Lévamisole

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Lévamisole
Image illustrative de l’article Lévamisole
Identification
Nom UICPA (S)-6-phényl-2,3,5,6-tétrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole
Synonymes

Decazole, Ergamisol, Levasole, L-tétramisole, Tramisole, Vermisole[1]

No CAS 14769-73-4
No ECHA 100.035.290
Code ATC P02CE01 « QP52AE01 »
DrugBank DB00848
PubChem 26879
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C11H12N2S
Masse molaire[2] 204,291 ± 0,015 g/mol
C 64,67 %, H 5,92 %, N 13,71 %, S 15,7 %,
Données pharmacocinétiques
Métabolisme hépatique
Demi-vie d’élim. 4,4-5,6 h (biphasique)
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration orale

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le lévamisole est un produit chimique, dérivé de l'imidazothiazole.

Modèle 3D de la molécule de lévamisole

En termes de volumes produits, il est surtout utilisé comme médicament vétérinaire (pesticide antiparasitaire immunomodulateur ciblant les vers intestinaux et les strongles pulmonaires).

Utilisations[modifier | modifier le code]

En médecine vétérinaire[modifier | modifier le code]

Il est généralement vendu sous forme de chlorhydrate de lévamisole (soluble dans l'eau), par exemple sous le nom d'Ergamisol (R12564), ou de Bianminthic 5 % (utilisé en médecine vétérinaire, largement utilisé chez les bovins, ovins, porcins, volailles).

Récemment, il a aussi été utilisé avec succès par les aquariophiles pour traiter les poissons tropicaux contre certaines infestations par des vers Camallanus [3].

En médecine humaine[modifier | modifier le code]

Il a aussi été utilisé chez l'Homme pour traiter :

Il a toutefois été interdit pour les usages humains aux États-Unis (en 2000) et au Canada (en 2003), en raison d'effets secondaires graves (agranulocytose, appauvrissement sévère en globules blancs rendant les patients vulnérables à des infections), et parce que d'autres médicaments sont disponibles.

En France, il fait l'objet de fortes restrictions depuis 1998. Ce produit n'est plus délivré que dans les pharmacies hospitalières, généralement pour des maladies rares (comme le syndrome néphrotique idiopathique de l'enfant[6],[7],[8] et que dans le cadre d'une ATU (autorisation temporaire d'utilisation, accordée par l'AFSSAPS à titre nominatif) ; par exemple, 18 ATU ont été délivrées en 2009 pour l’hôpital des enfants de Nancy [9] (voir P 54/71).

Dans le monde, il reste massivement utilisé en agriculture (élevage), produit en 2013 par au moins une centaine d'industriels[10] et vendus (en 2013) sous plus de 160 noms commerciaux différents selon les pays et les usages [10] et produits par de très nombreux fabricants (voir liste non exhaustive, en bas de cet article). Il est souvent vendu combiné à d'autres pesticides (ex :benzimidazole[11] ou de l'oxfendazole ou de l'albendazole[12]) ou encore abamectine[10], pipérazine[10] ,oxfendazole[10], oxyclozanide[10], niclosamide[10], fenbendazole[10], sélénate de Sodium[10], rafoxanide, etc.

Le lévamisole fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[13].

Classification[modifier | modifier le code]

Il est classé parmi les antihelminthiques cholinergiques, car ciblant les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine situés sur les cellules somatiques musculaires des helminthes ; il les bloque, ce qui cause une paralysie musculaire chez ces vers.

Toxicité et santé publique[modifier | modifier le code]

Cette molécule pose un problème émergeant de santé publique, et même un double problème :

Phénomènes de résistance[modifier | modifier le code]

Dans les années 1980 (et peut-être plus tôt), des phénomènes préoccupants[14] de résistance à divers antihelminthiques[15] sont apparus chez des souches mutantes[16] de diverses espèces d'helminthes parasites des animaux d'élevage (par exemple chez : Caenorhabditis elegans chez lequel un groupe de gènes responsables d'une extrême résistance à ce pesticide a été identifié[17]).
Ces résistances apparaissent dans les élevages où les vermifuges sont très utilisés. Il faut alors utiliser d'autres médicaments et comprendre pour les contourner si cela est possible, l'origine de ces résistances. Des études récentes ont montré que les helminthes disposent de plusieurs récepteurs nicotiniques et que ces derniers sont le produit de plusieurs gènes ; Ils sont en outre modulés par plusieurs autres protéines. Des mutations peuvent toucher un ou plusieurs gènes et altérer les gènes codant les récepteurs ou les protéines modulatrices. Le contexte de l'élevage industriel peut induire une sélection naturelle des souches les plus résistantes et, à terme, diminuer la sensibilité des helminthes à ce biocide (ainsi qu'à d'autres pesticides cholinergiques).

