Bactériophagique

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Boîte de Pyobactériophage
Boîte de bactériophage russe

Une préparation bactériophagique (ou plus simplement "préparation phagique"), du grec ancien βακτήριον, bakterion (petit bâton), et φάγος, phágos (mangeur), est une solution à usage thérapeutique contenant des virus attaquant les bactéries (on parle de "bactériophages" c'est-à-dire « mangeurs de bactéries »). La préparation bactériophagique peut contenir soit un seul type de bactériophage, soit plusieurs, auquel cas on parle de cocktail bactériophagique.

Les préparations bactériophagiques sont utilisées en phagothérapie. Elles constituent une alternative aux antibiotiques et présentent de nombreux avantages dont celui d'offrir des possibilité de traitements contre les germes antibio-résistants, notamment en cas d'infection nosocomiale.

La compréhension des mécanismes et de la dynamique d'apparition de résistance bactérienne à un (ou plusieurs) bactériophage est essentielle au développement des préparations bactériophagiques.

Histoire[modifier | modifier le code]

Félix d'Hérelle
Félix d'Hérelle

Les premières préparations bactériophagiques ont été fabriquées par Félix d'Hérelle après sa découverte d'agents anti-bactériens en 1917 (voir la première évocation de tels agents en 1915 par Frederick Twort).

Durant la Première Guere Mondiale, d'Hérelle remarqua d'abord que les selles de certains poilus qui guérissaient spontanément de la dysenterie contenaient un agent inconnu qui causait des zones claires sur des plaques d'agar ensemencées de Shigella dysenteriae. D'Hérelle remarqua que ces plaques pouvaient être utilisées pour inoculer une culture de Shigella dysenteriae qui se retrouvait complètement lysée (tuée) en une nuit[1],[2]. Il attribue ces plaques à « un microbe invisible antagoniste du bacille dysentérique », qu’il qualifie de bactériophage, du grec phagein (« manger »)[3].

Ces plaques et leur dénombrement en Unités Formant Plaques (UFP) demeurent jusqu'à aujourd'hui la base de mesure du titre des préparations bactériophagiques.

C'est en 1919, à l’Hôpital Necker-Enfants malades de Paris que d'Hérelle a utilisé pour la première fois une préparation bactériophagique pour traiter la dysenterie. D'Hérelle isola d'abord des phages chez certains patients qui guérissaient de la dysenterie. Puis, sous la supervision du Professeur Victor-Henri Hutinel, chef du service de Pédiatrie, d'Hérelle et plusieurs autres internes de l'hôpital avalèrent un soluté contenant ces phages. N'ayant relevé aucun effet adverse, ils administrèrent le soluté à un garçon de 12 ans qui souffrait de dysenterie sévère. L'état du garçon s'améliora immédiatement et la guérison fut complète en l'espace de quelques jours. Trois autres patients furent ensuite traités avec le même succès[2].

Encouragé par cette réussite, d'Hérelle prépara de nouvelles préparations bactériophagiques ciblant Yersinia pestis (Égypte 1925) puis Vibrio cholerae (Inde 1926). Ces nouveaux médicaments contre le choléra et la peste permirent de traiter des milliers de patients en Asie et en Afrique[2],[4].

Bactériophagiques des Laboratoires d'Hérelle dans le Vidal 1977

D'Hérelle ouvrit à Paris rue Olivier de Serres un laboratoire commercial, Les Laboratoires du Bactériophage fondé par le Professeur d'Hérelle, qui commercialisait plusieurs cocktails bactériophagiques. Aux États-Unis, la société Eli Lilly développa aussi, dans les années 1940, au moins sept solutions bactériophagiques.

Si la rigueur d’expérimentateur de Félix D’Hérelle, acquise à l’Institut Pasteur de Paris, lui a permis de dégager les facteurs clés du succès des préparations bactériophagiques, il n’en est pas de même de tous ceux qui prétendent, à l’époque, mettre en œuvre la phagothérapie, d'où des échecs et des contestations.

De plus l'existence même des virus bactériophages était mise en question, d'autant que la technologie d'imagerie de l'époque ne permettait pas d'en apporter la preuve. Il faudra l’invention du microscope électronique pour permettre à H. Ruska d’observer et de photographier le premier bactériophage en 1940 (un phage actif contre E. coli)[4].

