Benfluorex

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Benfluorex
Benfluorex
Benfluorex
Identification
Nom UICPA benzoate de (RS)-2-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]propan- 2-yl}amino)éthyle
Synonymes

benfluramate
S780
SE780
N-(2-benzoyloxyéthyl)norfenfluramine

No CAS 23602-78-0
No EINECS 245-777-9
Code ATC A10BX06
PubChem 2318
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C19H20F3NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 351,3628 ± 0,0174 g/mol
C 64,95 %, H 5,74 %, F 16,22 %, N 3,99 %, O 9,11 %,
Écotoxicologie
DL50 2 300 mg·kg-1 (souris, oral)[2]
108 mg·kg-1 (souris, i.p.)[3]
LogP 4,670[4]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 0 %
Métabolisme 1. norfenfluramine-éthanoate
(ou S1475)[5]
2. norfenfluramine
3. N-(2-hydroxyéthyl)norfenfluramine (ou S422)
Excrétion

principalement rénale des métabolites

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le benfluorex est le principe actif de la spécialité pharmaceutique commercialisée sous le nom de marque Mediator par les laboratoires Servier[6]. Il est chimiquement proche de la norfenfluramine, une substance toxique (elle-même très proche de l'amphétamine)[5].
Depuis au moins 1990, Servier sait que le benfluorex donne dans l'organisme de la norfenfluramine[5],[7].
La toxicité du benfluorex a conduit à l'arrêt de sa commercialisation, en dernier lieu en 2009 en France. Les autres fenfluramines, également toxiques[5], n'étaient plus commercialisées depuis 1997[8].

Le benfluorex a été commercialisé de 1976 à 2009 en France par le groupe Servier, notamment comme médicament indiqué dans le traitement du diabète de type 2, dit « gras » (car associé à une surcharge pondérale). Il a également été prescrit, hors indications thérapeutiques remboursables, aux patients désireux de perdre du poids[9]. Une conséquence de la prescription hors AMM est que la remontée des informations de pharmacovigilance (effets indésirables) s'en trouve réduite, les médecins pouvant craindre - s'agissant de prescriptions hors AMM - l'engagement de leur responsabilité[10].

Avant 2009, plus de 300 000 patients s'en sont vu prescrire chaque année. Au moins deux millions de personnes ont été traités par cette molécule depuis 1976. Sept millions de conditionnements ont été vendus chaque année représentant un chiffre d’affaires de 300 millions d’euros. À la suite des travaux d'Irène Frachon, pneumologue, le médicament a été retiré de la commercialisation en France à la fin de l'année 2009.

L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a complété en février 2012 une série de questions/réponses à l'intention des patients qui ont été traités par Mediator[11].

L'Afssaps a estimé en novembre 2010 que ce médicament avait causé au moins 500 morts en France[12]. Toutefois des chiffres plus alarmants circulent : en décembre 2010, une étude menée par des épidémiologistes mandatés par l'Afssaps a estimé qu'en tenant compte des décès encore à venir, le nombre de victimes du Mediator se situerait plutôt entre 1 000 et 2 000 morts[13]. Ces chercheurs de l'INSERM ont ensuite précisé leur estimation en évaluant le nombre de décès à 1320[14],[15], ce qui impliquerait plusieurs dizaines de milliers de cas de valvulopathies, puisque seule une très faible minorité d'entre elles conduisent au décès.

Des chiffres publiés plus tardivement lors des demandes d'indemnisation et s'appuyant cette fois-ci sur des cas réels et non des estimations statistiques sèment le doute sur les chiffres initialement annoncés par les autorités. Le 23 janvier 2014, sur un échantillon représentatif de 1 784 dossiers déjà étudiés par le collège d'experts de l'ONIAM, 293 avis sont positifs et potentiellement imputables au Mediator. En extrapolant ces 293 cas à l'ensemble des dossiers examinés par l'ONIAM, le nombre de valvulopathies (et non pas de décès) liées au Mediator serait alors considérablement revu à la baisse[16].

Historique[modifier | modifier le code]

1960-1980[modifier | modifier le code]

