Anémie pernicieuse

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Anémie pernicieuse
Classification et ressources externes
CIM-10 D51.0
CIM-9 281.0
DiseasesDB 9870
MedlinePlus 000569
eMedicine med/1799 
MeSH D000752
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L'anémie pernicieuse (aussi appelée anémie de Biermer ou encore maladie de Biermer, du nom du médecin Anton Biermer) est due à une carence en vitamine B12 (cobalamine).

Cette carence en vitamine B12 est la conséquence d'un déficit de sécrétion par la muqueuse gastrique de facteur intrinsèque (FI) de Castle. Cette glycoprotéine permet l'absorption de la vitamine B12 en la protégeant de la digestion intestinale. Le FI est sécrété par les glandes du fundus et du cardia de l'estomac.

L'anémie est d'installation lente, et peut donc être assez importante (6 grammes d'hémoglobine par décilitre de sang) et pourtant passer inaperçue. Les signes cliniques d'anémie (asthénie, pâleur, polypnée, tachycardie) seront nettement plus modérés que pour une anémie d'installation brutale.

Causes[modifier | modifier le code]

Cette affection est fréquente chez le type humain caucasien, rare au contraire chez les autres types. Elle affecte principalement des gens de plus de 40 ans. L'anémie pernicieuse juvénile existe mais constitue probablement une affection différente. C'est un syndrome très rare, apparaissant chez l'adolescent ou le jeune adulte. Elle est très semblable à la maladie de Biermer et due, comme elle, à une absence de sécrétion de facteur intrinsèque. Ici cependant, la muqueuse gastrique n'est pas atrophiée et elle secrète de l'acide chlorhydrique, du moins après stimulation à l'histamine. L'origine de cette maladie n'est pas connue. Le traitement, à base de vitamine B12, est identique à celui de l'anémie de Biermer.

L'anémie pernicieuse (A.P.) montre une très nette prédisposition héréditaire et familiale. On connait des cas d'A.P. chez des jumeaux univitellins. Dans certaines familles on trouvera des sujets atteints d'A.P., d'autres d'anémie hypochrome essentielle, d'autres encore apparemment indemnes mais présentant une achylie gastrique avec ou sans déficit de résorption de vitamine B12. On a également insisté sur un type somatique qui, sans être très caractéristique, se retrouve cependant avec une grande fréquence chez les anémiques pernicieux : carrure large, figure grande et large, yeux écartés, tendance à l'obésité.

L'anémie pernicieuse a aussi tendance à s'associer à d'autres entités morbides : le diabète, l'hypothyroïdie et surtout le cancer gastrique.

La fréquence des tumeurs malignes et bénignes (polypes présumés précancéreux) de l'estomac dans l'anémie pernicieuse est estimée à 13 % ; ce taux élevé justifie l'exploration systématique de l'estomac chez les malades biermériens.

Pathogénie[modifier | modifier le code]

L'anémie pernicieuse est due à un défaut de résorption intestinale de la vitamine B12, par suite d'un manque de facteur intrinsèque

C'est une maladie auto-immune avec anticorps dirigés contre le facteur intrinsèque et la paroi gastrique : l'anémie est due à un défaut de résorption intestinale de la vitamine B12, par suite d'un manque de facteur intrinsèque. Le manque de sécrétion de facteur intrinsèque est lui-même la conséquence d'une atrophie de la muqueuse gastrique, dont l'achlorhydrie histamino-réfractaire n'est qu'une autre manifestation, de même que la tendance à la cancérisation. Souvent, en effet, le sérum des personnes anémiques pernicieux contient des auto-anticorps réagissant avec des extraits de muqueuse gastrique, et parfois avec le facteur intrinsèque lui-même. Ces malades présentent d'ailleurs souvent une hypergammaglobulinémie. Certains pensent que le diabète et le myxœdème avec lesquels l'anémie pernicieuse s'associe si volontiers, pourraient être des manifestations parallèles d'auto-immunité anti-pancréatique et anti-thyroïdienne.