Détournement comme produit dopant[modifier | modifier le code]

Lors d'opérations de dépistage de produits dopants faites à la fin des années 2010 chez les chevaux de course au Royaume-Uni, des analyses d'urine ont montré que le lévamisole produisait chez les équins deux métabolites, la pémoline et l'aminorex qui sont aussi des produits dopants interdits[18],[19],[20].

Détournement de la molécule par le trafic de stupéfiants[modifier | modifier le code]

Depuis 2003 surtout, le lévamisole est retrouvé[21] en quantité importante dans la cocaïne. Ce problème a d'abord été identifié aux USA puis ailleurs dans le monde ; en 2009, la Drug Enforcement Administration ( DEA ) a estimé que 69 % de la cocaïne saisie aux États-Unis contenaient déjà du lévamisole en entrant sur le territoire, alors que moins de 5 % de la cocaïne saisie 2 ans avant (en 2007) en contenait. Et en France, selon le Système d’Identification National des Substances et Toxiques SINTES, en 2008, 29 % des échantillons de cocaïne en contenaient.
Or, associée à la cocaïne, cette substance peut provoquer des troubles graves à mortels (neutropénies, purpura pouvant évoluer en lésions nécrotiques apparaissant quelques semaines après la consommation de cocaïne contenant du lévamisole)[22]. Comme on l'avait observé sur certains effets secondaires du médicament, l'oreille[23],[24], et en particulier le lobe de l'oreille, fait souvent partie (mais pas toujours) des zones touchées par une vascularite nécrosante[25], de même que les joues, les arcs zygomatiques et les membres inférieurs. Les deux complications médicales les plus fréquemment rapportées par les médecins sont hématologiques et vasculaires[26],[27] (140 cas de neutropénie sur 203 cas étudiés) et dermatologiques (rash et/ou nécrose de la peau[28] dans 84 cas sur 203), elles apparaissent souvent conjointement[29].
On a d'abord supposé que ce lévamisole était introduit dans la cocaïne par les fabricants ou des dealers comme adultérant (c'est-à-dire pour « couper » la drogue). Ce produit est trop utilisé pour être un simple adultérant ; des travaux récents ont montré qu'il présente les caractéristiques d'un additif chimique psychoactif qui pourrait encore augmenter la dépendance du cocaïnomane au produit[29] ; Ce produit augmente en effet la neurotransmission noradrénergique en inhibant la recapture[29], il agit sur les récepteurs nicotiniques ganglionnaires et il est partiellement métabolisé en un composé de type amphétamine[29] ; il semble aussi pouvoir augmenter la production d'opioïdes endogènes et la concentration de dopamine dans le circuit de la récompense cérébrale[29].
Le traitement de ces nécroses est difficile car elles peuvent s'étendre sur une grande partie du corps. Elles doivent être stabilisées (par des excisions) avant toute greffe de peau (autogreffe). De plus, la nécrose peut aussi parfois atteindre le cartilage (nez, oreille fréquemment)[30], et l'os ce qui conduit à l'amputation si le système vasculaire est trop dégradé[28].
Une autre molécule, la phénacétine (qui est également un médicament toxique, ayant aussi été utilisé contre la polyarthrite rhumatoïde), est de plus en plus fréquemment détectée comme adultérant de la cocaïne[31].

Chimie[modifier | modifier le code]

Le lévamisole, isomère(-) du tétramisole : c'est un dérivé synthétique de l'imidazothiazole, découvert en 1966 dans le laboratoire belge Janssen Pharmaceutica qui l'a d'abord préparé sous la forme de son racémate (dit Tétramisole).
Les deux stéréo-isomères de ce tétramisole ont ensuite été synthétisés, et l'isomère lévogyre a été nommé lévamisole.

Principe thérapeutique[modifier | modifier le code]

Le lévamisole est un principe actif, il agit en paralysant les muscles des nématodes sensibles[32]. Plus précisément, il augmente le tonus musculaire axial du ver, provoquant sa paralysie[33]. Ne pouvant plus se fixer aux muqueuses, les vers sont éjectés grâce au péristaltisme intestinal, habituellement dans les 24 heures qui suivent le traitement[34]. En cas d'infestation grave, le traitement peut être renouvelé.