À partir de la seconde guerre mondiale, les antibiotiques se révélant d'un emploi plus facile et moins chers, les solutions bactériophagiques ont rapidement été abandonnées par l'industrie pharmaceutique et la recherche en Occident.

Georges Eliava

Les préparations commerciales bactériophagiques des Laboratoires du Bactériophage ont été disponibles en France jusqu'à la fin des années 1970 et figurent dans le dictionnaire Vidal de 1977, en pages 194 et 195, sous les noms suivants :

  • Bacté-coli-phage,
  • Bacté-intesti-phage,
  • Bacté-pyo-phage,
  • Bacté-staphy-phage,
  • Bacté-rhino-phage

Elles étaient commercialisés au prix de 12 francs la boîte de 30 ampoules de 5 ml et remboursés à 70 % par la Sécurité Sociale[5].

Malheureusement les collections de bactériophage de l’Institut Pasteur de Paris (Pr J.F. Vieu) et de l’Institut Pasteur de Lyon (Pr J. Guillermet), qui servaient de base à l'assemblage de cocktails bactériophagiques, seront ensuite détruites[6].

L'expérience de Félix d'Hérelle en matière d'utilisation des préparations bactériophagiques a été reprise en France par un de ses élèves, le Docteur André Raiga-Clemenceau, petit neveu de Georges Clemenceau et fondateur de la Société des Amis de Félix d'Hérelle[1]. D'Hérelle disait de lui qu'il avait « les plus belles statistiques du monde[7] ». Celui-ci passe la main en 1976 à son élève le docteur Paul-Hervé Riche, auteur en 2013 du Manuel de phagothérapie à l'usage des médecins du XXIe siècle[5] où il récapitule les expériences et enseignements de ses deux maîtres.

Un autre élève de d'Hérelle, le géorgien Georges Eliava (en), créa en 1933 à Tbilissi « l’Institut du bactériophage », première institution au monde intégralement consacrée au bactériophage et à ses applications thérapeutiques[4]. D'Hérelle le rejoignit et travailla avec lui en Géorgie de 1934 à 1936. Cet institut continua les recherches et développa toute une gamme de préparations bactériophagiques derrière le Rideau de fer. C'est ce qui explique qu'en Géorgie, en Russie mais aussi en Pologne les préparations bactériophagiques soient d'un emploi courant.

Recherches et développements de préparations bactériophagiques en cours[modifier | modifier le code]

Allemagne[modifier | modifier le code]

En Allemagne le Leibniz-Institut DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Recensement Allemand de Microorganismes et de Cultures Cellulaires GmbH) entreprend de nombreuses recherches en collaboration avec l'Institut Eliava IBMV de Tblissi sur le développement de nouveaux traitements bactériophagiques, notamment contre le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline[8].

Il est leader du projet européen CABRI qui développe des normes méthodologiques de qualité s'appliquant de la collecte de phages jusqu'à la distribution au public de médicaments bactériophagiques[9].

Il mène aussi le projet Phages Collector en coopération avec les universités allemandes suivantes: Université de Braunschweig, Université de Bielefeld, Université de Göttingen, Université de Hohenheim, Université de Saarbrücken et l'École Technique de Südwestfalen, Iserlohn[8]. Ce projet a pour but de réunir le maximum de phages.

Belgique[modifier | modifier le code]

La phagothérapie est utilisée à l'hôpital militaire de la Reine Astrid situé à Neder-OverHeembeek.[10]

Le Ministère de la Santé (Service Publique Fédéral de la Santé Publique) a demandé à l'Agence Fédérale des Médicaments et Produits de Santé(AFMPS) de mettre en place une stratégie nationale pour permettre la réalisation de préparations magistrales pharmaceutiques bactériophagiques spécifiques à chaque patient en s'appuyant sur la réglementation actuelle (voir le papier "The magistral phage" publié en 2018). Celle-ci autorise l'emploi d'ingrédients actifs qui ne répondent pas aux exigences prévues dans une pharmacopée officielle, telle que la pharmacopée européenne ou la pharmacopée belge, et qui ne sont pas non plus l'objet d'une autorisation du Ministère de la Santé Publique après avis favorable de la Commission Belge de la Pharmacopée, sous réserve que ces ingrédients actifs soient accompagnés d'un certificat d'analyse issu d'un Laboratoire Agréé Belge.[11],[12]