Signes cliniques[modifier | modifier le code]

Le début est extrêmement insidieux. Au stade d'état on peut relever trois ordres de signes cliniques :

Le syndrome anémique[modifier | modifier le code]

L'anémie pernicieuse, par son début progressif autant que par son caractère hyperchrome, est étonnamment bien tolérée. Le sujet peut quelquefois exercer une activité professionnelle modérée avec un nombre de globules rouges de l'ordre de 2,5 x 106 / mm3. Certains malades se présentent avec des chiffres encore beaucoup plus bas (un million). L'état général est remarquablement bien conservé. La température est subfébrile (37,5 °C) et peut devenir nettement fébrile pendant les crises de déglobulisation. Le teint est pâle, mais avec une nuance subictérique. La rate est le plus souvent palpable (hyperbilirubinémie), sans être très grande.

Le syndrome neurologique[modifier | modifier le code]

Certains neurones ont besoin de vitamine B12. Le syndrome nerveux fait fréquemment défaut au stade initial, mais ne tarde pas à se manifester à la longue. Les signes nerveux les plus importants sont ceux qui dérivent de l'atrophie des cordons postérieurs et latéraux de la moelle épinière. On notera une combinaison, en proportions variables d'un cas à l'autre, des signes suivants :

  • troubles moteurs (dans 25 % des cas) consistant soit en un syndrome spastique (rigidité spastique des membres inférieurs, augmentation des réflexes tendineux, signe de Babinski positif), soit en un syndrome pseudo-tabétique (ataxie à la marche, abolition des réflexes tendineux, signe de Romberg positif mais réflexes pupillaires normaux),
  • troubles sensitifs avec (paresthésies des doigts et des orteils dans 80 à 90 % des cas,
  • troubles sphinctériens, présents dans les cas les plus graves uniquement, (incontinence urinaire)
  • troubles psychiques (troubles du caractère, hallucinations).

À dose suffisante, la vitamine B12 fait facilement disparaître l'anémie sans agir sur le syndrome nerveux, dont le traitement requiert des doses plus importantes.

Le syndrome digestif[modifier | modifier le code]

Au niveau de la bouche, on observe la glossite de Hunter dans 50 % des cas. C'est un signe précoce et important de l'anémie pernicieuse. La langue est lisse et brillante par suite de l'atrophie des papilles linguales. Elle porte souvent de petites érosions très douloureuses. Le malade se plaint de sensations de brûlure lorsque les aliments arrivent au contact de la langue. La glossite de Hunter ressemble à celle de l'asidérose mais en plus grave.

L'estomac est le siège d'une lésion importante, cause de la maladie : l'atrophie de la muqueuse, responsable de l'achylie et de l'anacidité chlorhydrique histamino-réfractaire. L'épreuve à l'histamine est toujours négative et, de ce fait, a une grande importance pour le diagnostic. La biopsie de la muqueuse gastrique confirme le diagnostic de gastrite atrophique. L'examen endoscopique gastrique sera pratiqué systématiquement, moins pour objectiver l'atrophie de la muqueuse, qu'il montre mal, que pour le dépistage des polypes et du cancer gastrique dont la fréquence est très élevée dans cette affection.

Biologie[modifier | modifier le code]

Le diagnostic le plus typique associe une anémie macrocytaire, une baisse du taux sanguin de la vitamine B12 et la présence d'anticorps anti-facteur intrinsèque ou anti cellules pariétales de l'estomac.

La numération formule sanguine montre une diminution du nombre de globules rouges qui peut tomber à des chiffres très bas (2,5 x 106 / mm3). Le taux d'hémoglobine s'abaisse relativement moins, l'anémie étant macrocytaire ; le taux globulaire d'hémoglobine est généralement compris entre 33 et 38 picogrammes. La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) est normale (soit de l'ordre de 34 %), sauf s'il y a une carence martiale associée (auquel cas il y a une baisse de la CCMH, = hypochromie). L'hyperchromie n'existe pas : si un globule rouge macrocytaire contient plus d'hémoglobine qu'un globule rouge normocytaire, cela est du uniquement à l'effet volume et pas à l'effet concentration. Le frottis sanguin montre la macrocytose. Les éléments les plus grands appelés mégalocytes ont un diamètre globulaire dépassant 10 microns, et attirent facilement l'attention. Il existe une forte anisocytose et la poïkilocytose est nette. Le sang contient généralement des formes immatures : cellules nucléées (érythroblastes). Ces dernières sont également de grande dimension (mégaloblastes). La découverte d'une mégaloblastose est pratiquement pathognomonique de l'A.P., mais on ne trouve ces cellules que dans les cas graves. Le taux de réticulocytes est modérément accru.