  • 1960 : Albert Weissman et al. (1960) publient au congrès de la Société américaine de pharmacologie et de thérapeutique un article sur la norfenfluramine. Sa pharmacologie se caractérise par un effet anorexigène sans stimulation notable du système nerveux central. Les auteurs concluent : “ P-1727 (code de l'analogue parasubstitué de la norfenfluramine) retains much of the anorectic potency of amphetamine in rats without concomitant behavioral stimulation, as measured by operant conditioning techniques”. Ensuite, le développement de composés trifluorés de la phényléthylamine va donner naissance au groupe des fenfluramines, avec notamment la fenfluramine, la D-fenfluramine et le benfluorex.
  • 1967 : Laszlo Beregi et al. (groupe Servier) déposent une demande de brevet aux États-Unis couvrant le benfluorex (notamment pour ses propriétés anorexigènes observées chez l'animal)[17]. Un brevet sera également délivré dans différents pays européens dont la France[18].
  • 1970 : Jacques Duhault et C. Malen (groupe Servier) présentent le benfluorex, un nouveau dérivé des fenfluramines[19].
  • 1971 : L'OMS attribue le nom de benfluorex au composé SE780 du groupe Servier[20], le suffixe « -orex » étant le suffixe généralement attribué par la nomenclature de l'OMS aux agents anorexigènes[21], mais il existe des anorexigènes dont la DCI ne se termine pas par « -orex » : amphétamine, fenfluramine, phentermine[22].
  • Publication d'une étude sur « l'épidémie » d'HTAP survenue en Suisse à la suite de l'utilisation d'aminorex, un coupe-faim[23].
  • 1973 : Servier demande à l'OMS que le benfluorex ne soit plus désigné comme un anorexigène, mais soit renommé « benzaflumine » ou « benflurate ». La demande est rejetée[24].
  • 1974 : Goudie et al. (Psychopharmacologia) confirment chez le rat les propriétés anorexigènes de la norfenfluramine ; ils concluent qu’une partie au moins des effets de la fenfluramine est due à celle de son métabolite principal la norfenfluramine : « The data reported in this paper provide evidence which implicates norfenfluramine as a mediator of the actions of fenfluramine »[25].
  • En France, le Ministère de la Santé accorde l'autorisation de mise sur le marché (l'AMM) au benfluorex, non pour son action anorexigène, mais comme « adjuvant » au régime alimentaire, dans deux indications : hypertriglycéridémies et diabète chez les patients en surcharge pondérale[5]. (En août 2011, deux anciens chercheurs du laboratoire Servier, Jean Charpentier et Jacques Duhault, déclareront aux juges que les caractéristiques anorexigènes du Mediator, du fait de sa nature amphétaminique, ont été cachées pour en faire un antidiabétique, afin de faciliter l'obtention de l'AMM[26].)
  • 1976 : Mise sur le marché du benfluorex sous le nom commercial de Mediator dans deux indications : hypertriglycéridémies en complément d'un régime, et chez les diabétiques en surpoids[19].
  • 1976 : Un article de la revue Pratiques souligne que le Mediator est un dérivé de l’amphétamine et que cette caractéristique, peu mise en évidence par Servier, doit être connue des prescripteurs, afin de surveiller les réactions des malades. L'article conclut : « Dans quelques années, quand on commencera à savoir un petit bout de la vérité, ça en fera déjà des millions de boîtes de Mediator vendues [27]! » La revue Pratiques ou les cahiers de la médecine utopique, du Syndicat de la médecine générale, publie à nouveau un article critique de 3 pages, en 1977[28].
  • 1977 : Servier dépose une demande d'autorisation de mise sur le marché belge pour le benfluorex. Après évaluation du dossier, la Commission des médicaments belge émet un «avis défavorable» du fait de l'insuffisance de données relatives aux effets à long terme du médicament. Servier fait appel de cette décision[29].
  • 1977 : Henri Pradal, médecin et coauteur du Dictionnaire critique des médicaments, édition 1977-1978, souligne la proximité des formules du Mediator et du Pondéral, et son absence d'efficacité attendue. (ref : rapport IGAS).
  • 1978 : La Commission des médicaments belge confirme son « avis défavorable ». L'Inspection générale de la pharmacie belge écrit que « les nouvelles données cliniques fournies (…) ne permettent pas de considérer que le produit exerce une activité hypolipidémiante ou hypoglycémiante. » La Commission évoque également « l'effet anorexigène de la molécule[29]. »

1981-1991[modifier | modifier le code]

  • Octobre 1981 : Publication de deux cas ("strong evidence") d'hypertension artérielle pulmonaire sous fenfluramine[30].
  • 1988 - 1991 : la littérature scientifique fait état de ce que certains des effets principaux et secondaires de la fenfluramine (Pondéral) sont dus à son métabolite N-désalkylé, la norfenfluramine[31],[32],[33]. Le laboratoire fabricant, Servier, a connaissance du fait que le Mediator (benfluorex) donne chez l'humain ce même métabolite, la norfenfluramine, à des concentrations voisines de celles mesurées après administration de Pondéral[34].

1993-1999[modifier | modifier le code]

