Cellule souche (médecine)

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Page d'aide sur l'homonymie Pour les articles homonymes, voir Cellule souche (homonymie).
A) Cellules souches humaines indifférenciées en culture.
B) Cellules différenciées en neurones.

Les cellules souches et en particulier les cellules souches humaines font l'objet de beaucoup de recherches actuellement, notamment en médecine en vue de régénérer des tissus voire de créer de toute pièce des tissus et organes: c'est l'objectif de la thérapie cellulaire.

L'origine des cellules souches utilisées dans la recherche pose aussi des problèmes d'éthique : en effet, elles proviennent majoritairement d'embryons, bien qu'on ait récemment découvert la possibilité d'utiliser d'autres sources, comme les cellules du sang de cordon ombilical ou les cellules souches du tissu adipeux.

Lorsqu'elles permettent la recherche sur les cellules souches, les normes juridiques limitent celle-ci aux cellules provenant des embryons surnuméraires, issus des procédures de procréation médicalement assistée (PMA), et prohibent en particulier la création d'embryons à seule fin de recherche. De plus, étant donné les avantages potentiels qu'elles semblaient présenter, des expérimentations de clonage thérapeutique se sont développées pour en maîtriser la fabrication en grand nombre.

Types de cellules souches[modifier | modifier le code]

Articles détaillés : Cellule souche animale et Cellule souche.

On distingue plusieurs types de cellules souches selon leurs capacités de différenciation[1] :

  • Les cellules souches totipotentes : ovule fécondé ou cellules issues des premières divisions de cet œuf jusqu'au quatrième jour (morula). Ces cellules sont les seules à permettre le développement d'un individu complet à condition d'être placé in-vivo pour permettre une orientation de l'embryon impossible in-vitro. C’est seulement à ce stade que peut s'opérer un clonage reproductif (vrais jumeaux) par scission embryonnaire. Étymologiquement totipotence signifie « tout pouvoir » indiquant que théoriquement ces cellules peuvent être différenciées en tout type cellulaire de l'organisme qu'elles devaient conduire à former (cellules épithéliales, neuronales, hépatiques...).
  • Les cellules souches pluripotentes dont font partie les cellules ES (embryonnaires souches) : les cellules ES ne peuvent pas produire un organisme entier, mais peuvent se différencier en cellules issues de n'importe lequel des 3 feuillets embryonnaires, y compris les cellules germinales. Elles ne peuvent à elles seules aboutir à la création d’un individu complet. Elles proviennent en effet de la masse cellulaire interne du blastocyste (au stade de 64 cellules) alors que le placenta qui nourrit l’embryon et le protège de tout rejet par le système immunitaire est produit par la couche cellulaire externe (ou trophectoderme). Elles ont vocation à former tous les tissus de l'organisme, mais ne peuvent pas, seules, être à l'origine de l'être humain. Le clonage reproductif à partir des cellules ES n'est pas possible.
  • Les cellules souches multipotentes : présentes dans l'embryon ou dans l’organisme adulte, elles sont à l’origine de plusieurs types de cellules différenciées mais conservent leur capacité à s'autorenouveler. Les cellules souches multipotentes peuvent donner naissance à plusieurs types de cellules, mais elles sont déjà engagées dans une certaine direction. On dit que ce sont des cellules déterminées. Leurs potentialités sont donc plus restreintes que celles des cellules ES. Les cellules hématopoïétiques des mammifères, par exemple, donnent des globules rouges, des plaquettes, des lymphocytes T ou B, des macrophages, mais elles ne peuvent pas donner des cellules musculaires. Un autre exemple de cellules souches multipotentes est apporté par les cellules de la crête neurale qui émigrent du tube neural au cours de l'embryogénèse et qui donnent notamment naissance aux mélanocytes, aux neurones et aux cellules gliales du système nerveux périphérique.
  • Les cellules souches unipotentes ne peuvent produire qu'un seul type cellulaire (tout en s'autorenouvelant) comme la peau, foie, muqueuse intestinale, testicule. Certains organes, tels que le cœur et le pancréas, ne renferment pas de cellules souches et n’ont donc aucune possibilité de régénération en cas de lésion.

