Phagothérapie

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Bactériophage géorgien.

La phagothérapie est l'utilisation de virus bactériophages (simplement appelés bactériophages ou même phages) lytiques afin de traiter certaines maladies infectieuses d’origine bactérienne. Le traitement bactériophagique a été largement utilisé dans le monde avant la découverte des antibiotiques. Si elle a été progressivement abandonnée par les pays occidentaux séduits par les avantages de l’antibiothérapie, la phagothérapie traditionnelle est toujours employée et développée dans les pays de l'ancienne Union soviétique[1].

Mais depuis les années 1990, l’utilisation des bactériophages est reconsidérée dans de nombreux pays devant le double constat du développement inquiétant des infections nosocomiales à bactéries multirésistantes et de l’absence de nouveaux antibiotiques efficaces. Le début de ce renouveau d'intérêt de l'Occident pour les phages peut être situé en 1994, lorsqu’il a été démontré (dans un modèle animal) que l'utilisation de phages pouvait améliorer le succès des greffes de peau en réduisant l'infection sous-jacente par Pseudomonas aeruginosa. De nombreuses études récentes ont apporté des éléments complémentaires à l'appui de ces résultats[1].

À partir des années 2000, des applications apparaissent non seulement dans le domaine médical, avec le développement accéléré de médicaments bactériophagiques, mais aussi dans les secteurs dentaire, vétérinaire, agricole ou environnemental[1].

Historique[modifier | modifier le code]

Félix d'Hérelle
Félix d'Hérelle, inventeur de la phagothérapie.
Couverture du Médecin d'Alsace et de Lorraine de 1933 mentionnant le traitement des anthrax et furoncles par bactériophages
Couverture du Médecin d'Alsace et de Lorraine de juillet 1933 mentionnant le traitement des anthrax et furoncles par bactériophages.

Après la découverte des bactériophages par Félix d'Hérelle en 1917, l’utilisation des phages a été rapidement reconnue par un grand nombre de scientifiques comme étant une voie possible pour combattre les infections bactériennes[2].

Outre Félix d’Hérelle qui n’a cessé de propager la phagothérapie et la phagoprophylaxie à travers le monde, un Géorgien, George Eliava (en)[3], qui avait travaillé à l'Institut Pasteur de Paris (en 1918, 1921 et 1926), avec F. d'Hérelle, a fondé en 1923 à Tbilissi (Géorgie) un institut de virologie[4], l'Institut Georges Eliava, qui existe encore aujourd'hui. C’est ensemble, dans des locaux adaptés, qu’ils ont développé à partir de 1930 l’étude des bactériophages et l’application de la phagothérapie pour l’ensemble de l’Union soviétique.

Dans le reste du monde, avant la Seconde Guerre mondiale, la commercialisation de produits phagiques a été entreprise par de grands groupes pharmaceutiques comme Eli Lilly[5] aux États-Unis d'Amérique, Robert & Carrière (absorbé aujourd’hui par Sanofi-Aventis) en France.

Coupés des progrès occidentaux en matière de production d'antibiotiques dans les années 1940, les scientifiques soviétiques ont continué à mettre au point une phagothérapie déjà prometteuse afin de traiter préventivement les blessures des soldats dans les postes médicaux avancés. Ils ont aussi utilisé les bactériophages pour traiter de nombreux soldats infectés par diverses souches bactériennes, notamment celles de la dysenterie bacillaire et des gangrènes. Les chercheurs du monde soviétique ont continué à perfectionner leurs traitements et ont publié des résultats. Le pourcentage de succès était équivalent sinon supérieur à celui des antibiotiques[réf. nécessaire]. Mais, autant parce que les articles étaient écrits en langue russe qu’en raison des barrières imposées aux échanges scientifiques, ces connaissances ne se sont pas propagées dans le monde entier.

Les premières applications de la phagothérapie ont souvent manqué de fiabilité, sans doute en raison d'une reconnaissance controversée de la nature du bactériophage à cette époque, mais aussi du fait de l’utilisation non normalisée de la phagothérapie. Lorsqu'on a découvert les antibiotiques en 1941, ceux-ci ont été largement commercialisés aux États-Unis et en Europe, de sorte que la médecine occidentale a progressivement cessé d'employer et d'étudier la phagothérapie.

Néanmoins, des préparations commerciales de phagothérapie ont été disponibles en France jusque dans les années 1970. Ainsi l'édition 1977 du dictionnaire Vidal contient-elle en page 194-195 une rubrique « Bactériophages » avec les produits "Bacté-coli-phage", "Bacté-intesti-phage", "Bacté-pyo-phage", "Bacté-staphy-phage" et "Bacté-rhino-phage", commercialisés au prix de 12Frs la boîte de 30 ampoules de 5ml et remboursés à 70 % par la Sécurité Sociale.

Toujours en France, les Instituts Pasteur de Lyon et de Paris fournissaient des préparations sur mesure, constituées après recherche dans leur « phagothèque » de la meilleure composition active sur une infection documentée. Mais, depuis le début des années 1990, aucune source officielle de bactériophages thérapeutiques n’est plus disponible en France [6].

L’Institut George Eliava géorgien, possède une grande collection de bactériophages thérapeutiques[7]. Les phagothérapeutes géorgiens ont quatre-vingt-dix ans d'expérience clinique dans ce domaine.

En Pologne, un Institut d’immunologie et de thérapie expérimentale a aussi poursuivi jusqu’à nos jours l’utilisation de la phagothérapie. Moins ouvert sur le monde extérieur que l’Institut Eliava, il n’en a pas moins publié un bilan dans une série d’articles rédigés en anglais[8],[9],[10].

Au Canada, le Centre de référence pour virus bactériens Félix d'Hérelle de l'Université Laval a conservé une banque de phages.