Pour augmenter son efficacité, le lévamisole est souvent associé à des excipients : en médecine vétérinaire, la molécule est ainsi associée à du Propylène glycol (E1520)[35], de l'Hypophosphite de sodium[35], de l'Acétate d'ammonium (E264)[35], de l'Acide chlorhydrique et de l'eau purifiée[35].

Métabolisation et cinétique dans l'organisme[modifier | modifier le code]

Le lévamisole est rapidement et presque totalement résorbé dans le tractus digestif[36].

Le pic de concentration plasmatique est atteint après 2 heures [36].

La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures[36].

Ce médicament est métabolisé dans une très large proportion au niveau du foie, et il est excrété dans les urines, en partie inchangé et en partie sous forme de métabolites[36]. On pouvait donc le retrouver dans les égouts, et on le trouve dans les urines de bovins, ovins, caprins où il pourrait avoir un effet écotoxique sur les invertébrés du sol et de la strate herbacée, comme d'autres antihelminthiques.

Indications[modifier | modifier le code]

Attention, les autorisations de mise sur le marché et d'utilisation diffèrent selon les pays. La réglementation peut être révisée en fonction de données toxicologiques ou écotoxicologiques nouvelles.

Chez l'homme

Chez l'animal
En France, ce produit est autorisé depuis 1986[37] en prophylaxie et comme traitement curatif d'infections gastro-intestinales et d' « infestations vermineuses pulmonaires » chez différents animaux d'élevage (bovins, moutons, chèvres, volailles, porcs)[35], et accessoirement chez certains animaux de compagnie.

Les parasites ciblés sont les suivants :

Chez les bovins, ovins[modifier | modifier le code]

Nématodes gastro-intestinaux :

Strongles pulmonaires :

Chez les porcins[modifier | modifier le code]

Nématodes gastro-intestinaux :

Strongles pulmonaires : (?)

Chez les volailles[modifier | modifier le code]

Posologie (et délai d'attente)[modifier | modifier le code]

À titre indicatif, quand et là où ce produit est provisoirement et nominativement autorisé, pour une administration par voie orale : la posologie de 2,5 mg/kg ou 7,5 ml chez l'homme.

Chez les Bovins, veaux, moutons et chèvres, la dose prescrite par 200 kg de poids de corps pendant 1 jour est de 1 litre par 2 000 litres d’eau de boisson pendant 1 jour pour la volaille ou le porc.

Après le traitement, la viande et le lait ne doivent pas être utilisés, le temps que le produit soit entièrement métabolisé. Chez la vache, après un traitement, le délai d'attente est de :

  • 10 jours pour la viande ;
  • 4 jours pour le lait .

Contre-indications[modifier | modifier le code]

Chez la femme enceinte, il est recommandé d'éviter d'administrer le lévamisole durant le premier trimestre de la grossesse, même si ce produit est réputé non tératogène[34].

Chez l'animal, les vétérinaires recommandent de ne pas utiliser cette molécule :

  • chez les femelles laitières ;
  • chez les volailles pondeuses ;
  • chez les animaux souffrant de diminution des fonctions hépatiques ;
  • en association avec le pyrantel, morantel ou du phosphate organique.

Traitement d'une intoxication par le lévamisole[modifier | modifier le code]

En cas de surdose ingérée, il est possible de traiter par vomitif et lavage gastrique, mais ceci doit être fait rapidement (le plus tôt possible dans les premières heures après ingestion du produit[36]. En complément, un traitement symptomatique et de soutien est associé)[36].

Toxicité[modifier | modifier le code]

Comme la plupart des médicaments, ce produit est toxique au-delà d'une certaine dose, mais sa toxicité peut être renforcée dans certaines conditions (contexte inflammatoire, association avec de la cocaïne).

Quand il est utilisé seul et comme médicament (et en cas de surdosage), des effets secondaires et indésirables ont été signalés :

  • Associé à la cocaïne, ce produit peut occasionner des troubles graves, hématologiques (neutropénie notamment), et dermatologiques (éruption cutanée, et dans les cas les plus graves de très larges nécroses de la peau[40], qui devient violacée puis noirâtre au niveau du nez, des lobes et du tour des oreilles, sur le torse et les membres ;
  • Tératogénicité : d'après les données d'expérimentation animale disponibles, ce produit n'est pas tératogène.

En cas de survenue de syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, faiblesse, maux de gorge), une consultation médicale est nécessaire, et une prise en charge par les services d'urgence dans les cas plus graves.