Pour donner une idée de leur importance, on estime qu’un corps humain normal élimine et remplace 100 milliards de globules rouges et cellules intestinales chaque jour, ou encore que 1,5 g de cellules épidermiques est remplacé quotidiennement.

Utilisations[modifier | modifier le code]

Cellules pluripotentes induites[modifier | modifier le code]

En 2009, la NEDO[2] a au Japon annoncé[3] un programme de R&D (partenariat public/privé) de plus de 40 millions d'€ (5,5 milliards de yens) sur 5 ans, sur les « cellules souches pluripotentes induites » (iPs) humaines, avec un triple objectif.

  1. développer une production efficace et sûre de cellules iPs (les méthodes actuelles génèrent un risque oncogène et les rétrovirus utilisés peuvent aussi infecter les cellules avec leur propre matériel génétique.
  2. améliorer le tri et le contrôle de qualité de ces cellules et comprendre quels types de cellules iPs associer à quels besoins, pour une production plus standardisée et automatisée. Plus de 500 sortes de cellules iPs devraient dans ce cadre être comparées, entre elles et avec d'autres sortes de cellules souches.
  3. doter la recherche pharmaceutique de nouvelles méthodes de criblage. Des cellules iPS seront recherchées pour produire du tissu cardiaque humain, que les toxicologues ou écotoxicologues pourront tester vis-à-vis de divers médicaments ou composés chimiques, par exemple pour anticiper d'éventuels effets secondaires sans attendre une phase de tests cliniques.

Cellules souches multipotentes[modifier | modifier le code]

Ces cellules présentent trois caractéristiques :

  • elles peuvent se répliquer indéfiniment en culture tout en conservant, dans des conditions appropriées, leur caractère indifférencié et multipotent ;
  • elles sont normales du point de vue génétique (ni mutations, ni anomalies chromosomiques) ;
  • elles peuvent, en culture de laboratoire, à certaines conditions, se différencier en plus de 200 types de tissus (cellules nerveuses, sanguines, de cartilage, etc.)

Intérêt en recherche[modifier | modifier le code]

  • Étude moléculaire sur l’embryon humain à son tout premier stade de développement.
  • Intérêt de telles lignées cellulaires pour étudier le processus de développement biologique dès sa phase initiale et discerner ainsi jusqu’où remontent les défauts qui sont à l’origine d'anomalies chromosomiques comme le syndrome de Down (ou « trisomie 21 »).
  • Ces cellules, par certaines de leurs caractéristiques (vitesse de division, réactions biochimiques, expressions de gènes), s’apparentent de près à des cellules précancéreuses. Elles constituent donc, par leur état instable, un modèle intéressant pour aborder une situation dans laquelle une cellule peut basculer vers l’état cancéreux, en parallèle avec la recherche génomique.
  • La recherche sur les cellules souches pluripotentes humaines peut en outre induire des changements importants dans le mode de développement des médicaments et permettre de tester ceux-ci de façon saine et sûre en les testant sur des variétés cellulaires beaucoup plus nombreuses.

Applications thérapeutiques[modifier | modifier le code]

De multiples applications visées[modifier | modifier le code]

Les cellules souches pluripotentes sont potentiellement pour les praticiens une source théoriquement illimitée de tissus ou de cellules spécifiques. On espère ainsi pourvoir élargir le champ des interventions de la thérapie cellulaire à des maladies du type Alzheimer, Parkinson, maladies de la moelle osseuse, maladies de la rétine pouvant conduire à la cécité, crises cardiaques ou cérébrales, brûlures, diabète, ostéoarthrite ou encore arthrite rhumatoïde.
On espère que ces cellules puissent suppléer les cellules détruites (ischémie, irradiation, autodestruction, chimiothérapie, ...) ou pallier des déficits fonctionnels cellulaires (Parkinson, enzymopathies, etc.).