De nos jours, en raison de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques et des progrès de la connaissance scientifique, un renouveau d'intérêt se fait jour à l'échelle mondiale concernant la capacité de la phagothérapie d'éradiquer et de prévenir les infections bactériennes en association avec d'autres stratégies[11].

Phagothérapie[modifier | modifier le code]

Spécificité des bactériophages[modifier | modifier le code]

Il est important de connaître une importante propriété des bactériophages parce qu’elle a une conséquence pratique sur l’application de la phagothérapie : elle réside dans le fait que les bactériophages ont une activité beaucoup plus spécifique que la plupart des médicaments tels que les antibiotiques. Un phage lytique ne détruira qu’une seule souche bactérienne, voire plusieurs souches d’une espèce donnée (Staphylococcus aureus, par exemple), beaucoup plus rarement toutes les espèces des souches appartenant à un genre (Staphylococcus). C’est cette sélectivité de son « hôte », la bactérie, qui est utilisée en épidémiologie pour réaliser un test appelé « lysotypie ». Par conséquent, plus impérativement qu’avec les antibiotiques dont certains ont un spectre très large, la spécificité des phages impose que l’on connaisse précisément la bactérie responsable de l’infection avant de les appliquer dans un traitement. Il est donc nécessaire de prélever, pour les analyser, des échantillons biologiques chez le malade infecté de manière à cultiver et identifier la ou les bactéries réellement responsables. Secondairement, il est essentiel de disposer d’un ou plusieurs phage appropriés capables de lyser la ou les bactéries qui sont à l’origine de l’infection.

La technique d’étude de l’activité d’un ensemble de plusieurs bactériophages sur une bactérie est assez comparable à celle qui permet de vérifier l’activité des antibiotiques et que l’on appelle « antibiogramme ». On vérifie quels sont les bactériophages testés qui empêchent la croissance de la bactérie.

Photographie d'un bactériophage de staphylocoque doré.
Microscopie électronique du bactériophage 3A de Staphylococcus aureus (coloration : acétate d'uranyl ; grossissement : x92 400)

À défaut de satisfaire à ces exigences (absence de bactérie isolée, urgence à commencer un traitement), une option consiste à utiliser des préparations de mélanges polyvalents (ou « cocktails ») de phages afin d'augmenter les probabilités de succès.

Avantages de la phagothérapie[modifier | modifier le code]

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Les bactériophages ont été largement utilisés par le passé pour lutter contre les bactéries pathogènes dans de très nombreuses infections. Il n’a jamais été signalé d’effets secondaires graves[12], ce qui n’est pas le cas avec beaucoup d’antibiotiques : allergie aux pénicillines, toxicité des aminosides, etc.

La phagothérapie est généralement considérée comme sûre. Elle a une action rapide, quasi immédiate, dès que la bactérie exacte est identifiée et que les phages sont administrés.

Les bactériophages sont souvent très spécifiques, ne s'adressant qu'à une seule ou qu'à quelques souches de bactéries bien déterminées. Les phages sont choisis de façon à ne pas nuire aux bactéries utiles comme celles qui sont normalement présentes dans la flore intestinale, sur les muqueuses ou sur la peau : ainsi sont réduites les probabilités d'infections opportunistes qui se développent après la sélection de certaines bactéries minoritaires au cours d’une antibiothérapie. Les antibiotiques traditionnels ont habituellement un effet plus général, détruisant aussi bien les bactéries nuisibles que les bactéries utiles comme celles qui facilitent la digestion des aliments, ce qui n’est pas sans effet sur le transit intestinal. C’est ainsi que la colite pseudo-membraneuse provoquée par Clostridium difficile est une redoutable complication qui survient dans les collectivités pour personnes âgées.

Les cellules qui constituent les organismes eucaryotes (humains, animaux, plantes) dans lesquels sont introduits les bactériophages sont ignorées par ceux-ci. En conséquence on n’observe que très peu d’effets secondaires dans l'organisme soigné : il n’y a notamment aucun effet tant sur les fonctions hépatiques que rénales.

On peut aussi avancer que les bactériophages ont un indice thérapeutique (dose thérapeutique / dose toxique) très élevé — si tant est qu’il y ait une dose toxique — en comparaison des médicaments. Cela signifie que les quantités administrées n’ont pas besoin d’être ajustées selon le poids et l’état physiologique de la personne traitée.

De plus, compte tenu du fait que les phages ne se répliquent in vivo qu’en présence de leur proie, une petite dose initiale est rapidement et considérablement augmentée in situ. A contrario, en leur absence, ils ne peuvent pas se multiplier et sont finalement détruits et/ou éliminés. Par contraste avec les antibiotiques qui sont métabolisés dès leur administration, on peut les considérer comme des antibactériens « intelligents ».

Les mécanismes de résistance qui empêchent les antibiotiques d’agir sur les bactéries n’ont aucune influence sur l’activité lytique des bactériophages. Les phages peuvent donc être utilisés pour traiter des infections bactériennes qui ne répondent pas aux antibiotiques classiques.

Les bactériophages sont présents partout où il y a des bactéries. Il est par conséquent très facile de les trouver près des lieux où on en a besoin. Comme leur recherche est facile et peu coûteuse, on peut souligner que c’est un avantage pour les pays en voie de développement, qui sont aussi souvent ceux qui manquent cruellement de moyens pour traiter les infections.

Inconvénients de la phagothérapie[modifier | modifier le code]

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Les inconvénients semblent plus théoriques que réels.[non neutre]

La spécificité des phages, si elle présente des avantages, peut aussi être un inconvénient quand on n’a pas (encore) isolé la (ou les) bactérie(s) pathogène(s). Mais des phages à large spectre d’hôte vis-à-vis de certaines espèces comme Staphylococcus aureus (staphylocoque doré) sont déjà connus. Ils ont été sélectionnés au cours du temps par les instituts collecteurs. On voit tout le bénéfice que l’on peut tirer de cet avantage[non neutre] quand on sait que, dans certaines activités médicales (orthopédie), ce sont les bactéries les plus redoutées et les plus fréquemment responsables d’infections nosocomiales. Il existe par ailleurs des préparations pharmaceutiques contre les bactéries les plus courantes, disponibles immédiatement en pharmacie dans les pays de l'Est (Russie et Géorgie en particulier).