  • 1993 : Publication par François Brenot et al. d'une étude rétrospective établissant le risque d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sous fenfluramine[35].
  • 1995 : À l'occasion d'une enquête sur les anorexigènes (coupe-faim), le comité de pharmacovigilance interdit le benfluorex dans les préparations magistrales[36].
  • 1996 : Publication des résultats de l'enquête IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study) demandée par les laboratoires Servier au professeur Lucien Abenhaïm, laquelle démontre le risque des anorexigènes du type de la fenfluramine, sans mentionner le benfluorex[37]. Malgré cette étude, l'Isoméride est autorisé par la FDA aux États-Unis, en raison de l'importance du problème de l'obésité. Lucien Abenhaïm dit ne pas avoir été au courant à l'époque de la proximité entre le Mediator et la fenfluramine.
  • 1997 : Les fenfluramines, en particulier l'Isoméride, sont rendues responsables aux États-Unis de valvulopathies cardiaques ainsi que d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et sont interdites sur ensemble du territoire des États-Unis, ainsi que dans la plupart des pays de l'Union européenne[19]. Aux États-Unis, près de quatre milliards de dollars d'indemnisation seront obtenus lors de « class actions ». La France suspend l'AMM de l'Isoméride[36].
  • 1997 : Une enquête de pharmacovigilance sur le benfluorex est lancée en France. En effet, le médicament est détourné comme anorexigène, et son métabolisme donne le même composé toxique que l'Isoméride : la norfenfluramine.
  • 1997: En Suisse, le benfluorex (vendu sous le nom de "Mediaxal") est retiré du marché par l'Institut Helvétique d'Homologation et de Contrôle des Médicaments, Swissmedic[38], en raison de "doutes" sur son innocuité.
  • 1998 : L'Union régionale des caisses d'assurance-maladie (URCAM) de Bourgogne montre que plus d'un tiers des prescriptions se situent hors autorisation de mise sur le marché (AMM), le Mediator ayant pris le relais de l'Isoméride comme coupe-faim[36]. Elle souligne l'association du Mediator à des traitements à visée amaigrissante : « Au-delà des aspects de santé publique liés à des prescriptions inutiles, voire dangereuses pour la santé, le constat d'une utilisation en dehors du champ des indications reconnues et valides pose également une question d'ordre économique ». Un tiers des prescriptions du Mediator (35 %) sont ainsi faites hors AMM[39].
  • 1998 : La Commission d'Autorisation de Mise sur le Marché note « l'absence d'efficacité du benfluorex dans l'hypertriglycéridémie »[19].
  • 1998: L'Assurance Maladie met en garde par courrier l'Agence du médicament sur "l'utilisation non contrôlée d'un produit de structure amphétaminique, dans un but anorexigène", le Mediator (benfluorex)[39].
  • 1998 : L'utilisation du benfluorex dans les préparations magistrales est interdite en France[40].
  • Septembre 1998 : À la demande des autorités sanitaires italiennes, le Mediator fait l'objet d'une enquête au niveau européen, dont la France et l'Italie sont les rapporteurs. Les interrogations portent sur la similitude chimique entre l'Isoméride (interdit à la vente) et le Mediator (benfluorex). Aucune suite n'est donnée à l'enquête[41].
  •  : Dans un courrier adressé au directeur général de l'Agence du Médicament, Jean-René Brunetière, trois médecins-conseils, le Professeur Hubert Allemand, médecin-conseil de la Caisse nationale de l'assurance maladie (CNAM), le Professeur Claudine Blum-Boisgard (CANAM), le Professeur Patrick Choutet (Mutuelle Sociale Agricole) écrivent : « Il nous apparaîtrait opportun de procéder à une réévaluation de l'utilité du Mediator dans la stratégie thérapeutique de la maladie diabétique et dans celle des hyperlipidémies. » « Il nous semble utile d'alerter l'Agence du médicament sur l'utilisation non contrôlée d'un produit de structure amphétaminique, dans un but anorexigène. Il est en effet assez paradoxal de constater que la prescription de Mediator est tout à fait libre, tandis que celle des médicaments du groupe des amphétaminiques est strictement encadrée depuis mai 1995 »[41],[42].
  • Février 1999 : Georges Chiche, cardiologue, déclare un cas d’insuffisance aortique chez un patient auquel il avait été prescrit du Mediator à Marseille (Centre PHV), sans suite donnée[43]'[36], cette insuffisance aortique étant, par erreur, considérée comme la conséquence d'un infarctus.
  • Juin 1999 : Une patiente de l'hôpital Saint-Joseph consulte à l'hôpital Antoine-Béclère pour son HTAP. Le professeur Simonneau est alerté par la prise par la patiente de Mediator et découvre la similitude de la molécule avec l'Isoméride, qu'il a déjà contribué à faire interdire. Il alerte la pharmacovigilance.
  • 1999 : La Commission de la Transparence estime l'intérêt du Mediator « insuffisant dans ses deux indications » et propose - en vain - son déremboursement[36]. Le benfluorex reste remboursé à 65 %, mais en principe réservé aux diabétiques en surpoids. Du fait de leur toxicité, tous les amphétaminiques sont retirés du marché, sauf le Mediator[19].
  •  : Selon un compte-rendu de la Commission Nationale de Pharmacovigilance, «Le benfluorex (dénomination commune du Mediator) a fait l'objet d'une enquête «officieuse» dès 1995 en raison de sa parenté structurale avec les anorexigènes amphétaminiques. Cette enquête est devenue officielle en mai 1998.»[41]
  • Octobre 1999 : Un rapport réalisé par des experts italiens (Dr Giuseppe Pimpinella et Dr Renato Bertini Malgarini) à la demande de l'Agence européenne du médicament souligne la similitude entre l'Isoméride et le benfluorex : Il existe des suspicions que les patients traités au benfluorex sont exposés à un niveau potentiellement toxique de norfenfluramine. Trois comprimés de Mediator conduisent à produire autant de norfenfluramine que deux comprimés d'Isoméride (posologies quotidiennes pour ces deux médicaments). Enfin, ils relèvent que l'activité thérapeutique du Mediator pour les obèses ayant un diabète de type 2 (non insulino-dépendant) est inférieure à celle de la metformine, un antidiabétique de référence[44].

2000-2005[modifier | modifier le code]

  • 2000: L. Fitzgerald et al.[45]évoquent le rôle d'un métabolite dans l'induction des valvulopathies associées à la dexfenfluramine (tout comme à la fenfluramine) : la norfenfluramine (qui est aussi l'un des deux métabolites principaux du benfluorex).
  • 2000: Sur sa base de données en ligne, le Conseil national de l'Ordre des médecins (CNOM) publie près de quatre-vingt dossiers de sanctions de médecins libéraux pour mauvaise prescription du Mediator[39] : « Prescription de Mediator hors autorisation de mise sur le marché et absence d'indication sur l'ordonnance de son caractère non remboursable » ; « A prescrit du Mediator en l'absence d'hypertriglycéridémie ou de diabète avec surcharge pondérale », « A prescrit des médicaments à effet diurétique (...) en association avec du Mediator pour des personnes désireuses de maigrir (...) (associé au) caractère dangereux de ces thérapeutiques ».
  • décembre 2000 : Publication d'un article mettant en évidence le rôle des récepteurs 5-HT2B dans les HTAP et les atteintes valvulaires, et suggérant que tous les médicaments à activité sérotoninergique soient étudiés et suspendus en cas d'action sur ces récepteurs[46].
  • 2002 : L'Afssaps interdit une publicité du laboratoire Servier. L'étude sur laquelle celle-ci était fondée n'était pas conforme aux dispositions de l'Autorisation de Mise sur le Marché et ne démontrait pas la valeur ajoutée du médicament[19].
  • 28 mars 2003 : Un premier cas d'insuffisance valvulaire cardiaque est décrit en Espagne[47]. La molécule est retirée par le laboratoire, à la suite des questions qui lui sont posées sur sa pharmacodynamie, et avant la date prévue de son renouvellement d'Autorisation de Mise sur le Marché. Selon les autorités espagnoles, « le benfluorex a été retiré en 2003 à la demande du fabricant en raison de sa possible implication dans les valvulopathies cardiaques »[40].
  • Octobre 2003 : La revue Prescrire appelle à rester vigilant vis-à-vis des dérivés amphétaminiques.
  • 2004 : Le Mediator est retiré du marché en Italie[40].
  • 2005 : L'Espagne interdit les préparations médicinales à base de benfluorex, en rappelant les risques de valvulopathies[40].
  • 2005 :

2006[modifier | modifier le code]

