Méthotrexate

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Méthotrexate
Méthotrexate
Identification
Nom IUPAC acide (2S)-2-[(4-{[(2,4-diamino-7,8-dihydroptéridin-6-yl)méthyl](méthyl)amino}phényl)formamido]
pentanedioïque
No CAS 59-05-2
No EINECS 200-413-8
Code ATC L01BA01
L04AX03
DrugBank DB00563
SMILES
InChI
Apparence Solide
Propriétés chimiques
Formule brute C20H22N8O5  [Isomères]
Masse molaire[1] 454,4393 ± 0,0206 g/mol
C 52,86 %, H 4,88 %, N 24,66 %, O 17,6 %,
Propriétés physiques
fusion 195 °C
Précautions
Directive 67/548/EEC
Toxique
T



Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[2]
Écotoxicologie
DL50 146 mg·kg-1 (souris, oral)
65 mg·kg-1 (souris, i.v.)
250 mg·kg-1 (souris, s.c.)
50 mg·kg-1 (souris, i.p.)[3]
LogP -1,85[4]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité variable
Métabolisme hépatique
Demi-vie d’élim. 3-15 heures
(en fonction de la dose)
Excrétion

rénale

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration oral, IM, IV, Intrathécale
Grossesse Hautement tératogène
Précautions Statut légal :
• Belgique :
sous ordonnance
Certaines formes injectables
sont réservées à
l'usage hospitalier
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine) est un agent de la classe des antimétabolites, utilisé dans le traitement de certains cancers et dans les maladies auto-immunes. Il inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le métabolisme de l'acide folique.

Indications[modifier | modifier le code]

Il s'administre oralement, en injection intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale, à fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets secondaires. On peut aussi l'injecter en sous-cutané.

structure chimique du méthotrexate
(acide (N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)méthyl]méthylamino]benzoyl]-L-glutamique)
et comparaison avec la structure du folate
(acide ptéroyl-L-glutamique)
Bouteille de Méthotrexate datant des années 1950 ou 60.

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

Les doses élevées de méthotrexate utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse peuvent induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de la moelle osseuse et celles de la muqueuse digestive

  • Toxicité digestive
    • Mucite
    • Nausée
    • Chez le rat, on constate une modification de la perméabilité intestinale[5]
  • Toxicité pour les cellules osseuses, qui restreint son utilisation prolongée. Elle semble pouvoir être atténuée par un apport de mélatonine et glutamine[6].
  • Enfin, à ne pas méconnaître, les surdosages en méthotrexate, qui ont été décrits en France, en Allemagne, aux États-Unis, en Grande-Bretagne, au Japon. Ils sont dus à des erreurs, dont la plus fréquente est la prise journalière de méthotrexate, au lieu de sa prise hebdomadaire, lorsque celle-ci se fait par voie orale. Les principaux signes de surdosage sont la fièvre, la toux sèche, l’essoufflement, éventuellement suivis de pneumopathies ; les ulcérations des muqueuses ; des lésions cutanées ; thrombopénies et pancytopénies. La prescription, la délivrance, l'observance et le conditionnement du traitement doivent être rigoureusement contrôlés pour prévenir ces surdosages qui aboutissent au décès s'ils ne sont pas détectés suffisamment tôt[7].

La toxicité sur les cellules à prolifération rapide (notamment celles des reins) est souvent empêchée par "sauvetage" (administration d'acide folinique, à ne pas confondre avec l'acide folique) ou lorsque la concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à 0,1 µmol·l-1.

Le méthotrexate est hautement tératogène (anomalies de fermeture du tube neural) et interdit au cours de la grossesse ou de l'allaitement. Il est également déconseillé d'avoir des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sans contraception efficace.

Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer un cycle ovulatoire complet chez la femme, ou trois mois chez l'homme.

Interactions médicamenteuses avec les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l'ibuprofène), qui peuvent provoquer des effets indésirables hématologiques par compétition lors de l'élimination.