Les rares effets secondaires, s’il y en a[réf. nécessaire], sont la conséquence de la lyse bactérienne massive au début du traitement : maux de tête, élévation de la température, douleurs du foie. Il faut noter que l’antibiothérapie provoque le même type de phénomène.

Pour certains[Qui ?], la phagothérapie serait inefficace. Cela semble découler des polémiques initiales (qui contestaient la nature virale des bactériophages) ainsi que de la publication d'anciennes expériences, réalisées dans des conditions mal contrôlées[réf. nécessaire]. Le contrôle rigoureux est sans doute une contrainte qui nécessite le concours de spécialistes compétents (microbiologistes, infectiologues, etc.), une surveillance étroite de l’efficacité du traitement et un ajustement si nécessaire.

Pour d’autres[Qui ?], elle serait dangereuse dans la mesure où certains phages sont capables d’apporter des propriétés nouvelles aux bactéries (résistances aux antibiotiques, virulence, toxinesetc.)[réf. souhaitée] et de s’intégrer à leur génome. Mais c’est oublier que les bactériophages thérapeutiques lytiques sont incapables de s’associer au génome bactérien. En ce sens, ils diffèrent des phages dangereux que sont les phages tempérés.[réf. nécessaire]

Comme avec les antibiotiques, les bactéries peuvent acquérir des résistances aux bactériophages utilisés dans les traitements. Cette acquisition est minimisée s'ils sont employés de manière rationnelle et ciblée. Tout comme les antibiotiques, l’association de plusieurs clones permet de rendre cette probabilité très faible. Mieux qu’avec les antibiotiques, il est toujours possible de rechercher et de trouver rapidement dans l’environnement de nouveaux phages actifs. Ce point de vue optimiste prend son argumentation dans l’observation de l’environnement qui montre, par l’étude des microplanctons (largement étudiés depuis peu), que les écosystèmes bactéries-bactériophages sont en équilibre depuis les origines de la vie. Si tel n’était pas le cas, les bactéries auraient pris le dessus depuis longtemps ![réf. nécessaire]

Comme dans le cas de l'antibiothérapie et d'autres méthodes de lutte contre les maladies infectieuses, les bactéries libèrent brutalement des endotoxines lors de leur destruction chez un malade (réaction d'Herxheimer). On peut s’attendre également à des réactions immunologiques. En pratique, ces réactions sont rarement exprimées et sans doute plus en rapport avec les produits étrangers de la préparation introduite par voie injectable.[réf. nécessaire] Il peut en résulter des symptômes de fièvre ou, dans les cas extrêmes, un choc anaphylactique. Le système immunitaire du patient peut parfois provoquer une réponse immunologique au phage (2 patients sur 44 lors d'une étude polonaise[réf. souhaitée]), ce qui pourrait avoir une incidence thérapeutique significative.

Les bactériophages ne pénètrent pas dans les cellules autres que les bactéries. Ils sont donc inappropriés pour traiter les infections provoquées par les bactéries à multiplication intra-cellulaire.

Afin d'être efficace, un phage doit atteindre le site où se trouvent les bactéries ; or ces virus, bien que très petits, ont une taille supérieure aux molécules médicamenteuses et ne diffusent pas aussi facilement. C’est pourquoi il est judicieux d’apporter les bactériophages au site infecté. C’est une limite par rapport aux antibiotiques.

Statut officiel de la phagothérapie en France[modifier | modifier le code]

Longtemps tolérée, sinon officiellement autorisée, la thérapie par bactériophages n’a pas sa place aujourd’hui dans les législations française et européenne qui régissent les médicaments. Puisqu’il s’agit de virus, entités biologiques naturelles, il semble difficile d’appliquer aux suspensions phagiques les mêmes contraintes de fabrication industrielle imposées réglementairement aux produits de nature chimique. Elles devraient être rapprochées des médicaments biologiques définis par une directive européenne. Mais précisons que cette nature particulière n’exempte pas de répondre aux autorisations de mise sur le marché (AMM). Pour l’obtenir, il sera nécessaire de réaliser des expérimentations cliniques conduites selon les règles modernes.

En 2007, des essais cliniques de phase 2a[13] ont fait l'objet de rapports à l'Hôpital Royal National d'Otorhinolaryngologie de Londres concernant des infections par Pseudomonas aeruginosa (otites). La documentation relative à l'étude de phase 1 et de phase 2a n'est pas disponible actuellement.

Des essais cliniques de phase 1 sont en cours au Centre régional de Traitement des Blessures à Lubbock (Texas), concernant un cocktail bactériophagique homologué orienté en particulier vers Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus et Escherichia coli[14].

D’autres essais sont en cours en Inde, en Europe, etc.[15].

La littérature relative à la phagothérapie indique qu'il faut effectuer des recherches cliniques et microbiologiques complémentaires afin de satisfaire aux normes actuellement en vigueur.

En l’absence de statut, en Europe, comme dans les pays occidentaux, aucune thérapie utilisant des bactériophages n'est actuellement officiellement autorisée en clinique humaine. Toutefois, comment envisager dans l’Union européenne les produits proposés par l’institut polonais de Wroclaw ?

Dans l'industrie agroalimentaire, des bactériophages sont utilisés dans le but de détruire certaines bactéries susceptibles de contaminer les produits alimentaires frais. C'est ainsi qu'en août 2006 l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments (FDA) a autorisé la pulvérisation sur la viande d’un cocktail de 6 phages non génétiquement modifiés (phages anti-listeria). Bien que ce procédé ait de prime abord suscité des préoccupations du fait que, sans étiquetage obligatoire, les consommateurs ne pouvaient pas savoir si la viande et la volaille avaient été traitées, cette approbation montre que l'exposition par voie orale à certains phages actifs est actuellement considérée comme sans danger pour les consommateurs[12].