  • 2006 : Le Mediator n’est plus commercialisé qu’au Portugal, à Chypre et en France (où deux médecins travaillant pour le laboratoire fabriquant le Mediator étaient conseillers auprès du ministre de la santé quand celui-ci a prorogé le remboursement du médicament en 2006[52]).
  • 2006 : Un cas de valvulopathie sous Mediator chez une patiente de quarante-huit ans sans antécédent est publié par le Pr Montastruc, médecin au CHU de Toulouse et membre de la Commission Nationale de Pharmacovigilance[19]. Survenant après sept notifications spontanées, cette nouvelle déclaration ne conduit pas à l'interdiction. La Commission d'Autorisation de Mise sur le Marché renouvelle l'autorisation quinquennale du Mediator, se contentant de supprimer l'une de ses indications mineures[36].
  • Juin 2006 : La revue Prescrire rapporte trente-cinq cas français de troubles psychiatriques et de dix-sept cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) associés au Mediator[19]. La revue Prescrire s’étonne, une nouvelle fois, du maintien sur le marché du benfluorex (Mediator) par le laboratoire Servier[48].

2007[modifier | modifier le code]

  • 2007 : Servier ne demande pas le renouvellement de l'Autorisation de Mise sur le Marché du Mediator en Italie[36].
  • 2007 : L'Autorisation de Mise sur le Marché est renouvelée en France (88 % des ventes mondiales de Mediator) pour le diabète, et supprimée pour l'hypertriglycéridémie. De nouvelles études sont demandées. Le dictionnaire des médicaments Dorosz mentionne le risque de valvulopathie sous Mediator.

2008[modifier | modifier le code]

  •  : Dans un courriel au Centre de pharmacovigilance de Brest, un des directeurs du groupe Servier déclare que le Mediator « se distingue radicalement des fenfluramines »[19].

2009[modifier | modifier le code]

  • Février 2009 : Onze cas de valvulopathies sous Mediator sont signalés à l'Afssaps par le CHU de Brest.
  •  : Irène Frachon, médecin au CHU de Brest se rend à l'Afssaps à Saint-Denis, à un groupe de travail intitulé «Plan de gestion des risques et pharmaco-épidémiologie» et fait part de ses inquiétudes concernant le lien entre valvulopathies et prise de Mediator.
  •  : Après la réunion du 3 juin 2009 à l'Afssaps, l'épidémiologiste Catherine Hill adresse un courriel à tous les experts de l'Afssaps. Elle évoque un « signal particulièrement clair » entre la prise du benfluorex et valvulopathies. Elle juge « très peu prudent d'attendre pour agir » et note que « si nous étions aux États-Unis, le risque de procès serait très élevé ». Elle rappelle que le médicament a été retiré du marché en Espagne « pour les mêmes raisons » depuis plusieurs années[53].
  •  : Irène Frachon se rend à la Commission Nationale de Pharmacovigilance. Il est demandé aux laboratoires Servier de faire une étude de type cas-témoins, qui peut prendre des années et nécessiter d'étudier des milliers de cas[53].
  • Juillet 2009 : Selon une étude d'Irène Frachon, du CHU de Brest, « 70 % des malades souffrant d’atteintes inexpliquées de leur valvule mitrale ont été exposés à une prise de Mediator, contre 6 % chez les malades ayant une cause connue de valvulopathie »[48].
  •  : Nouvelle réunion à l'Afssaps avec l'équipe du CHU de Brest. Il existerait un lien très fort entre valvulopathies et prise de Mediator[53].
  •  : La Commission nationale de pharmacovigilance de l'Afssaps conclut qu'il n'est pas possible de laisser les patients face à un tel risque.
  •  : Malgré les alertes, une autorisation de mise sur le marché (AMM) est délivrée pour deux génériques du Mediator aux laboratoires Mylan et Qualimed[53].
  • Octobre 2009 : Une étude effectuée par la Caisse nationale d'assurance maladie à partir de sa base de données d'une cohorte d'un million de diabétiques montre que le risque de chirurgie valvulaire est multiplié par près de quatre pour les patients exposés au Mediator.
  •  : La Commission Nationale de Pharmacovigilance de l'Afssaps note «un signal relatif aux anomalies des valvules cardiaques soupçonné depuis plusieurs mois par les données de pharmacovigilance». À la fin de la réunion, la Commission ne rend pas d'avis[53].
  • 12 novembre 2009 : L'autorisation de mise sur le marché (AMM) du benfluorex (Mediator et ses génériques) est suspendue[53].
  •  : L’Afssaps décide de suspendre le Mediator[54], ainsi que les deux génériques du Mediator qui venaient d'obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché le 7 octobre. Selon l'Agence, un seul cas confirmé de valvulopathie cardiaque associée au Mediator a été déclaré jusqu’à la fin 2008.
  •  : Le benfluorex (Mediator et ses génériques) est retiré des pharmacies[53].

2010[modifier | modifier le code]