Mécanisme[modifier | modifier le code]

Structure du méthotrexate (en vert), complexé à la dihydrofolate réductase

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme catalysant la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie des folates dès sa première étape.

L'acide 5,10-méthylènetétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèse de novo des purines et de la thymidine, le méthotrexate inhibe la synthèse de l'ADN. Ce faisant, il inhibe également, sous forme polyglutamylée, l'amidophosphoribosyl transférase, et augmente le taux intracellulaire de phosphoribosylpyrophosphate (PRPP).

Le 5-méthyltétrahydrofolate sert de donneur de méthyle pour la régénération de méthionine à partir d'homocystéine, la méthionine étant adénosylée en S-adénosylméthionine, donneur de méthyle pour l'ADN, les protéines, etc. Le méthotrexate perturbe donc ces fonctions

En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de la réplication cellulaire, plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme les cellules malignes ou myéloïdes, inhibant donc leur croissance et leur prolifération.

L'inhibition de l'amidophosphoribosyl transférase n'est pas propre au MTX : les dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent ainsi la synthèse de novo des pyrimidines, ainsi que la voie de recapture des purines. Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque le taux intracellulaire de dihydrofolate tend à diminuer pour fournir le tétrahydrofolate nécessaire à la synthèse nucléotidique.
En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce qui explique son effet anti-inflammatoire.

Divers[modifier | modifier le code]

le méthotrexate fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[8].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 3 : Inclassables quant à leur cancérogénicité pour l'Homme », sur http://monographs.iarc.fr, CIRC,‎ 16 janvier 2009 (consulté le 22 août 2009)
  3. (en) « Methotrexate » sur ChemIDplus, consulté le 10 août 2009
  4. Methotrexate dans la base de données PhysProp de la SRC, consultée le 11 août 2009
  5. Naruhashi K, NadaiM, NakodaM, SusukiN, NabeshimaT and T. Hasegawa, 2000.Changes in absorptive function of rats intestine injured by methotrexate. ClinicalExperimental Pharm. Physial, 27(12): 980 -986.
  6. A.Perianaayagasamy, Therapeutical effect of Melatonin and Glutamine against rats bone marrow toxicity induced by Methotrexate ; J. Biosci. Res., 2010. Vol. 1(3):202-207 ; ISSN:0976-2272, 6pp.
  7. Revue Prescrire no 283, mai2007, Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur
  8. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
  • Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators, « Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial », dans Lancet 363:Feb. 28 (2004), 675-681. PMID 15001324
  • Fairbanks LD, Ruckemann K, Qiu Y, Hawrylowicz CM, Richards DF, Swaminathan R, Kirschbaum B, Simmonds HA., « Methotrexate inhibits the first committed step of purine biosynthesis in mitogen-stimulated human T-lymphocytes: a metabolic basis for efficacy in rheumatoid arthritis? », dans Biochem J. 342:Aug. A5 (1999), 143-52. PMID 10432311

Liens externes[modifier | modifier le code]

  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Méthotrexate
  • Chembank article sur le méthotrexate
Méthotrexate ou méthotrexate sodique
Noms commerciaux
  • Formes injectables :
  • Emthexate (Belgique),
  • Ledertrexate (Belgique, France),
  • Methotrexat Farmos (Suisse),
  • METHOTREXATE BELLON (France),
  • Méthotrexate « Ebewe » (Suisse),
  • Méthotrexate « Ebewe » (Suisse),
  • METHOTREXATE MERCK (France),
  • Méthotrexate Proreo (Suisse),
  • METHOTREXATE TEVA (France),
  • Méthotrexate Wyeth (Suisse),
  • Metoject (Suisse)
  • Formes orales :
  • Ledertrexate (Belgique),
  • Methotrexat Farmos (Suisse),
  • METHOTREXATE BELLON (France),
  • Méthotrexate Wyeth (Suisse),
  • NOVATREX (France)
Classe Immunosuppresseur
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