En 2012, la DGA, Direction Générale de l’Armement, (et non le ministère de la Santé), accepte de financer un projet de recherche pour évaluer l’intérêt des bactériophages contre les brûlures infectées résistantes aux antibiotiques. Un laboratoire a reçu à cet effet un financement de 900 000 euros. « Le projet vise à explorer la place et le potentiel des bactériophages comme moyen de lutte contre les infections bactériennes, en particulier contre les bactéries multirésistantes aux antibiotiques. Il s’agit également de promouvoir l’utilisation des phages comme solution de rechange et complément crédible aux antibiotiques »[16].

Un article publié en 2016 dans le Biotechnology Journal[17] réfléchit au chemin à suivre afin d'arriver à l'utilisation généralisée des bactériophages. Il identifie les causes des délais dans l'acceptation et l'utilisation des bactériophages comme étant à la fois scientifiques (manque d'essais cliniques aux normes occidentales), réglementaires (la force des phages réside dans leur adaptabilité et leur multiplicité lesquelles s'opposent aux réglementations qui demandent un produit stable et unique), financières (difficulté de déposer des brevets pour des organismes vivants) et éducatives (manque d'information du milieu médical et crainte du public envers les virus). L'article propose enfin un ensemble de standards de qualité pour la production future de bactériophages[17].

Le Ministère de la Défense français coordonne également un consortium européen dans le cadre d'un projet de recherche du 7e PCRDT, financé par l'Union européenne à hauteur de 3 838 422 euros, portant sur des essais cliniques de phase I et II. Le projet consiste à "évaluer la phagothérapie, c’est à dire l’usage thérapeutique des bactériophages, prédateurs naturels destructeurs de bactéries, pour traiter les infections cutanées provoquées par les bactéries Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa chez les patients brûlés"[18],[19].

Deux programmes de recherche sont également financés à l’Institut Pasteur en collaboration avec l’association Phagespoirs. Les deux concernent les infections à Pseudomonas aeruginosa multirésitantes : chez les personnes atteintes de mucoviscidose, « MucoPhage », et dans les services de réanimation, « RéapyoPhage ».

Phagespoirs, à l’initiative de ces projets, est une association loi de 1901 visant à promouvoir d’une part la recherche et l’utilisation des bactériophages dans le domaine diagnostique et thérapeutique, et d’autre part visant à soutenir les patients désirant en savoir plus sur les bactériophages.

Devant l'absence de solution par le circuit classique de soins, des organisations de patients se sont montées en France pour faciliter l'accès à la phagothérapie[20],[21].

Article détaillé : Phagespoirs.

Le CSST Phagothérapie[modifier | modifier le code]

En mars 2016, le pôle Maladies infectieuses de l'ANSM a mis en place un Comité scientifique spécialisé temporaire Phagothérapie (CSST)[22]. Le CSST a pour l'instant permis d'établir un cadre d’octroi des ATUn (Autorisation Temporaire d'Utilisation Nominative) de bactériophages. Les ATUn sont réservées aux infections présentant les caractéristiques suivantes[23]:

  • un pronostic vital engagé ou pronostic fonctionnel menacé,
  • l’impasse thérapeutique,
  • une infection mono-microbienne

S'y ajoutent les restrictions suivantes:

  • la nécessité d’un groupe de validation issu du CSST pour toute demande d’ATUn de bactériophages afin d’obtenir un avis collégial ;
  • la nécessité de disposer des résultats d’un phagogramme avant la décision d’une mise sous traitement

Et enfin que:

"Les seuls médicaments contenant des bactériophages et dont la connaissance de la qualité pharmaceutique par l’ANSM permettrait leur autorisation dans le cadre d’ATU nominatives sont à ce jour (mars 2016) les cocktails de bactériophages anti-Escherichia coli ou anti-Pseudomonas aeruginosa produits par la Société Pherecydes Pharma pour l’essai clinique Phagoburn"[23].

Restriction qui limite donc en plus l'utilisation éventuelle de la phagothérapie à seulement deux germes et sans choix de produits.

Cette porte entrouverte en mars 2016 n'a pas eu l'effet escompté d'encourager la recherche et le développement d'essais thérapeutiques, ni de sauver un nombre significatif de malades condamnés. Le nombre d'ATUn accordées reste confidentiel. En effet, les restrictions imposées et l'obligation de demande d'ATUn découragent les médecins. Dans le même temps, on compte toujours environ 13000 décès par an en France dus à des infections par des germes antibio-résistants dont environ 5000 cas d'infections nosocomiales[24].

La libéralisation totale et temporaire par le CSST de l'utilisation de la phagothérapie par phages lytiques (comme c'est déjà le cas en Russie ou en Géorgie) permettrait immédiatement de sauver plusieurs milliers de vies humaines chaque année[non neutre] en l'état actuel des produits existants, notamment par utilisation des cocktails de phages qui ont prouvé leur efficacité, sans présenter de risque particulier. De plus de nombreuses pathologies lourdes et leurs conséquences (hospitalisation, amputations, insuffisances respiratoires, cancers, infertilité...) pourraient être évitées facilement[non neutre] et leur coût financier épargné à la Sécurité Sociale. Elle ouvrirait la voie au développement accéléré d'une filière de recherche et de fabrication permettant d'espérer à terme une éradication quasi-totale des décès par surinfections actuellement non traitables médicalement.[réf. nécessaire]

Le taux de succès des traitements bactériophagiques est aux environs de 80 %[25] voire 100 % dans les tests de Pherecydes Pharma[26]. En théorie les bactériophages pourraient donc sauver chaque année environ 10000 vies en France.