Les cellules souches pourraient également contribuer au développement du génie tissulaire. Elles ont prouvé leur capacité à produire les quatre types de fibres musculaires existants et pourraient donc être implantées sur le substrat tissulaire ou sur le muscle lisse des vaisseaux sanguins du cœur.

Les espoirs d'applications de la thérapie génique sont nombreux :

  • La première s’appliquerait à des tissus ou organes anormaux par suite de la présence d’un gène muté, chez des individus jeunes ou adultes.
  • La seconde consisterait dans la correction, par thérapie génique somatique, d’une anomalie génique portée par les parents et transmise à l’œuf fécondé. L’objectif serait que l’enfant ne présente pas la maladie résultant de l’anomalie génique de ses parents.
  • La troisième vise à corriger une anomalie génique par clonage intra-couple, c’est-à-dire à obtenir une guérison définitive par la voie du clonage : clonage à partir d’ovocytes de la femme par transfert de noyaux de cellule, corrigés et provenant d’un blastocyste du couple. Cette solution est la seule qui permette d’éliminer définitivement et à coup sûr l’anomalie génique, tout en créant un œuf reconstitué à partir des génomes des deux parents. Il s’agit à la fois d’un clonage et d’une thérapie germinale, mais à l’intérieur du couple. C’est dire que l’embryon ayant servi à produire les cellules ne sera pas sacrifié mais aura, au contraire, ses chances de conduire à la naissance d’un enfant indemne de l’anomalie.

Résultats obtenus[modifier | modifier le code]

Le premier médicament fabriqué à base de cellules souches est approuvé en mai 2012 par les autorités canadiennes. Il s'agit du Prochymal, une préparation obtenue à partir de cellules souches adultes mésenchymateuses. Une ponction de moelle osseuse sur un adulte peut suffire à fabriquer 10 000 doses de ce médicament destiné à combattre le phénomène de rejet de greffes[4].

Origines[modifier | modifier le code]

Pour les recherches scientifiques ou médicales, les cellules souches humaines (et plus généralement de mammifères) peuvent aussi être classées par rapport à leur origine : embryonnaire, fœtale ou adulte.

Les équipes de James Alexander Thomson aux États-Unis (sur des blastocystes humains) et de Shinya Yamanaka au Japon (cellules de souris) ont réussi en 2007 à dédifférencier des cellules adultes en cellules souches embryonnaires par transformation génétique. Ceci pourrait marquer une avancée importante, puisqu'elle permettrait la recherche sur les cellules souches embryonnaires sans utiliser d'embryons à cette fin.

En 2007, le professeur Yamanaka (Université de Kyoto) a réussi à produire des cellules souches à partir de cellules somatiques adultes, par l'introduction de facteurs de transcription dans des cellules somatiques. Un des problèmes, qui était l'utilisation d'un oncogène c-myc, a été levé un an plus tard par la même équipe[5]. Ces cellules peuvent sous l'action de certains facteurs (également oncogènes) se différencier en divers types de tissus, et on espère dans un futur proche, pouvoir utiliser des cellules souches pour soigner des maladies cérébrales telles que la maladie d'Alzheimer.

Embryonnaires[modifier | modifier le code]

Aussi appelées « cellules ES » (de l'anglais embryonic stem, « souches embryonnaires »), ce sont des cellules souches pluripotentes présentes dans l'embryon peu de temps après la fécondation jusqu'au stade de développement dit de blastocyste où elles constituent encore la masse cellulaire interne (les autres cellules du blastocyste sont les cellules du trophectoderme).

Ces cellules sont à l'origine de tous les tissus de l'organisme adulte et sont ainsi pluripotentes. Elles peuvent être isolées et cultivées in vitro à l'état indifférencié. Dans des conditions de cultures précises (mise en suspension, facteurs de croissance particuliers...), on peut orienter leur différenciation vers un type cellulaire donné (neurones, mélanocytes, cellules musculaires, cellules sanguines...).