Analyse[modifier | modifier le code]

Le lévamisole peut être détecté et dosé dans les fluides biologiques par :

Il est stable dans le plasma durant 1 semaine à -18 °C (Sari et al., 2006).

Producteurs[modifier | modifier le code]

De très nombreux groupes industriels et laboratoires produisent et commercialisent cette molécule, dont (en 2013[10]) au moins (par ordre alphabétique) :

  • A.A.-Vet
  • ACI
  • Acme
  • Aesculaap
  • Afrivet
  • Agri Laboratories
  • Allfarm Animal Health
  • Ancare
  • Animal Health
  • Animax Ltd
  • Animedic
  • AstraZeneca
  • Bagó
  • Bayer
  • Bayer Animal
  • Bayer Animal Health
  • Bayer Australia Ltd Animal Health
  • Bayer Sanità Animale
  • Biofaktor
  • Bio-Pharma
  • Bomac
  • Bomac Animal Health
  • Casa dos Cereais
  • Ceva
  • Ceva Animal Health
  • Chanelle
  • Chanelle Animal Health
  • Chemifarma
  • Chevita
  • Cipla
  • Cipla Agrimed
  • CM Laboratories P/L
  • Comércio International de Biocidas
  • Coopers Animal Health ;
  • Coophavet
  • CPPharma
  • Divasa Farmavic de Portugal
  • Dopharma
  • Drwalewskie Zaklady Przemyslu Bioweterynaryjnego
  • Eng City
  • Eurovet
  • Experto Vet
  • Flamingo Pharmacueticals
  • Fort Dodge Animale Health
  • Gedeon Richter
  • GlaxoSmithKline
  • Guilin
  • Health & Nutrition
  • Hofman-Lieve
  • Ibercare Lda
  • Interchem
  • Intervet
  • IVX (USA)
  • Janssen
  • Janssen Animal Health;
  • Janssen Pharmaceutica
  • Janssen-Cilag Ltd
  • Lundbeck
  • Jurox
  • Kela
  • Kommer
  • Laboratoires Biové
  • Laboratoires Moureau
  • Lafedar
  • Li Taka Pharmaceuticals
  • Lundbeck
  • Mavlab
  • Merial Ancare
  • New Chemical
  • Norbrook
  • Norbrook Laboratories
  • Novartis Animal Health
  • Novartis Santé Animale
  • Novartis Tiergesundheit
  • Omega Pharma France vet
  • Opsonin
  • Provet
  • Qalian
  • Schering-Plough Animal Health
  • Schippers
  • Serumber
  • Shou Chan
  • Shyh Dar
  • Sineiro C.I.
  • Sogeval
  • Stock Distributors
  • Sykes Vet International
  • Teknofarma
  • Unibios Laboratories
  • Unique Pharmaceuticals
  • V.M.D
  • Vee-Service
  • Vetem
  • Vetem Spa
  • Vetoquinol Biowet;
  • Virbac
  • Western Stock Distributors
  • Wilshire
  • Zhaohui

Divers[modifier | modifier le code]

Le lévamisole fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[47].

Notes et références[modifier | modifier le code]

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  2. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
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  4. Jonathan Graf (2013), Rheumatic Manifestations of Cocaine Use ; Current Opinion in Rheumatology. ;25(1):50-55
  5. Sadigh-Eteghad S, khayat-Nuri H, Abadi N, Ghavami S, Golabi M, Shanebandi D, « Synergetic effects of oral administration of levamisole and Echinacea purpurea on immune response in Wistar rat », Res Vet Sci., vol. 91, no 1,‎ , p. 82–5 (PMID 20797737, DOI 10.1016/j.rvsc.2010.07.027)
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  8. [www.has-sante.fr Haute Autorité de Santé], (2008) Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare, avril 2008, PDF, 26p
  9. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-12/rencontres_09_-_diaporama_tr17.pdf
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  11. ex : Bayer COMBIMAX LV Levamisole, consulté 2013-09-21
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Voir aussi[modifier | modifier le code]

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Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]

Illustrations externes[modifier | modifier le code]

Bibliographie[modifier | modifier le code]

  • (en) Farmer RW, Malhotra PS, Mays MP, Egger ME, Smith JW, Jortani SA, Spiller H, Bosse GM, Callen JP, Franklin GA. (2012), Necrotizing peripheral vasculitis/vasculopathy following the use of cocaine laced with levamisole. J Burn Care Res. 2012 Jan-Feb; 33(1):e6-e11.