Le 26 octobre 2016, il a été décidé que de tels ingrédients peuvent être utilisés par un pharmacien en tant que Principe Actif Pharmaceutique d'une préparation magistrale bactériophagique réalisée en pharmacie sous les conditions suivantes:[12]

  • Les phages doivent être administrés sous forme de préparation magistrale destinée à un patient donné, nommément désigné
  • Les préparations magistrales doivent être administrées sous la responsabilité directe du médecin et du pharmacien
  • Les caractéristiques et qualités du Principe Actif à base de phages doivent être définies dans une monographie interne préparée par le fournisseur
  • Avant que le pharmacien ne puisse utiliser le produit non agréé, il doit s'assurer (sur la base d'un certificat d'analyse fourni par un Laboratoire Agréé Belge) que les composants sont en conformité avec la monographie du fournisseur
  • Bien que cela ne soit pas légalement requis, il est recommandé que le fournisseur soumette la monographie à l'AFMPS pour évaluation

L'Institut Scientifique de Santé Publique rebaptisé Sciensano a été désigné comme Laboratoire Agréé pouvant valablement fournir des certificats d'analyse d'ingrédients actifs à base de phages.[12]

Canada[modifier | modifier le code]

Au Canada, le Centre de référence pour virus bactériens Félix d'Hérelle de l'Université Laval maintient une banque de phages que l'on peut commander à des fins de recherche, ainsi que les bactéries correspondantes[13].

États-Unis[modifier | modifier le code]

Il y a de nombreuses recherches en cours aux États-Unis comme en témoigne l'abondance des publications américaines sur le site de l'US National Library of Medicine concernant le terme "phage therapy".

Des essais cliniques de phase 1 sont en cours au Centre régional de Traitement des Blessures à Lubbock, au Texas, concernant un cocktail viral homologué contre Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

La société Intralytics revendique deux produits en phase de développement.[14]

Les bactériophages peuvent être facilement commandés sur le site d'entreprises privées.[15],[16]

La société californienne Epibiome travaille sur l'automatisation du processus de sélection de phages actifs puis de réalisation d'un cocktail approprié à une bactérie spécifique.[17]

La FDA s'intéresse aussi au sujet et a convoqué les 10 et 11 juillet 2017 un symposium réunissant les parties intéressées à discuter des futures réglementations[18]. La retranscription des débats est accessible au public[19].

Grande Bretagne[modifier | modifier le code]

L'Institut des Infections et de la Santé Globale de l'Université de Liverpool conduit des recherches sur l'utilisation des phages en thérapie humaine[20]. Les chercheurs ont notamment démontré que la phagothérapie constituait une alternative efficace et sans danger aux antibiotiques dans le traitement des infections pulmonaires à fibrose causées par Pseudomonas Aeruginosa[21].

Géorgie[modifier | modifier le code]

L'Institut Eliava de bactériophages, de microbiologie et de virologie (IBMV) est considéré comme le premier centre mondial de recherches et de connaissance en phagothérapie. Il possède une riche collection de bactériophages et de bactéries répertoriées en ligne[22]. Il participe à de nombreux projets de recherche, seul ou en coopération avec des organismes étrangers. Il traite les patients de la population locale aussi bien que des patients venus de l'étranger.

L'Institut a créé plusieurs entreprises dérivées. Toutes ces organisations forment le Consortium Eliava. Parmi elles, la Fondation Eliava regroupe les entités suivantes[23]:

  •    Centre International Eliava de Phagothérapie - clinique ambulatoire axée sur la phagothérapie
  •    BioPreparations Eliava - produit des préparations de bactériophages thérapeutiques et prophylactiques hautement efficaces
  •    Centre d'analyse-diagnostic Eliava - Diagnostics et analyse en bactériologie, virologie et immunologie, dont les tests de sensibilité aux phages
  •   Media Production Bactériologique Eliava - fabrication de médias pour la recherche et le diagnostic en bactériologie, en virologie et en culture cellulaire.
  •    Gestion du Groupe Eliava - gestion du Consortium Eliava, relations entre les organisations, marketing et conseil
  •    Pharmacie Eliava - pharmacie

Biochimpharm est une entreprise initialement issue de la recherche de l'Institut Eliava et qui s'en est séparée en 1994 sous le nom de Entreprise de Phages pour adopter le nom actuel en 1999. Ses produits sont disponibles localement en pharmacie sans ordonnance mais sont aussi destinés à l'exportation[24].