Les cellules souches embryonnaires ont été isolées et cultivées chez la souris à partir du début des années 1980 et ont permis de mettre au point la technique d'invalidation de gène par recombinaison homologue (ou knock-out) qui permet, après réintroduction de ces cellules mutées dans un embryon receveur et des croisements, d'obtenir des souris homozygotes pour une mutation dans un gène donné.

Elles sont en pratique prélevées à partir des cellules de la masse interne du blastocyste (un embryon faisant moins de 150 cellules), ce qui nécessite la destruction de l'embryon. Elles peuvent être obtenues à partir d'embryons surnuméraires congelés, issus d'une fécondation in vitro, ou par clonage (par transfert du noyau d'une cellule dans un ovule préalablement privé du sien).

Ces cellules pourraient permettre la mise au point d'une thérapie cellulaire à de nombreuses pathologies dégénératives (par exemple régénération des neurones à dopamine lésés dans la maladie de Parkinson après réintroduction dans le cerveau, réparation du tissu musculaire cardiaque endommagé après un infarctus...).

Les recherches sur les cellules souches embryonnaires ne sont actuellement pas très avancées, principalement pour des raisons éthiques et légales.[réf. nécessaire]

La Fondation Lejeune refuse la recherche liée aux cellules souches embryonnaires humaines ; de son point de vue, cette recherche détruit les embryons[6].[pertinence contestée]

Fœtales[modifier | modifier le code]

Une cellule souche fœtale est un type de cellule souche multipotente d'origine fœtale. Elles peuvent être prélevées sur des fœtus issus d'une interruption volontaire de grossesse. Les cellules souches fœtales ont la particularité d'être déjà orientées vers un type cellulaire particulier.

Adultes[modifier | modifier le code]

Article connexe : cellule somatique.

Les cellules souches adultes sont des cellules indifférenciées que l'on trouve au sein de tissus qui sont composés en majorité de cellules différenciées dans la plupart des tissus et organes adultes. Ce sont généralement des cellules multipotentes. Elles sont capables de donner naissance à différentes lignées cellulaires d'un tissu donné. Elles sont la base du renouvellement naturel d'un tissu et de sa réparation à la suite d'une lésion.

Elles sont qualifiées de « somatiques » (du grec σωμα sōma = le corps), par opposition aux cellules germinales, et peuvent être trouvées non seulement chez les adultes, mais aussi chez les enfants et même dans le cordon ombilical.

Éthique et droit[modifier | modifier le code]

France[modifier | modifier le code]

La loi de bioéthique de 1994 a prohibé la recherche sur les embryons et les cellules-souches embryonnaires humaines[7]. La révision de cette loi, en 2004, a abouti à proroger cette interdiction, tout en émettant une dérogation de 5 ans. L'Agence de la biomédecine a été chargée de délivrer ces dérogations dans des cas spécifiques « susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs » et s’il n’existe pas de « méthode alternative d’efficacité comparable » [7]. Ce régime juridique, sans équivalent dans le monde, a permis notamment un temps de réflexion afin de mieux comprendre les possibilités offertes par ce type de recherche, sans toutefois les légaliser ipso facto.

Dans le cadre de la révision des lois de bioéthique, le Conseil d'État a rendu en mai 2009 un avis préconisant l'autorisation de la recherche sur les cellules-souches embryonnaires humaines, en reconnaissant qu'elles ont « un intérêt thérapeutique, même si des alternatives prometteuses se développent »[8],[9]. Si le moratoire temporaire préconisé par les normes précédentes lui paraissent « un obstacle au plan scientifique », le Conseil d'État préconise toutefois de conserver le même régime d'autorisations, en ne permettant que la recherche sur les cellules-souches provenant d'embryons surnuméraires lorsqu'« elles sont susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs »[9].