Aspects éco-évolutifs[modifier | modifier le code]

La phagothérapie a beaucoup de points communs avec la lutte biologique, car elle consiste à utiliser un organisme (le phage) pour contrer une peste. Les connaissances de dynamique des populations sont donc essentielles pour mettre au point des thérapies efficaces et durables[27]. Un second paramètre essentiel est la dynamique évolutive[28]. Non seulement les populations bactériennes peuvent évoluer pour devenir résistantes à l'infection par certains phages, mais les phages aussi peuvent évoluer. La phagothérapie engendre donc un processus coévolutif entre virus et bactéries.

Phagoprophylaxie[modifier | modifier le code]

La prophylaxie médicale désigne tout processus qui prévient l'apparition ou la propagation d'une maladie. La phagoprophylaxie est l'utilisation de bactériophages (ou phages) lytiques afin d'éviter l’apparition de certaines maladies infectieuses bactériennes. L’idée n’est pas nouvelle puisqu’elle a été utilisée il y a très longtemps pour enrayer certaines épidémies, dont celle du choléra en Inde (dans le cadre plus général du biocontrôle[29]).

Depuis quelques années la phagoprophylaxie a été envisagée dans le domaine agroalimentaire pour éliminer la (ou les) bactérie(s) potentiellement pathogène(s) dans la chaîne alimentaire depuis les élevages jusque dans l’industrie de transformation.

Des applications peuvent être envisagées non seulement dans le traitement mais aussi dans la prévention des effets pathogènes de certaines bactéries, tant dans le domaine médical que dentaire, vétérinaire, ou environnemental.

Les bactériophages ont été étudiés en tant que moyen d'éliminer des bactéries pathogènes comme Campylobacter et Listeria dans les aliments crus et frais. Pour la première fois, en 2006, aux États-Unis, l’utilisation d’une préparation à base de bactériophages a été autorisée par l’autorité administrative (FDA) pour lutter contre la listériose. Bien que ce procédé ait de prime abord suscité quelques préoccupations du fait que, sans étiquetage obligatoire, les consommateurs ne pouvaient pas savoir que la viande et la volaille avaient été traitées, cette approbation confirme au public que les phages actifs contre Listeria sont généralement reconnus comme sûrs (statut américain GRAS, Generally recognized as safe) par la communauté scientifique mondiale, ce qui ouvre la voie à la reconnaissance d'autres phages.

De nombreuses publications rapportent des études de phages afin de combattre des pathogènes comme Campylobacter, Escherichia et Salmonella chez les animaux de ferme, Lactococcus et Vibrio en pisciculture, ainsi qu'Erwinia et Xanthomona pour la culture des plantes légumineuses et arbres fruitiers.

Autres utilisations médicales des phages[modifier | modifier le code]

La phagothérapie et le phagoprophylaxie ne sont pas les seules applications médicales envisagées avec des bactériophages. Les phages filamenteux ont une propriété particulière, le Phage display, qui permet d’envisager des applications nouvelles. On a récemment proposé d'utiliser ces phages en tant que vecteurs pour le transport de médicaments (antitumoraux, antibiotiques, etc.) au niveau d’un processus pathologique : cancer, infection profonde, etc. Cette façon d’apporter les produits au niveau des organes à traiter présente l’avantage d’être plus efficace par augmentation des doses locales et d’éviter d’inonder l’organisme de produits toxiques. Selon ce même principe, il est aussi envisagé[réf. souhaitée] d’utiliser ces phages pour traiter certaines toxicomanies (tabagisme). Une recherche qui utilise ces virus pour étudier et même envisager un traitement de la maladie d’Alzheimer[réf. souhaitée].

Pour améliorer l’activité d’un bactériophage ou lui introduire des propriétés nouvelles, des chercheurs proposent de modifier les phages génétiquement. Ces manipulations génétiques sont très accessibles aujourd’hui, plus facilement sur les micro-organismes que sur les plantes ou les animaux (OGM).

L'arsenal antimicrobien pourrait bénéficier de la découvertes de substances produites lors de l’attaque des bactéries comme des protéines (lysines) qui ont été isolées et font l’objet de tests. La preuve définitive de l'efficacité de ces approches phagiques en milieu hospitalier n'a cependant été apportée[réf. nécessaire] que dans un petit nombre de cas.

Les enzybiotiques constituent une nouvelle voie des recherches effectuées à l'Université Rockefeller[réf. nécessaire] afin d'obtenir des enzymes à partir de bactériophages. Ces résultats[réf. nécessaire] montrent qu'il est possible de prévenir des infections bactériennes secondaires comme la pneumonie qui peut se développer chez des patients souffrant de rhume, d'otiteetc.

Collecte des bactériophages[modifier | modifier le code]

La façon la plus simple de rechercher des bactériophages est de se procurer de l’eau susceptible de contenir de grandes quantités de bactéries et de bactériophages. Les meilleures sources sont celles qui contiennent un grand nombre de bactéries, par exemple les eaux usées des égouts mais aussi des rivières et des fleuves. Les échantillons d’eau prélevés sont mis en présence in vitro des bactéries à détruire, que l’on cultive sur un substrat de croissance convenable (généralement désigné « bouillon nutritif »). Si dans l’échantillon se trouve un bactériophage lytique qui reconnaît sa bactérie-hôte, celle-ci et ses descendants sont parasités, permettant du même coup la multiplication exponentielle du bactériophage qui les fait mourir. Après quelques heures de contact, le mélange est centrifugé, filtré et débarrassé de ses impuretés. Seuls les bactériophages persistent en très grand nombre et gardent toute leur activité prédatrice intacte.

Les suspensions phagiques sont ensuite traitées afin de purifier par clonage les différents phages pour étudier leurs caractéristiques et déterminer avec exactitude le nombre de particules phagiques actives par la méthode des plages (voir photo).