  • Avril 2010 : Irène Frachon publie son étude relative à l'association entre valvulopathie et prise de benfluorex[55].
  •  : Le groupe Servier publie dans le Quotidien du médecin et le Quotidien du pharmacien un communiqué déclarant : « Face aux nombreuses inexactitudes parues dans la presse grand public, à ce jour, aucun lien de causalité direct n'a été démontré entre la prise du médicament et les valvulopathies »[36].
  •  : Irène Frachon publie le livre Mediator 150 mg, combien de morts ? (éditions-dialogues.fr, 150 p.) qui raconte son histoire. L'éditeur est attaqué en justice par le laboratoire Servier[56]. Le sous-titre « Combien de morts? » est censuré [5].
  •  : La décision définitive d'interdiction par l'Agence européenne est prise, avec cet avis : « Le lien entre benfluorex et valvulopathie est établi[36] ».
  •  : Une thèse soutenue par Flore Michelet, docteur en pharmacie de l'Université de Rennes I, intitulée Utilisation de nouveaux outils en pharmacovigilance : à propos du retrait du Mediator (benfluorex), relève que 300 000 personnes ont été chaque année exposées au Mediator[36]. Selon cet auteur, « il semblerait qu'il y ait eu ces dernières années entre 150 et 250 hospitalisations chaque année en France liées directement à une toxicité du Mediator, ayant entraîné une trentaine de décès. Si nous multiplions par 30 ans de commercialisation, le nombre de morts pourrait être entre 500 et 1 000 »[57]
  •  : Article du Figaro donnant les grandes tendances de l'étude de la CNAM, sous couvert de la Protection des sources d'information.
  •  : Publication dans la revue Pharmacoepidemiology and Drug Safety de l'étude de la CNAM montrant que le Mediator multipliait par 3 le risque de valvulopathie et par 4 le risque de chirurgie valvulaire[58],[59].
  •  : Selon une réunion de la Commission nationale de pharmacovigilance, une analyse de données de la CNAM-TS faite par l’épidémiologiste Catherine Hill (qui dirige le service d'épidémiologie des cancers de l'Institut Gustave-Roussy à Villejuif) confirme les premiers travaux qu’avait révélés Le Figaro en octobre 2010[60]. Selon ces études, le benfluorex (Mediator) serait bien responsable de 500 à 1 000 morts en France[57]. Le laboratoire Servier estime de son côté que ces chiffres sont des « hypothèses fondées sur des extrapolations ».
  •  : L’Afssaps estime à 500 le nombre de morts imputés au Mediator. 3 500 personnes ont été hospitalisées. 80 % des complications se produisent dans les deux années qui suivent l'arrêt du traitement. Elle annonce une série de mesures, en particulier une campagne d’information pour rechercher tous les patients qui ont pu prendre ce produit. Elle recommande aux personnes qui ont pris du Mediator pendant plus de trois mois de consulter leur médecin traitant[61].
  •  : Selon Jacques Servier, l'affaire du Mediator est une « fabrication »[62].
  •  : Dans une lettre adressée aux médecins français, Denys Schutz, médecin, directeur général de Servier-Biopharma écrit : « Les principes actifs de Mediator et d'Isoméride sont différents, tant en termes de structures chimiques que d'effets biologiques (...) ou en termes de métabolisme[44]. »
  • Décembre 2010 : Martine Aubry, Bernard Kouchner et Martin Hirsch affirment n'avoir jamais été alertés[63],[64]. Xavier Bertrand affirme avoir pris connaissance de la dangerosité du Mediator en novembre 2010[65].

2011[modifier | modifier le code]

  • À la suite d'un rapport[5] accablant de l'IGAS sur le Mediator[66], Xavier Bertrand lance une réforme du système français de pharmacovigilance[67].
  • 15 janvier 2011 : Le professeur Acar, dans ses conclusions à propos des débats ouverts sur le sujet de la mortalité attribuable au benfluorex, indique : "Travail intéressant mais préliminaire dont il ne faut pas méconnaître les difficultés de réalisation. Il apporte des données utiles mais comporte des lacunes et des erreurs tenant à la méthodologie utilisée et à une analyse peu rigoureuse de la cohorte des patients décédés. Ces enquêtes ne permettent pas une estimation fiable de la fréquence des valvulopathies sévères liées au benfluorex. De ce fait, toute extrapolation sur ces bases à l'ensemble des patients exposés au benfluorex nous parait arbitraire. Il serait souhaitable que d'autres enquêtes soient entreprises avec une méthodologie différente et une recherche rigoureuse des critères d'imputabilité de la complication cardiaque à telle ou telle étiologie."[68]
  • Parution en avril d'un article[69] estimant au minimum à 500 la mortalité attribuable au benfluorex (Mediator). L'article résume les données démontrant la toxicité cardiaque du médicament et explique la méthode utilisée pour l'estimation.
  • juin 2011 : Parution du Rapport d'information No 675 de Mme Marie-Thérèse Hermange, fait au nom de la Mission commune d'information "Mediator : Évaluation et contrôle des médicaments"[70]. On apprendra en septembre 2011 que ce rapport avait été modifié à l'avantage de Servier après une intervention de Claude Griscelli, un expert médical présenté comme proche du directeur opérationnel du groupe Servier, Jean-Philippe Seta[71]. Depuis, Jean-Philippe Seta a quitté l'entreprise Servier[72].
  • août 2011 : Deux anciens chercheurs des Laboratoires Servier, Jean Charpentier et Jacques Duhault, déclarent aux juges que les caractéristiques anorexigènes du Mediator (du fait de sa nature amphétaminique) ont été cachées pour en faire un antidiabétique, afin de faciliter l'obtention de son autorisation de mise sur le marché (AMM)[26].

2012[modifier | modifier le code]

En 2012 paraissent les résultats d'un essai financé par les laboratoires Servier parmi une population de diabétiques recevant déjà tous un traitement antidiabétique et traités en plus, après tirage au sort, pendant un an, soit par benfluorex soit par pioglitazone[73]. Les patients devaient avoir une échographie cardiaque initiale puis au bout d'un an de traitement. L'essai montre qu'après un an de traitement, le risque d'apparition ou d'aggravation de valvulopathies est très supérieur dans le groupe benfluorex comparé à l'autre groupe (82/304 patients versus 33/300). Le risque d'atteinte de plusieurs valves est aussi très augmenté (16/304 versus 1/300).