La résistance osmotique des hématies est normale et n'explique donc pas la brièveté anormale de leur survie.

Le myélogramme n'est pas nécessaire si le diagnostic est évident. Il montre qu'elle est riche en cellules, avec une hyperplasie importante de la lignée rouge. Cette richesse paraît quelque peu paradoxale, étant donné la pauvreté en cellules sanguines. Mais une bonne partie de l'érythropoièse médullaire est inefficace, beaucoup d'hématies étant détruites avant d'avoir quitté la moelle. Les études ferrocinétiques ont montré que ce shunt intramédullaire peut atteindre 40 % de la production d'Hémoglobine.

Le dosage de la vitamine B12 peut être fait par une technique dite de « competitive-binding luminescence » mais cette dernière peut ne pas détecter certains cas de vrai déficit, probablement en raison de problèmes d'interférences avec le facteur intrinsèque fixé sur la cobolamine[1]. Le dosage de la protéine porteuse, la transcobolamine, ou plus précisément, la fraction de cette protéine fixée à la vitamine (holotranscobolamine) peut être également fait[2], mais cette technique n'est pas disponible partout. Les taux d'acide méthylmalonique et d'homocystéine sont presque constamment élevés en cas de déficit en cobolamine et sont donc un bon indicateur[3]. L'élévation de la concentration sanguin en homocystéine est cependant moins spécifique puisqu'elle peut se voir dans d'autres maladies.

La vitamine B12 est nécessaire au développement des cellules hématologiques à renouvellement rapide. En plus de l'anémie on peut donc aussi retrouver une leucopénie et une thrombopénie. La leucopénie (300 à 5 000/mm3) est due à la neutropénie (<1 500/mm3). Les globules blancs (leucocytes) granulocytaires présentent un gigantisme cellulaire et ont un noyau hypersegmenté (supérieur à 5 lobes pour les neutrophiles). On peut observer quelques formes jeunes.

Le taux de fer sérique est élevé, comme dans les anémies hémolytiques. Le taux de saturation de la transferrine est donc accru.

La recherche d'anticorps anti Facteur Intrinsèque et d'anticorps anti cellules pariétales gastriques est positive.

La protoporphyrine globulaire est normale mais l'excrétion urinaire de coproporphyrine est légèrement augmentée.

Il existe différents stigmates d'un état hémolytique, à la fois à cause du shunt intramédullaire qu'à cause du raccourcissement de la vie globulaire moyenne : hyperbilirubinémie (bilirubine non-conjugée, urobilinurie, augmentation fécale de stercobiline, disparition de l'haptoglobine du sérum.

Il n'existe pas plus de carence en folates que pour le reste de la population.

D'autres tests diagnostiques ne sont plus guère employés :

  • Tubage gastrique avec épreuve à l'histamine, destiné à mettre en évidence l'anacidité et son caractère histamino-réfractaire.
  • Test de Schilling = épreuve de résorption intestinale de la vitamine B12 marquée au cobalt radioactif. Chez l'anémique pernicieux, qui ne résorbe pas la vitamine B12 donnée per os, l'excrétion urinaire varie entre 0 et 7 % ; chez le sujet normal, on retrouve 11 à 16 % de la radioactivité de la dose traceuse dans les urines des premières 24 heures. Le test de Schilling se normalise pendant l'administration de Facteur Intrinsèque, mais non, évidemment, pendant le traitement à la vitamine B12.

Évolution et pronostic[modifier | modifier le code]

Laissée sans traitement, l'anémie pernicieuse de Biermer évolue par crises de déglobulisation. Avant la découverte du traitement spécifique, la mort survenait en général entre 3 et 5 ans.

Actuellement, grâce au traitement substitutif à la vitamine B12, l'anémie pernicieuse est devenue une affection bénigne. Il reste toutefois 2 dangers à surveiller : le risque de cancérisation de l'estomac (plus ou moins 10 %) et le risque de voir éclore des troubles nerveux chez des malades recevant un traitement insuffisant.