Numération des bactériophages = nombre de plages × taux de dilution (méthode de la double couche).
Détermination du nombre de bactériophages dans une suspension.


De telles suspensions brutes ne sont pas des produits utilisables cliniquement avant qu’il ait été vérifié qu’ils répondent aux critères exigés par la pharmacopée.

Production[modifier | modifier le code]

Il faut avoir à l’esprit la diversité des bactéries qui peuvent être différentes d'une région (ou collectivité médicale) à l'autre ou même dans une même région d’un moment à l’autre, ou encore d'une personne à l’autre en fonction de son histoire médicale. Dans ces conditions, la formulation de préparations normalisées stables est difficilement envisageable. L’ubiquité des phages dans la nature pose des problèmes particuliers pour la protection des droits car il est impossible de faire la différence entre les phages trouvés dans l’environnement et ceux qui sont contenus dans les ampoules du commerce (qui en proviennent d’ailleurs).

Deux voies sont à considérer :

Production industrielle à grande échelle[modifier | modifier le code]

La stratégie actuelle des producteurs identifiés[réf. souhaitée] est d’élaborer des cocktails polyphagiques à large spectre d’hôtes. C’est ce que proposent les producteurs des pays de l’Est pour le traitement d’une pathologie donnée. En Russie la production se fait à grande échelle avec une consommation de plus d'un milliard de boîtes de phagiques par an[30].

Le dépôt de brevets (visant des organismes vivants) pourrait être envisagé après modification génétique par celui qui souhaiterait avoir des droits exclusifs sur son « invention ». Cela ne pousse pas à l’investissement de capitaux pour cette production ni à la commercialisation par une personne morale (laboratoire pharmaceutique).

Production individuelle à la demande[modifier | modifier le code]

Par ailleurs, en raison de la spécificité des phages individuels et afin d'augmenter les chances de succès, c'est souvent un mélange de phages qui est appliqué. Cela implique que des banques contenant de nombreux phages différents doivent exister et doivent régulièrement mettre à jour leurs stocks avec de nouveaux phages, ce qui rend les essais réglementaires de sécurité plus difficiles et plus coûteux.

Utilisation pratique : présentations, administration et indications[modifier | modifier le code]

Les phages ayant une étroite spécificité avec leur hôte (bactério-spécifiques), il est nécessaire, le plus souvent, de réaliser un prélèvement sur le patient et de le cultiver avant traitement. L'isolement de phages thérapeutiques peut cependant nécessiter plusieurs jours voire semaines de travail. La conservation par les laboratoires de collections d’échantillons des bactériophages correspondant aux souches bactériennes les plus courantes localement (phagothèques) permet de raccourcir ce délai.

Formes galéniques (présentations)[modifier | modifier le code]

Les bactériophages, comme beaucoup de virus, ne sont pas fragiles. Ils supportent la dessiccation, le froid. Ils peuvent être conservés à °C (réfrigérateur) plusieurs mois, voire plusieurs années. Congelés, ils se conservent encore plus longtemps, presque indéfiniment. Les principales conditions physico-chimiques hostiles sont la chaleur (au-dessus de 55 °C), l’acidité et la lumière. Les phages sont altérés progressivement, mais certaines substances comme les antiseptiques peuvent les détruire rapidement. La forme liquide (suspension) est la plus fréquente. Les flacons ou ampoules sont habituellement conservés au réfrigérateur.

La lyophilisation permet de fabriquer des comprimés sans que l'efficacité soit diminuée.
Il est aussi envisageable (et envisagé[réf. souhaitée]) d’imprégner des matériels médicaux (sondes, sutures, cathéters), de décontaminer des locaux (services d’hospitalisation, blocs opératoires) et même les personnes : le nez des chirurgiens, la peau des opérés, les porteurs sains…

Modes d’administration[modifier | modifier le code]

En pratique, l’administration thérapeutique se fait localement sur des blessures infectées (plaie, brûlure, fracture) par irrigation ou dispersion en surface, lors de procédures chirurgicales en introduction par un drain laissé en place après une intervention. L'application locale utilise aussi souvent des gazes ou des mèches imprégnées puis appliquées sur la zone à traiter après élimination du pus et des débris tissulaires en évitant les antiseptiques. La nébulisation est aussi envisageable pour les formes pulmonaires, les instillations pour les infections ORL et des yeux.

L'injection par voie intraveineuse ou dans des cavités comme le péritoine (intra-péritonéale), est possible, mais rarement utilisée car les préparations contiennent des substances indésirables (lysat bactérien, composants du milieu de culture) introduites lors de l'amplification bactérienne. Il faut aussi tenir compte de la réaction du système immunitaire qui pourrait reconnaître ces substances et les virus introduits comme des substances étrangères.

Toutefois, les preuves expérimentales s'accumulent pour démontrer que les phages ont la capacité de diffuser dans un organisme. Ils traversent la barrière méningée afin de combattre des pathologies telles que les méningites bactériennes ou vont détruire in vivo certaines bactéries comme Klebsiella pneumoniae par injection de phages à distance du foyer, par voie intra-péritonéale, intraveineuse ou intranasale[31].

Par voie orale, pour préserver les phages lors de leur passage par l'estomac, il est préférable d’administrer un anti-acide (bicarbonate de soude) pour traiter les gastro-entérites.

Indications[modifier | modifier le code]

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La phagothérapie a été appliquée pour le traitement de diverses maladies infectieuses, dans les spécialités médicales suivantes :

Le Dr Alain Dublanchet, l'un des pionniers de la réintroduction de cette thérapie en France a participé à un colloque sur ce thème, le 18 février 2016, à Paris et déclaré :

La phagothérapie pourrait être utilisée dans les infections qui touchent les os et les articulations, mais également dans d'autres infections, urinaires, pulmonaires, oculaires[33]

Efficacité[modifier | modifier le code]

L'efficacité de la phagothérapie lors de ses premières années de mise en oeuvre par Félix d'Hérelle n'était guère contestée: dès la Première Guerre Mondiale, les troupes de divers pays, notamment russes et allemandes étaient munies de cocktails bactériophagiques à utiliser pour les situations d'urgence sur la ligne de front. Après la guerre, Pasteur ainsi que de grands laboratoires américains tels que Eli Lilly[5] se sont mis eux aussi à assembler et commercialiser des cocktails bactériophagiques, tandis qu'en Géorgie soviétique l'Institut des Bactériophages en assurait le développement et qu'en France d'Hérelle ouvrait ses Laboratoires du Bactériophage.