2014[modifier | modifier le code]

  • 23 janvier 2014 : 8 350 dossiers ont été déposés à l'ONIAM. 293 d'entre eux ont reçu un avis positif d'indemnisation. Pour Erik Rance, directeur de l’ONIAM, « ce faible taux d’avis positifs tient au fait que beaucoup de dossiers reçus ne concernaient pas les deux pathologies pour lesquelles la responsabilité des laboratoires Servier est reconnue : les valvulopathies et l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)[16]. » Le collège évalue le « pourcentage du préjudice fonctionnel » et transmet le dossier aux laboratoires Servier. C'est le laboratoire qui fait ensuite une proposition chiffrée à la victime. Si cette proposition est jugée insuffisante, la victime peut saisir l’ONIAM qui, s’il le juge nécessaire, l’indemnise directement et se retourne ensuite contre le laboratoire pour obtenir remboursement. Douze victimes, jugeant l’offre de Servier insuffisante, se sont retournées vers l’ONIAM. « Nous n’avons pas donné suite, » indique Erik Rance, « car nous avons estimé que l’offre de Servier était convenable. »

Face aux critiques relatives au faible nombre d’avis positifs rendus, l’ONIAM indique que l'imputabilité du Mediator dans la survenue des pathologies précitées devait être établie « sur la base d’un lien direct et certain ». Cependant le nombre de dossiers où l'imputabilité est reconnue devrait croître, depuis un arrêt de la Cour de cassation du 10 juillet 2013 selon lequel cette imputabilité peut s’établir « sur la base de présomptions graves, précises et concordantes »[16].

2016[modifier | modifier le code]

Plus de 6000 dossiers ont été déposés auprès de l'ONIAM. Mais les patients doivent encore renverser la présomption de fraude. Selon Irène Frachon, « Les experts partent du principe que toute victime qui réclame une indemnisation est une fraudeuse »[non neutre] [74].

Données cliniques[modifier | modifier le code]

Indications thérapeutiques[modifier | modifier le code]

Avant son retrait le 30 novembre 2009, le benfluorex est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 ou diabète non insulinodépendant. Il est aussi prescrit aux personnes désireux de perdre du poids.

Contre-indications[modifier | modifier le code]

  • Hypersensibilité au chlorhydrate de benfluorex ou à l'un des constituants.
  • Pancréatites chroniques avérées.

Propriétés pharmacologiques[modifier | modifier le code]

Selon l'IGAS, le laboratoire a trompé les autorités sanitaires. Le benfluorex n'a aucune activité pharmacologique propre ; il est le précurseur d'une molécule active (et toxique), la norfenfluramine, proche de l'amphétamine. Selon le rapport de l'IGAS, « Cet « aveu » de ce que le benfluorex ne serait qu’un précurseur, c’est-à-dire une molécule n’ayant en elle-même aucune activité pharmacologique, les laboratoires Servier ont cherché, après l’avoir reconnu, à le faire oublier, en retirant une phrase évoquant cette caractéristique d’un document communiqué à l’Afssaps en 1999[5] » (en gras dans le texte).

Propriétés pharmacodynamiques[modifier | modifier le code]

Le benfluorex (Mediator) et l'Isoméride agissent tous deux par l'intermédiaire d'un métabolite identique, la norfenfluramine[75] ; ils ont donc des caractéristiques pharmacologiques très proches. Les deux produits ont une efficacité hypoglycémiante prouvée en double insu contre placebo, mais cette efficacité est moindre que celle des antidiabétiques de référence comme la metformine[76].

  • Propriétés mises en avant dans la documentation officielle :
    • Hypolipidémiant,
    • Hypocholestérolémiant,
    • Hypoglycémiant.
  • Propriété absente de la documentation officielle :
    • Anorexigène, en commun avec l'Isoméride[77].

C'est cette activité anorexigène, ou coupe-faim (non officielle puisque l'indication validée par l'Agence du médicament est certaines formes de diabète), qui a été mise en avant auprès des prescripteurs par les visiteurs médicaux de Servier, ce qui explique la répartition géographique des ventes : selon les données de la CNAM, le Mediator atteignait des records de consommation sur la côte méditerranéenne[78].

Le métabolite toxique pour les valves cardiaques produit par ces deux médicaments est la norfenfluramine. La norfenfluramine n'est pas présente dans les comprimés d'Isoméride ou de Mediator : elle est produite par la modification de ces médicaments - ou métabolisme - dans l'organisme. Dans une large mesure, le benfluorex (Mediator) est une prodrogue de la norfenfluramine.
Le niveau d'exposition à la norfenfluramine est similaire, que l'on prenne du Mediator ou de l'Isoméride[41], mais variable d'une personne à l'autre. On ne connaît pas les facteurs associés à cette variabilité.

Propriétés pharmacocinétiques et métabolisation[modifier | modifier le code]

Le benfluorex est complètement métabolisé. Il ne circule dans le plasma sanguin qu’à des taux indétectables, car « immédiatement transformé en son métabolite S422, puis en métabolite S1475 et en norfenfluramine (S585) », qui est un puissant anorexigène[5]. Le benfluorex est une prodrogue, un ester benzoïque qui, rapidement hydrolysé, donne l'alcool S422, lequel s'oxyde pour donner l'acide S1475 ; ces deux dérivés ont une durée de vie très courte et laissent rapidement place à la norfenfluramine[79],[80].

Interdiction[modifier | modifier le code]

Le Mediator a échappé à l'interdiction de 1997. Lors de son retrait à la fin novembre 2009[81], environ 200 000 patients étaient encore traités par le benfluorex.

Procédures administratives et judiciaires[modifier | modifier le code]

Initialement, quatre plaintes ont été déposées contre Servier après le retrait du Mediator[82]. La famille d’un patient décédé et un autre patient souffrant de valvulopathie cardiaque ont déposé plainte contre X au TGI de Nanterre pour « tromperie aggravée sur la nature, la qualité substantielle et la composition du produit », « mise en danger de la vie d’autrui », « administration de substance nuisible » et « homicide involontaire »[83]. La plainte a été déposée auprès du Parquet de Nanterre, car le siège social des laboratoires Servier se trouve dans les Hauts-de-Seine. Elle sera instruite par le Pôle de santé publique du TGI de Paris. La Fédération nationale de la mutualité française, représentée par Patrick Maisonneuve, dépose plainte aussi[84].