Pologne[modifier | modifier le code]

L'Institut d'Immunologie et de Thérapie expérimentale Ludwig Hirszfeld de Wroclaw, qui écrit avoir traité depuis 1980 plus de 1 500 victimes d'infections antibio-résistantes, accepte toujours des patients[25].

Roumanie[modifier | modifier le code]

L'Institut Cantacuzène (équivalent de l'Institut Pasteur en France) commercialisait encore récemment en Roumanie des cocktails bactériophagiques. Un cocktail anti E.Coli contre les cystites est ainsi encore listé sur le site pcfarm.ro[26]. Mais cette activité a cessé et de plus, le 22 décembre 2017, l'Institut quitte la tutelle du Ministère de la Santé pour passer sous celle du Ministère de la Défense et se consacrer à la recherche sur les vaccins avec le soutien de la Commission Européenne et l'ambition de devenir un leader européen [27].

Russie[modifier | modifier le code]

Flacon de Pseudomonas Bactériophage de la société russe Microgen.

En Russie le conglomérat d'état Microgen a été créée en 2003 par la fusion de 14 entreprises unitaires d'état de l'industrie immunobiologique nationale. Début 2018, la société compte neuf succursales. L'entreprise dépend du ministère de la Santé de la Fédération de Russie. Elle travaille à la modernisation des installations de production existantes conformément aux normes internationales BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication)[28]. C'est le seul fabricant de bactériophagiques en Russie. Cette activité connaît une forte croissance. L'entreprise fabrique aussi d'autres produits microbiologiques tels que des allergènes, des produits sanguins, des toxines et anatoxines, des milieux de culture, des vaccins et de l'interféron[29].

France[modifier | modifier le code]

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La recherche présente est limitée à quelques projets marginaux, sans rapport avec l'ampleur des recherches de l'équipe de d'Hérelle après la Première guerre mondiale[30].

Au lieu de bâtir sur les connaissances de d'Hérelle, la recherche actuelle semble faire table rase de ses découvertes et avance au rythme imposé par l'ANSM, ignorant l'expérience clinique accumulée par d'Hérelle puis par plusieurs générations de cliniciens[5],[31].

Ainsi l'ANSM considère-t-elle officiellement qu'aucun essai clinique n'a jamais eu lieu en France, ignorant qu'il est établi que des centaines de milliers de personnes ont été guéries par les cocktails bactériophagiques de d'Hérelle prescrits dans l'hexagone par les médecins durant des décennies, voire depuis un siècle en Russie et Georgie, et que de très nombreuses études ont constaté l'efficacité et l'innocuité de la phagothérapie[31].

Par exemple une recherche sur le site de l'US National Library of Medicine sur le terme "phage therapy" retourne 1 424 publications[32].

Cela ralentit considérablement la recherche et le développement de nouveaux médicaments puisque le processus d'essais doit repartir de zéro, à commencer par les différentes phases d'essais cliniques[31].

Cette situation ne se justifie pas par des effets secondaires ou des incidents imputables à la phagothérapie : des dizaines d'années d'utilisation en France et ailleurs dans le monde n'ont jamais révélé d'effets secondaires graves[33],[34].

L'ANSM considère la phagothérapie comme un traitement nouveau devant faire ses preuves et lui oppose toutes les règles présidant au développement de nouveaux médicaments, d'où des coûts d'étude et de développement inutilement élevés [31].

Les entreprises pharmaceutiques n'ont pas forcément intérêt à accélérer un développement, coûteux à cause des restrictions de l'ANSM, de médicaments qui pourraient cannibaliser la vache à lait que constituent pour eux les antibiotiques et qui de plus ne sont pas brevetables.[35],[36] Ainsi Jean Carlet, consultant à l'OMS, estime-t-il que "Les laboratoires ont abandonné ce centre d'intérêt parce que le retour sur investissement est jugé trop faible".[37]

En France les recherches de l'Institut Pasteur se comptent sur les doigts de la main : Caractérisation moléculaire des bactériophages thérapeutiques, Traitement des infections pulmonaires par bactériophages, Bactériophages virulents et écosystème microbien[30].

Une seule entreprise privée française s'est lancée dans le domaine: l'entreprise Pherecydes Pharma qui participe à plusieurs projets de recherche internationaux, tels que PhagoBurn, PneumoPhage et Phosa.