Diagnostic[modifier | modifier le code]

Lorsque le tableau d'anémie macrocytaire, de glossite et de troubles nerveux est au complet, le diagnostic d'anémie pernicieuse est déjà hautement probable. Le diagnostic de confirmation se fera surtout par la Holotranscobalamine II (HoloTc) avant et au cours du traitement et aussi par l'augmentation rapide des réticulocytes après traitement à la vitamine B12 (test diagnostique), c'est ce que l'on appelle la « crise réticulocytaire ».

Pour les cas frustes, on attachera aussi de l'importance aux points suivants :

  • présence de mégaloblastes dans le sang périphérique (rarement abondants) et surtout dans la moelle osseuse.
  • hypersegmentation et gigantisme des G.B. (globules blancs) granulocytaires
  • achylie achlorhydrique histamino-réfractaire.

Traitement de l'anémie pernicieuse[modifier | modifier le code]

Traitement substitutif spécifique à la vitamine B12[modifier | modifier le code]

Essentiel et à lui seul suffisant, le traitement substitutif à la vitamine B12 doit comporter une cure d'assaut à doses importantes, visant à enrayer les progrès de l'atteinte nerveuse et à réparer l'anémie puis un traitement d'entretien destiné à durer toute la vie restante du patient. La vitamine B12 est administrée par injection intramusculaire puisqu'il existe une malabsorbtion digestive de cette molécule. Une autre possibilité est l'administration par voie orale de fortes doses de vitamine B12, permettant le passage de la molécule par diffusion simple[4].

Traitements accessoires du syndrome anémique[modifier | modifier le code]

Le fer est en principe contre-indiqué, du moins au début. On n'y aura recours que dans les cas où on constate que l'anémie s'est incomplètement corrigée et a pris un caractère hypochrome faisant soupçonner un état ferriprive : dans ce cas on fera un bilan martial (dosage du taux de fer sérique ou de la ferritine). S'il y a carence martiale on recherchera une cause d'hémorragie (cancer gastrique…)

L'acide folique est nettement contre indiqué car il aggrave le déficit en vitamine B12. D'autres vitamines et facteurs hématopoïétiques sont généralement inutiles.

Traitement du syndrome nerveux[modifier | modifier le code]

Bien conduit, le traitement à la vitamine B12 arrête définitivement la progression de l'atteinte du système nerveux central.

Traitement du syndrome digestif[modifier | modifier le code]

La glossite et l'œsophagite guérissent rapidement grâce à la vitamine B12. L'atrophie de la muqueuse gastrique est définitive. Il est recommandé de faire un contrôle fibroscopique annuel de l'estomac pour dépister à temps un cancer gastrique. La radiographie de l'estomac est rarement utilisée de nos jours.

Autres anémies macrocytaires[modifier | modifier le code]

L'anémie pernicieuse juvénile[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'un syndrome très rare, apparaissant chez l'adolescent ou le jeune adulte[5], très semblable à l'anémie de Biermer, et dû, comme elle, à une absence de sécrétion de facteur intrinsèque. Ici cependant, la muqueuse gastrique n'est pas atrophiée et elle secrète de l'acide chlorhydrique (HCl), du moins après stimulation à l'histamine. L'origine de cette maladie n'est pas connue. Le traitement, à base de vitamine B12, est identique à celui de l'anémie de Biermer[5].

L'anémie macrocytaire des affections digestives[modifier | modifier le code]

Il est fréquent d'observer une anémie modérée au cours de toute une série d'affections caractérisées par une insuffisance des fonctions digestives, et en particulier :

  • dans les syndromes de malabsorption intestinale (sprue tropicale, maladie cœliaque de l'enfant, stéatorrhée idiopathique de l'adulte) ;
  • après des résections intestinales étendues, dans les sténoses intestinales, les fistules gastro-coliques, etc.
  • dans une malabsorption spécifique de la vitamine B12, héréditaire et causée d'une malconstruction du récepteur intestinal du complexe vitamine B12-Facteur Intrinsèque (Syndrome de Imerslund-Gräsbeck) ;
  • dans les séquelles de gastrectomie ;
  • dans le cancer gastrique.