  • Mi février 2010, deux informations judiciaires contre X avaient été confiées à trois juges d'instruction du pôle de santé publique du tribunal de grande instance de Paris : il s’agit de Madame Anne Marie Bellot, Monsieur Pascal Gand et Monsieur Franck Zientara. Le 18 février, le Procureur de la République annonçait l'ouverture de deux informations judiciaires :
La première vise les chefs de «tromperie aggravée par la mise en danger de l'homme, ainsi que ceux d'ingérence et de prise illégale d'intérêt pour la période du 23 novembre 1973 (date de la demande d'AMM) et jusqu'au 20 juillet 2010 (date du retrait définitif du marché).
La seconde information concerne des faits présumés « d'homicides involontaires par violation manifestement délibérée d'une obligation de sécurité ou de prudence imposée par la loi ou le règlement et de blessures involontaires aggravées ayant entraîné une incapacité»[85] ».
  • 21 septembre 2011 : Jacques Servier a été mis en examen pour tromperie et escroquerie : la commercialisation d'un médicament présenté comme un antidiabétique, alors que c'est essentiellement un anorexigène, pour bénéficier de la prise en charge par l'Assurance maladie et les mutuelles est susceptible de constituer une escroquerie.
  • 27 octobre 2011 : la Cour de cassation a suspendu deux instances, dans l'attente que soit réglée une demande de Servier de regroupement à Paris : la citation directe déposée à Nanterre et l'instruction menée par les juges d'instruction du Pôle de santé publique du TGI de Paris. Si la demande devait aboutir, le premier procès pénal du Mediator, prévu à Nanterre dans six mois, serait annulé, dans l'attente d'un procès à Paris d'ici plusieurs années[86].
  • La Cour de Cassation fin 2011 a rejeté le regroupement des procédures concernant le Mediator ; fin janvier 2012, les juges parisiens se sont déclarés compétents pour instruire le dossier.
  • 14 mai 2012 : Lors du premier procès pénal devant le tribunal correctionnel de Nanterre, la défense de Jacques Servier demande l'annulation ou le renvoi de l'audience, notamment via deux questions prioritaires de constitutionnalité (QPC)[87],[88].
  • 24 août 2012 : la Cour de cassation décide de ne pas transmettre au Conseil constitutionnel la question prioritaire de constitutionnalité (QPC) soulevée par la défense des laboratoires Servier (qui avait entraîné en mai le report du premier procès pénal). Cette décision devrait permettre de fixer de nouvelles dates de procès, lors d’une audience de procédure prévue le 14 décembre devant le tribunal correctionnel de Nanterre[89].
  • 21 novembre 2012 : une victime du Mediator (benfluorex) saisit la Cour de justice de la République (CJR) d'une plainte visant quatre anciens ministres de la santé (1993-2007)[90].
  • 11 décembre 2012 : Jacques Servier est mis en examen pour homicides et blessures involontaires dans le cadre d'un des volets de l'enquête sur le Mediator conduite à Paris[91].
  • février 2013 : Dans le cadre d'une information judiciaire pour tromperie et conflits d'intérêts, Jean-Michel Alexandre est mis en examen. Jean-Michel Alexandre a été président de la commission d'AMM à l'Agence du médicament de 1985 à 1993, puis directeur de l'évaluation des médicaments de 1993 à 2000 et président du comité des médicaments de l'Agence européenne du médicament de 1995 à 2000[92],[93].
  • avril 2013 : Jean-Philippe Seta est mis en examen pour "obtention indue d'autorisation", "tromperie sur les qualités substantielles du Mediator avec mise en danger de l'homme" et "escroquerie", ainsi que pour "trafic d'influence" sur des soupçons d’intervention dans la rédaction du rapport sénatorial de juin 2011 (instruction menée au pôle santé publique de Paris)[94].
  • 31 mai 2013 : Le tribunal correctionnel de Nanterre a décidé de reporter à nouveau le procès du Mediator d'au moins un an, après avoir ordonné un supplément d'information. La date d'une reprise du procès, qui vise Servier pour «tromperie aggravée», pourrait être fixée lors d'une audience le 15 mai 2014[95]. (Jacques Servier répond à Nanterre de faits de «tromperie aggravée», dans le cadre d'une citation directe. Mais en parallèle, deux juges spécialisés dans les affaires de santé publique instruisent au tribunal de Paris les mêmes faits, leur saisine étant plus étendue. En conséquence, pour les avocats du Laboratoire, Nanterre doit "lâcher l'affaire pour Paris". Effectivement, la présidente de la 15e chambre, Isabelle Prévost-Desprez, a jugé que le tribunal était dans l'impossibilité de prendre une décision en l'état, demandant que «la totalité du dossier» de l'instruction en cours à Paris lui soit transmise, une fois terminée.)
  • 20 novembre 2013 : Une Poitevine de 59 ans, dont une pathologie cardiaque a été liée à l'usage du médicament Mediator, a renoncé à poursuivre les laboratoires Servier, avec lesquels elle avait passé un accord portant sur une transaction importante, une des premières du dossier[96].
  • 17 janvier 2014 : La justice espère clore l'enquête sur l'affaire Mediator mi-février 2014. Les deux procédures en cours seront jointes, afin de permettre la tenue d'un grand procès en 2015 et d'étudier la responsabilité de l'ensemble des acteurs de l'affaire. Pour accélérer l'enquête, le Procureur de Paris a décidé de se concentrer sur 328 victimes pour lesquelles "toutes les investigations, notamment médico-légales, étaient terminées sans soulever de contestations de la part de la défense". Pour 49 de ces victimes, un lien de cause à effet a pu être mis en évidence entre les pathologies observées et la prise de Mediator[97].
  • 25 janvier 2014 : Parmi les 15 personnes mises en examen à ce jour, 8 sont des experts ou des dirigeants de l’agence du médicament qui ont eu des activités de conseil pour Servier[98].
  • 12 août 2014 : treize victimes du Mediator obtiennent la reconnaissance par la justice de la responsabilité de l’État, le tribunal administratif jugeant que son retrait aurait du être ordonné par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) dès que le premier cas de valvulopathie cardiaque a été imputé au médicament[99].
  • 22 octobre 2015 : le Tribunal de grande instance de Nanterre reconnaît la responsabilité civile des laboratoires Servier, pour avoir laissé sur le marché un médicament "défectueux", dont ils ne pouvaient "pas ignorer les risques". Le tribunal a estimé qu'en 2003 et 2006, "l'état des connaissances scientifiques ne permettait pas d'ignorer les risques d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et de valvulopathies induits par le benfluorex", et "la seule suspicion de ces risques" obligeait le laboratoire "à en informer les patients et les professionnels de santé", notamment dans la notice d'utilisation[100]. Le jugement est confirmé par un arrêt de la Cour d'appel de Versailles, le 14 avril 2016[101].