En 1938 survint une épidémie de Choléra en Afghanistan près de la frontière soviétique. Pour éviter que l'épidémie ne se développe en URSS, des cocktails de phages furent distribués aux populations locales et déversés dans les puits et autres sources d'eau. Il en résulta que pas un cas de choléra ne fut observé en URSS. De même lors de la guerre Russo-Finlandaise de 1939-1940, il fut constaté que les bactériophages utilisés dans les premières heures sur la blessure infectée pouvaient stériliser la plaie chez 30% à 40% des patients et permettre de refermer la plaie par chirurgie une semaine plus tôt. Enfin lors de la bataille de Stalingrad, le choléra fut combattu avec succès grâce aux bactériophages.[30]

Malgré ces bons débuts, l'efficacité des bactériophages fut mise en doute par manque d'études cliniques incluant des placebo. En effet d'Hérelle, probablement dans sa hâte de sauver les patients, n'utilisait pas de groupe de contrôle placebo. Devant la controverse naissante, le Council on Pharmacy and Chemistry of the American Medical Association fit faire en 1934 une revue de la littérature médicale, réalisée par Eaton et Bayne-Jones. La conclusion était défavorable à la phagothérapie et le rapport reprochait à d'Hérelle de prétendre que les principes impliqués dans la phagothérapie étaient des virus et non pas des enzymes. 7 ans plus tard, Albert Krueger and Jane Scribner firent un rapport complémentaire justifié par l'accumulation de nouvelles données sur les phages et sur leur utilité clinique. Leur conclusion était que les phages étaient une protéine de haut poids moléculaire formée à partir d'un précurseur originaire de la bactérie. Surtout il leur paraissait "évident que les solutions de phages ne possèdent aucun degré mesurable de supériorité par rapport aux préparations bien connues et acceptées". Après ces rapports les recherches cessèrent aux Etats-Unis d'autant que les antibiotiques prenaient le relais.[34]

La phagothérapie ayant été abandonné en Occident, sauf par quelques rares médecins, et ayant de ce fait progressivement perdu son statut de médecine officielle puis sombré dans l'oubli, la plupart des études scientifiques sur son efficacité viennent soit de Russie, soit de Pologne ou de Géorgie.

Toutefois les médecins défenseurs de la phagothérapie qui l'ont utilisée par exemple dans le cadre hospitalier, témoignent de son efficacité, au moins dans les cas désespérés où ils l'ont employée. Le Manuel de phagothérapie à l'usage des médecins du XXIe siècle du Dr Paul Hervé Riche[35] mentionne de nombreux cas, de même le Dr Alain Dublanchet dans La phagothérapie au XXIe siècle. Deuxième partie : expérience actuelle[36] ou le Dr Patey dans sa présentation de 2017 à l'Observatoire des Médicaments, Dispositifs Médicaux et Innovations Thérapeutiques[37].

Les témoignages récents de patients français en impasse théapeutique guéris après avoir eu recours à la phagothérapie soit en France, soit en Géorgie, sont aussi relativement nombreux alors que ceux de patients déçus sont rares.

Les nombreuses études scientifiques publiées dans les pays de l'ex bloc soviétique ont donné lieu à plusieurs synthèses d'analyse documentaire à caractère scientifique: Minireview Bacteriophage Therapy[38], Bacteriophage Therapy of Bacterial Infections: an Update of Our Institute’s Experience[39], Phage Therapy in Clinical Practice: Treatment of Human Infections[40], Phage treatment of human infections [41], Phage therapy of pulmonary infections [42], Applications of Bacteriophages in the Treatment of Localized Infections in Humans[43].

Selon ces compilations, la phagothérapie atteint en moyenne entre 30% et 95% d'efficacité, selon les bactéries, les circonstances d'administration etc...

Bibliographie[modifier | modifier le code]

Publications récentes en français[modifier | modifier le code]

  • Debarbieux L. Dublanchet A. et Patay O. Infection bactérienne : quelle place pour la phagothérapie ? Compte Rendu des organisateurs. Médecine et Maladies Infectieuses, 2008. 38(8):407-9[44].
  • Dublanchet A. La phagothérapie au XXIe siècle. Première partie : que pourrait-elle apporter aujourd’hui ? Antibiotiques, 2008. 10(4):209-18[45].
  • Dublanchet A. La phagothérapie au XXIe siècle. Deuxième partie : expérience actuelle. Antibiotiques, 2008. 10(4):219-25[36].
  • Dufour-Gaume, Frédérique. De l'utilisation des bactériophages comme traitement anti-bactérien. Applications au Service de Santé des Armées, Presses Académiques Francophones, 2012, 156 p. (ISBN 978-3-8381-8827-0)
  • Riche Paul-Hervé. Manuel de phagothérapie pratique à l'usage des médecins du XXIème Siècle, 2013, 272 p. (ISBN 978-2954488509)
  • Samuel Alizon, C'est grave Dr Darwin ? L'évolution, les microbes et nous, 2016, Le Seuil (ISBN 2021102920)
  • Laurent Debarbieux, « La phagothérapie ou soigner avec les virus », Pour la Science, no 469,‎ , p. 92-97.