États-Unis[modifier | modifier le code]

Après l'Amendement Dickey de 1995, interdisant l'utilisation de fonds fédéraux pour la création d'embryons humains dédiés à la recherche, le président George W. Bush a restreint sévèrement (sans l'interdire catégoriquement), via un ordre exécutif, toute recherche utilisant des cellules-souches. Cette politique a été annulée par le président Barack Obama en juillet 2009[10]. Comme en France, les nouvelles règles établies par le National Institute of Health limitent la recherche sur les cellules-souches à celles provenant d'embryons surnuméraires issus de PMA, et pour lesquels les donneurs (non payés) ont donné leur consentement à cet usage scientifique[10]. Cette décision a été applaudie par la bioéthicienne Alta Charo (en), l'un des soutiens majeurs de la recherche sur les cellules-souches [10].

Aspects pathologiques[modifier | modifier le code]

Les cellules souches ont été récemment mises en cause dans l'origine de cancers[11]. Elles seraient les seules à avoir la possibilité de muter de manière à devenir des cellules cancéreuses, en raison du temps nécessaire à ces mutations - plusieurs années - alors que les cellules différenciées ont une espérance de vie de quelques semaines seulement. Elles seraient aussi responsables des récidives de cancers.

Dans le cas de cancers, une cellule indifférenciée est une cellule qui a perdu son caractère différencié, principalement par le dérèglement du programme génétique spécifique qu'elle avait acquis. Ainsi, une cellule nerveuse cancéreuse, par exemple, ne possède plus les caractères d'une cellule gliale. Ce phénomène s'accompagne d'une multiplication anarchique car les cellules concernées ne répondent plus aux signaux régulateurs. Il y a perte par exemple de l'inhibition de croissance par contact, un processus stoppant la prolifération d'une cellule lorsque celle-ci établit un contact avec une autre cellule.

Les cellules souches sont extrêmement sensibles aux substances toxiques durant le développement et peuvent notamment être dégradées par divers polluant, dont des neurotoxiques (comme le plomb ou le méthylmercure). Par exemple, le paraquat (un herbicide très utilisé) dégrade les cellules souches du système nerveux central (cellules gliales progénitrices, qui sont à l'origine des astrocytes et des oligodendrocytes). De faibles doses suffiraient pour induire un effet dramatique[12].

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Note: Beaucoup d'auteurs considèrent qu'il n'existe pas de cellules souches multi- ou unipotentes: il s'agirait plutôt selon eux soit de cellules progénitrices, soit de cellules souches dont les capacités de différenciation ont été sous-estimées. En outre, certains auteurs utilisent le mot « totipotence » avec le même sens que « pluripotence » ; stricto sensu les cellules totipotentes (animales) ne peuvent être considérées comme étant des cellules souches, mais seulement comme des cellules indifférenciées.
  2. (en) New Energy and Industrial Technology Development Organization
  3. « Les cellules iPS humaines mises à disposition des entreprises et des universités » (BE Japon numéro 499 (17 avril 2009) - Ambassade de France au Japon / ADIT
  4. (en) Andrew Pollack, A Stem-Cell-Based Drug Gets Approval in Canada, The New York Times
  5. http://www.nature.com/nbt/journal/v26/n1/full/nbt1374.html
  6. Site genethique.org, Généthique, Fondation Jérôme-Lejeune
  7. a et b États généraux de la bioéthique, « Que dit la loi ? » (bref aperçu).
  8. Conseil d'État, La révision des lois de bioéthique, étude adoptée par l'assemblée générale plénière le 9 avril 2009, La Documentation française.
  9. a et b « Bioéthique : Le Conseil d’État reste pragmatique », La Recherche, 6 mai 2009
  10. a, b et c Shankar Vedantam, Rules on Stem Cell Research Are Eased, Washington Post, 7 juillet 2009
  11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11689955
  12. (en) Mark Noble (University of Rochester, États-Unis) et son équipe, 2006. Revue PLoS Biology, repris par C.D., Sciences et Avenir.com (2006/02/07)