils reposent sur l'administration de méthotrexate, hautement tératogène. En date du , le Mifépristone est maintenant approuvé par Santé Canada[25].

Notes et références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ a b c d e et f Grace Rattue, « Endogenous Cushing's Syndrome - FDA Approves Korlym (Mifepristone) », sur medicalnewstoday.com, (consulté le ).
  3. ↑ http://seekingalpha.com/article/530651-corcept-therapeutics-korlym-is-available-now
  4. ↑ Michèle Aulagnon, « Tirs croisés contre la pilule abortive », Le Monde diplomatique, avril 1998, page 27
  5. ↑ Aline Richard, « Hoechst se débarrasse de la pilule abortive RU 486 », La Tribune, 9 avril 1997
  6. ↑ « L’Église catholique s’oppose à la pilule abortive en Italie » Le Monde, 4 août 2009
  7. ↑ K. Gemzell-Danielsson et L. Marions, « Mechanisms of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception », Human Reproduction Update, vol. 10, no 4,‎ 2004-07-xx, p. 341–348 (ISSN 1355-4786, PMID 15192056, DOI 10.1093/humupd/dmh027, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ http://vosdroits.service-public.fr/F1551.xhtml
  9. ↑ a et b (en) Anna F. Glasier, Sharon T. Cameron, Paul M. Fine et Susan JS Logan, « Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis », The Lancet, vol. 375, no 9714,‎ , p. 555–562 (ISSN 0140-6736 et 1474-547X, PMID 20116841, DOI 10.1016/S0140-6736(10)60101-8, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Anna F. Glasier, Sharon T. Cameron, Paul M. Fine et Susan JS Logan, « Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis », The Lancet, vol. 375, no 9714,‎ , p. 555–562 (ISSN 0140-6736 et 1474-547X, PMID 20116841, DOI 10.1016/S0140-6736(10)60101-8, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) von Hertzen H, Piaggio G, Ding J. et al. « Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception : a WHO multicentre randomised trial » Lancet 2002;360:1803-10.
  12. ↑ (en) Glasier A,Thong KJ ,Dewar M. et al. « Mifepristone(RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception » N Engl J Med. 1992;327:1041
  13. ↑ (en) Webb AM, Russell J, Elstein M. « Comparison of Yuzpe regimen,danazol, and mifepristone(RU-486)in oral postcoital contraception » BMJ 1992;305:927
  14. ↑ Anna F. Glasier, Sharon T. Cameron, Paul M. Fine et Susan J. S. Logan, « Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis », Lancet (London, England), vol. 375, no 9714,‎ , p. 555–562 (ISSN 1474-547X, PMID 20116841, DOI 10.1016/S0140-6736(10)60101-8, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ a et b Voir le vidal livre référence médicament
  16. ↑ René Frydman et C. Lelaidier « RU 486 et déclenchement du travail à terme résultats d'une étude prospective randomisée en double aveugle (RU 486 versus placebo) » sur www.gyneweb.fr
  17. ↑ Vidushi Kulshrestha, Alka Kriplani, Nutan Agarwal et Neetu Sareen, « Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma - An experience from a tertiary care hospital from north India », The Indian Journal of Medical Research, vol. 137, no 6,‎ , p. 1154–1162 (ISSN 0971-5916, PMID 23852296, PMCID 3734720, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ Mario Tristan, Leonardo J. Orozco, Antonia Steed et Anggie Ramírez-Morera, « Mifepristone for uterine fibroids », The Cochrane Database of Systematic Reviews, no 8,‎ , p. CD007687 (ISSN 1469-493X, PMID 22895965, DOI 10.1002/14651858.CD007687.pub2, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Jacques Donnez, Guillaume E. Courtoy, Olivier Donnez et Marie-Madeleine Dolmans, « Ulipristal acetate for the management of large uterine fibroids associated with heavy bleeding: a review », Reproductive BioMedicine Online, vol. 37, no 2,‎ , p. 216–223 (ISSN 1472-6483 et 1472-6491, PMID 29706284, DOI 10.1016/j.rbmo.2018.04.040, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ Jing Fu, Hao Song, Min Zhou et Huili Zhu, « Progesterone receptor modulators for endometriosis », The Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 7,‎ , p. CD009881 (ISSN 1469-493X, PMID 28742263, PMCID 6483151, DOI 10.1002/14651858.CD009881.pub2, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ Belanoff JK, Flores BH, Kalezhan M, Sund B, Schatzberg AF, « Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone », J Clin Psychopharmacol, vol. 21, no 5,‎ , p. 516–21. (PMID 11593077, DOI 10.1097/00004714-200110000-00009, lire en ligne)
  22. ↑ (en) « Clinical Trials, Research, and Pipeline / Corcept Therapeutics », sur Corcept (consulté le ).
  23. ↑ (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
  24. ↑ « Le droit de choisir », sur www.quebecscience.qc.ca Québec Science, (consulté le )
  25. ↑ « Santé Canada approuve finalement la pilule abortive », sur ici.radio-canada.ca ICI Radio-Canada, (consulté le )

Voir aussi

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Liens externes

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