  • Le projet collaboratif européen PhagoBurn vise à évaluer la tolérance et l’efficacité des bactériophages pour le traitement des infections cutanées causées par des bactéries sensibles ou résistantes aux antibiotiques chez les grands brûlés[38]. L'étude clinique est conduite par Pherecydes Pharma. PhagoBurn a démarré en juillet 2015 dans 11 centres de grands brûlés situés en France, en Belgique et en Suisse. Coordonné par le Service de santé des armées français (Ministère de la Défense) via l’hôpital d’instruction des armées Percy, PhagoBurn inclut deux autres hôpitaux militaires (Reine Astrid, Bruxelles, et l’hôpital d’instruction des armées Sainte-Anne, Toulon) et huit hôpitaux civils : le CHU de Liège et le Grand-Hôpital de Charleroi-Loverval (Belgique), le CHU vaudois (Suisse), le centre hospitalier Saint Joseph Saint Luc de Lyon, les CHU de Nantes et Bordeaux, le CHR de Metz-Thionville et l’hôpital de la Conception de Marseille (France).
  • Dans le projet PneumoPhage, Pherecydes Pharma est chargé de la mise au point du cocktail de bactériophages et de son processus d’autorisation d’évaluation chez l’homme par les agences réglementaires pharmaceutiques[39].
  • Le projet Phosa, porté par Pherecydes Pharma, vise à développer un cocktail bactériophagique contre les infections ostéoarticulaires (IOA) et de l’ulcère du pied diabétique (UPD) provoquées par le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus)[40].

Préparations bactériophagiques commercialisés[modifier | modifier le code]

En 2018, les préparations bactériophagiques sont principalement commercialisées en Russie, en Pologne et en Géorgie indépendante.

Pyo Bactériophage de l'Institut Eliava

Géorgie[modifier | modifier le code]

Des cocktails bactériophagiques de l'Institut Eliava (IBMV) sont disponibles en pharmacie. L'Institut Eliava fabrique les six cocktails suivants sous la marque Eliava[23]:

  • PYO Bacteriophage
  • FERSISI Bacteriophage
  • STAPHYLOCOCCAL Bacteriophage
  • SES Bacteriophage
  • INTESTI Bacteriophage
  • ENKO Bacteriophage
    Phagestaph

Des cocktails phagiques sont aussi fabriqués par JSC Biochimpharm[41]:

  • Phagyo disponible en flacon de 20ml et en spray
  • Septaphage disponible en flacons de 20ml et en comprimés
  • Phagestaph (staphylococcus aureus)
Pyobacteriophagum

L'entreprise géorgienne BiopharmL basée à Tbilissi fabrique aussi des phagiques distribués en pharmacie et qui y sont disponibles sans ordonnance[42], tels le Pyobacteriophagum ci-contre.

BioPharmL a créé un partenariat avec Advanced Biophage Technologies International, LLC (ABTI) pour commercialiser ses produits à l'international[43].

Pologne[modifier | modifier le code]

Les préparations bactériophagiques ne sont pas disponibles en pharmacie. Les préparations bactériophagiques ne sont utilisées qu'en contexte hospitalier et sont préparées par l'Institut d'Immunologie et de Thérapie expérimentale Ludwig Hirszfeld de Wroclaw[25]. Celui-ci a ouvert deux succursales de son unité de phagothérapie de Wroclaw: l'une à Czestochowa et l'autre à Cracow.

Russie[modifier | modifier le code]

Microgen commercialise une large gamme de préparations bactériophagiques sous forme de cocktails disponibles en pharmacie sans ordonnance. Microgen a créé un site dédié aux bactériophages, bacteriofag.ru, à destination du corps médical et qui présente chacune de ses préparations bactériophagiques, avec les notices. On y retrouve les cocktails bactériophagiques commercialisés initialement par d'Hérelle à l'exception du Bacté-rhino-phage , mais aussi de nombreux cocktails spécialisés par type de bactérie (E.Coli, P.Aeruginosa, Staphylocoques, Streptocoques, Klebsielle, Salmonelle, P.Mirabilis&Vulgaris)[44],[45].