Publications en anglais[modifier | modifier le code]

  • Abedon ST. Bacteriophage Ecology: Population Growth, Evolution, and Impact of Bacterial Viruses (Advances in Molecular and Cellular Microbiology) Vol. 53. 2008, Cambridge, UK.: Cambridge University Press.
  • McGrath, S. and D. van Sinderen, eds. Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology. 2007, Caister Academic Press: Department of Microbiology, and Alimentary Pharmabiotic Centre, University College Cork, Ireland. 344.
  • Summers, W.C., History of Phage Research and Phage Therapy, in Phages: Their Role in Bacterial Pathogenesis and Biotechnology, M.K. Waldor, D.I. Friedman, and S.L. Adhya, Editors. 2005, ASM Press: Washington, DC. p. 3-17.
  • Kutter, E. and A. Sulakvelidze, Bacteriophages – Biology and applications. 2004, Boca Raton, FL: CRC Press.
  • Levin BR, Bull JJ (2004) Population and evolutionary dynamics of phage therapy. Nat. Rev. Microbiol. 2:166-73

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. a b et c Des virus pour combattre les infections, docteur Alain Dublanchet, éd. Favre, 240 p., 2009.
  2. (en) Summers, W.C. « History of Phage Research and Phage Therapy » in Phages: Their Role in Bacterial Pathogenesis and Biotechnology, M.K. Waldor, D.I. Friedman, and S.L. Adhya, Editors. 2005, ASM Press: Washington, DC. p. 3-17.
  3. (en) Biographie de George Eliava sur le site Internet de sa région natale.
  4. (en) Chanishvili, N. and R. Sharp, Bacteriophage therapy: experience from the Eliava Institute, Georgia. Microbiology Australia, 2008, p. 96-101.
  5. a et b (en) Alexander Sulakvelidze, Zemphira Alavidze et J. Glenn Morris, « Bacteriophage Therapy », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 45, no 3,‎ , p. 649-659 (ISSN 0066-4804, DOI 10.1128/AAC.45.3.649-659.2001, lire en ligne).
  6. La banque de phages de l'Institut Pasteur a été détruite - France culture - L'invité des matins 2016-10-12 http://www.franceculture.fr/emissions/linvite-des-matins/vaccins-antibiotiques-nos-medicaments-sont-ils-malades
  7. (en) M Kutateladze et R Adamia, « Phage therapy experience at the Eliava Institute », Médecine Et Maladies Infectieuses, vol. 38, no 8,‎ , p. 426-430 (ISSN 0399-077X, PMID 18687542, DOI 10.1016/j.medmal.2008.06.023).
  8. (en) B Weber-Dabrowska, M Mulczyk et A Górski, « Bacteriophage therapy of bacterial infections: an update of our institute's experience », Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis, vol. 48, no 6,‎ , p. 547-551 (ISSN 0004-069X, PMID 11197610).
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  10. (en) Ryszard Miedzybrodzki, Wojciech Fortuna, Beata Weber-Dabrowska, Andrzej Górski, « Phage therapy of staphylococcal infections (including MRSA) may be less expensive than antibiotic treatment », Postȩpy Higieny I Medycyny Doświadczalnej (Online), vol. 61,‎ , p. 461-465 (ISSN 1732-2693, PMID 17679835).
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  14. (en)Référence NCT00663091 sur le site clinicaltrials.gov consulté le 25 janvier 2013.
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  16. « Pherecydes Pharma obtient un financement de la DGA pour le projet PACOBURNS », sur MyPharmaEDITIONS.com, (consulté le 26 avril 2012).
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  18. voir description du projet sur le site officiel du 7e PCRDT : http://cordis.europa.eu/projects/rcn/108695_en.html.
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  23. a et b Compte rendu de séance du CSST Phagothérapie en date du 24 mars 2016
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  38. (en) J. Glenn Morris, Zemphira Alavidze et Alexander Sulakvelidze, « Bacteriophage Therapy », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 45, no 3,‎ , p. 649–659 (ISSN 1098-6596 et 0066-4804, PMID 11181338, PMCID PMC90351, DOI 10.1128/AAC.45.3.649-659.2001, lire en ligne)
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  40. Elizabeth Kutter, Daniel De Vos, Guram Gvasalia et Zemphira Alavidze, Phage Therapy in Clinical Practice: Treatment of Human Infections, vol. 11, (lire en ligne)
  41. Stephen T Abedon, Sarah J Kuhl, Bob G Blasdel et Elizabeth Martin Kutter, « Phage treatment of human infections », Bacteriophage, vol. 1, no 2,‎ , p. 66–85 (ISSN 2159-7073, PMID 22334863, PMCID PMC3278644, DOI 10.4161/bact.1.2.15845, lire en ligne)
  42. Stephen T Abedon, « Phage therapy of pulmonary infections », Bacteriophage, vol. 5, no 1,‎ (ISSN 2159-7073, PMID 26442188, PMCID PMC4422798, DOI 10.1080/21597081.2015.1020260, lire en ligne)
  43. Vera V. Morozova, Valentin V. Vlassov et Nina V. Tikunova, « Applications of Bacteriophages in the Treatment of Localized Infections in Humans », Frontiers in Microbiology, vol. 9,‎ (ISSN 1664-302X, PMID 30116226, PMCID PMC6083058, DOI 10.3389/fmicb.2018.01696, lire en ligne)
  44. A. Dublanchet et O. Patey, « Infection bactérienne : quelle place pour la phagothérapie ? », Médecine et Maladies Infectieuses, vol. 38, no 8,‎ , p. 407-409 (ISSN 0399-077X, DOI 10.1016/j.medmal.2008.06.019, lire en ligne).
  45. A. Dublanchet, « La phagothérapie au XXIe siècle. Première partie : que pourrait-elle apporter aujourd’hui ? », Antibiotiques, vol. 10, no 4,‎ , p. 209-218 (ISSN 1294-5501, DOI 10.1016/j.antib.2008.08.002, lire en ligne).

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]