L'anémie macrocytaire des porteurs de bothriocéphale (Diphyllobothrium) (fish tapeworm disease)[modifier | modifier le code]

Inconnue en Belgique et peu fréquente en France, cette affection existe en Finlande, en Suisse, dans la région des Grands Lacs américains et d'une façon générale là où la population fait une consommation de poissons d'eau douce insuffisamment cuit pendant la préparation culinaire. Le parasite consomme de grandes quantités de vitamine B12, privant ainsi son hôte de ce facteur essentiel. L'anémie qui en résulte a tous les caractères de l'anémie de Biermer sauf, naturellement, l'achylie histamino-réfractaire. L'anémie guérit par l'expulsion du ver, laquelle constitue l'essentiel du traitement, avec l'administration de hautes doses de vitamine B12.

L'anémie macrocytaire de la grossesse[modifier | modifier le code]

Cette forme d'anémie de la grossesse a surtout été signalée parmi les classes pauvres de la population anglaise[6], et ce à une époque de dépression économique. Elle est virtuellement inconnue en Belgique. Elle guérit spontanément après l'accouchement et reposerait avant tout sur une carence en acide folique.

L'anémie macrocytaire des affections chroniques du foie[modifier | modifier le code]

Une anémie légère ou modérée fait partie du syndrome de la cirrhose hépatique. Elle peut être microcytaire - hypochrome en cas d'hémorragies récidivantes mais plus souvent elle est légèrement macrocytaire et hyperchrome. La pathogénie de cette anémie des affections chroniques du foie est complexe. La survie globulaire est quelque peu raccourcie et une partie de l'érythropoièse est inefficiente (shunt intramédullaire). Ces anomalies évoquent, en plus petit, celle de l'anémie pernicieuse. On pense qu'il s'agit de déficiences multiples de principes érythropoïétiques, dues à un stockage insuffisant de ces facteurs dans le foie. La vitamine B12, l'acide folique et les extraits totaux de foie donnent le plus souvent une réponse réticulocytaire, mais sont en général incapables d'amener la réparation complète de l'anémie. D'autres facteurs encore obscurs (comme des endotoxines microbiennes non détruites par le foie ?) doivent être pris en considération.

L'anémie macrocytaire due aux antimétabolites[modifier | modifier le code]

Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine), qui est un antagoniste de l'acide folique, et la 6-mercaptopurine, qui inhibe la synthèse de la thymidine, sont des médicaments couramment utilisés dans le traitement des leucémies et autres affections malignes du sang. Ils peuvent à la longue produire une anémie de type macrocytaire et hyperchrome.

L'anémie macrocytaire tropicale[modifier | modifier le code]

Décrite en Asie et en Afrique, cette anémie est probablement due à des carences multiples, intéressant principalement l'acide folique et accessoirement le fer et la vitamine B12.

Les anémies macrocytaires rares d'origine non élucidée[modifier | modifier le code]

Fausses macrocytoses[modifier | modifier le code]

Les anémies hémolytiques sont régénératives. Les réticulocytes sortant en grand nombre de la moelle sont d'une taille supérieure au globules rouges. La mesure du Volume globulaire moyen prend en compte ces réticulocytes et se trouve donc augmentée de manière factice.

Le myélome multiple s'accompagne d'un artéfact de mesure du VGM par la présence d'amas de globules rouges en rouleaux.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Carmel R, Agrawal YP, Failures of cobalamin assays in pernicious anemia, N Engl J Med, 2012;367:385-386
  2. Heil SG, de Jonge R, de Rotte MC et al. Screening for metabolic vitamin B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12 deficiency: a multicentre study, Ann Clin Biochem, 2012;49:184-189
  3. Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH, Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies, Am J Med, 1994;96:239-246
  4. Berlin H, Berlin R, Brante G, Oral treatment of pernicious anemia with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor, Acta Med Scand, 1968;184:247-258
  5. a et b Marie Guilloteau, « La maladie de Biermer : une cause possible d'anémie microcytaire chez l'adolescent », Gastroentérologie clinique et biologique, vol. 31, no 12,‎ 2007, p. 1155-1156 (ISSN 0399-8320, lire en ligne)
  6. (en) P.D. Roberts, Helen James, Aviva Petrie, J. O. Morgan, A. V. Hoffbrand, « Vitamin B12 Status in Pregnancy among Immigrants to Britain », British Medical Journal, vol. 3, no 5871,‎ 14 juillet 1973, p. 67-72 (ISSN 0007-1447, PMCID PMC1586516, lire en ligne)