Ces cocktails bactériophagiques sont mis à jour chaque année avec les nouveaux germes prévalents dans les infections. Le site de Microgen contient un formulaire de pharmacovigilance où quiconque peut faire remonter directement au fabricant tout effet secondaire qu'il aurait constaté[46].

France[modifier | modifier le code]

Sommaire du Médecin d'Alsace et de Lorraine de 1933 avec un article sur l'utilisation des bactériophages

À cause des interdits de l'ANSM, aucune préparation bactériophagique n'est actuellement commercialisée en France. Pourtant les préparations bactériophagiques y étaient utilisées depuis la guerre de 14 à grande échelle jusqu'au développement des antibiotiques et ont continué à être couramment employés pour tout un tas de pathologies et remboursés par la Sécurité Sociale jusqu'en 1978[5] pour finir totalement supplantés par les antibiotiques et tomber dans l'oubli, mais sans que leur soient jamais imputés d'effets secondaires graves.

En France, les préparations bactériophagiques ne peuvent maintenant être prescrites que dans le cadre d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation nominative accordée au cas par cas par l'ANSM:

Les seuls médicaments contenant des bactériophages et dont la connaissance de la qualité pharmaceutique par l’ANSM permettrait leur autorisation dans le cadre d’ATU nominatives sont à ce jour les cocktails de bactériophages anti-Escherichia coli ou anti-Pseudomonas aeruginosa produits par la Société Pherecydes Pharma pour l’essai clinique Phagoburn (CSST 24 mars 2016)[31].

La première préparation bactériophagique à apparaître dans les sites de référencement des médicaments français est le P. Aeruginosa PHAGE PP113 de Pherecydes Pharma, disponible uniquement sur ATUn[47],[48].

Toutefois aucune autorisation d'importation de préparation bactériophagique sur le territoire français n'est nécessaire pour un particulier qui transporte personnellement un médicament[49].

L'importation à usage personnel par voie postale est autorisée à condition de disposer d'une ordonnance prescrite par un médecin établi dans le pays d'origine[50].

La situation réglementaire des préparations bactériophagiques devrait finir par évoluer car la libéralisation de leur utilisation permettrait dans un laps de temps très court de sauver en France plusieurs milliers de vies humaines chaque année en l'état actuel des produits existants, notamment par utilisation des cocktails de phages disponibles à l'étranger, et régulièrement l'Assemblée Nationale comme le Sénat se penchent sur la question et ses membres interrogent le gouvernement sur ses intentions[51],[52],[53],[54],[55]. Un colloque sur le cadre réglementaire s'est déroulé à l'Assemblée le 18 février 2016[56].

Il y a en effet en France chaque année environ 12 500 décès par infection antibio-résistante[57]. Or le taux de succès des préparations bactériophagiques est aux environs de 80 %[25] voire 100 % dans les tests de Pherecydes Pharma[58]. En théorie les préparations bactériophagiques pourraient donc chaque année sauver au moins 10 000 vies en France.

De plus de nombreuses pathologies lourdes et leurs conséquences (hospitalisation, amputations, insuffisances respiratoires, cancers, infertilité, ...) pourraient être évitées facilement et leur coût financier épargné à l'Assurance Maladie[31],[59].

Devant l'absence de solution par le circuit classique de soins, des organisations de patients se sont montées en France pour faciliter l'accès à la phagothérapie et aux préparations bactériophagiques[60],[61],[62].

Notes et références[modifier | modifier le code]

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  3. Félix d'Hérelle, « Sur un microbe invisible antagoniste des bacilles dysentériques », Comptes rendus de l'Académie des Sciences,‎ , p. Vol. 165, No. 11, pp. 373-375
  4. a, b et c F. Ravat, P. Jault et J. Gabard, « Bactériophages et phagothérapie: utilisation de virus naturels pour traiter les infections bactériennes », Annals of Burns and Fire Disasters, vol. 28, no 1,‎ , p. 13–20 (ISSN 1592-9558, PMID 26668557, PMCID PMC4665175, lire en ligne)
  5. a, b, c et d Docteur Paul-Hervé Riche, Manuel de phagothérapie à l'usage des médecins du XXIe siècle, W3edition.com, , 260 p. (ISBN 978-2-9544885-0-9), pp 236-238
  6. Dublanchet A. Fruciano E., « Brève histoire de la phagothérapie », Médecine et maladies infectieuses, vol. 38, no 8,‎ , p. 415-20.
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Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]