Jacques Servier[modifier | modifier le code]

Article détaillé : Jacques Servier.

Dans un livre intitulé Le médicament : inventer ou mourir, publié aux éditions de La Table Ronde en 1982, Jacques Servier présentait son point de vue sur l'industrie du médicament, plaidant pour une plus grande liberté pour les industriels de la pharmacie et regrettant les contrôles trop couteux, « étouffants » pour la créativité, ainsi qu'une tendance à l'« alourdissement des contrôles ». Il y estimait que « le plus désastreux chez nous est la multiplicité des initiatives des pouvoirs publics. Tant d'instances accumulent les réglementations qu'elles réussissent à créer une atmosphère de harcèlement administratif incompatible avec la vie » et en considérant que « c'est le bon sens des dirigeants de l'industrie pharmaceutique, coloré d'une véritable obsession d'éviter toute possibilité d'accident. Jamais les médicaments n'en sortent (des laboratoires) avant que des animaux en aient absorbé des échantillons »[102].

Dans les années 1990, les laboratoires Servier dominaient le marché des coupe-faim, médicaments augmentant la sensation de satiété, en particulier à l'égard des sucres, et sans les effets excitants et toxicomanogènes des produits plus anciens, avec deux produits : l’Isoméride puis le Mediator. L'Isoméride, soupçonné de favoriser l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), sera retiré du marché en 1997.

Dans les années 1990, le directeur scientifique de Servier fut le trésorier de la Société française de pharmacovigilance et de thérapeutique[43]. Début 2011, Pierre Schiavi, directeur de la division scientifique « Pharmacologie et gériatrie » chez Servier, était aussi trésorier de la Société française de pharmacologie et de thérapeutique[103].
Jacques Servier, président et fondateur du Laboratoire Servier, a été fait grand-croix de la Légion d'honneur par le président de la République française, Nicolas Sarkozy, le 31 décembre 2008. Ce dernier a précédemment été un des avocats du groupe Servier[104].
À propos des décès imputables au Mediator, Jacques Servier a déclaré, début 2011 : « Cinq cents est un très beau chiffre marketing, mais il ne s'agit que de trois morts[105]. »

Jacques Servier, qui devait comparaître pour tromperie aggravée lors d'un procès au pénal renvoyé à 2015, est mort le 16 avril 2014. Son décès ne met pas un terme aux procédures engagées contre le groupe[106].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. "International Symposium on Amphetamines and Related Compounds, Proceedings, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milan, 1969," Costa, E., and S. Garattini, eds., New York, Raven Press, 1970Vol. -, Pg. 21, 1970
  3. "International Symposium on Amphetamines and Related Compounds, Proceedings, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milan, 1969," Costa, E., and S. Garattini, eds., New York, Raven Press, 1970Vol. -, Pg. 21, 1970.
  4. (en) « 23602-78-0  » sur ChemIDplus, consulté le 16/11/2010
  5. a, b, c, d, e, f, g et h Rapport et annexes sur le Mediator, par l'IGAS, commandé par le Ministre du Travail de l’emploi et de la santé et la Secrétaire d'État chargée de la Santé, pour mettre en lumière la succession des évènements et des choix portant sur ce médicament afin de comprendre les mécanismes de prises de décision
  6. et des génériques “Benfluorex 150 mg Mylan" et "Benfluorex 150 mg Qualimed"
  7. Étude Ings & Gordon, 1990, citée p. 6 du rapport d'étude Servier The pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex... 1993
  8. L'article fenfluramine donne des indications sur la chronologie du retrait des fenfluramines dans plusieurs pays vers la fin de l'année 1997.
  9. Le Mediator serait responsable de 500 à 1 000 morts en France, Le Monde, 13 octobre 2010
  10. Anne Laude - Mission commune d'information sur le Mediator, 14/04/2011
  11. Le Médiator® Informations pour les patients
  12. Mediator: Bertrand recommande à tous les patients de consulter, dépêche Agence France-Presse
  13. http://www.lefigaro.fr/sante/2010/12/17/01004-20101217ARTFIG00513-mediator-une-etude-evoque-1000-a-2000-deces.php
  14. Le Monde.fr 9 février 2012
  15. Estimate of deaths due to valvular insufficiency attributable to the use of benfluorex in France
  16. a, b et c « Mediator : 8350 dossiers déposés à l'ONIAM, 293 avis positifs d'indemnisation » Le Quotidien du Médecin, 23 janvier 2014
  17. US 3,607,909
  18. brevet français FR 6564M
  19. a, b, c, d, e, f, g, h et i Pourquoi l'affaire du Mediator a-t-elle mis si longtemps à éclater ?, Le Monde, 23 novembre 2010
  20. Chronique OMS volume 25, no 3 de mars 1971
  21. OMS, The use of common stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances, Genève, 2002, p. 89-90
  22. International Nonproprietary Names, OMS
  23. J. M. Kay, Paul Smith, Donald Heath, « Aminorex and the Pulmonary Circulation », Thorax, vol. 26, no 3,‎ , p. 262-270 (ISSN 1468-3296, PMID 5089490, DOI 10.1136/thx.26.3.262, lire en ligne)
  24. Mediator : l'enfant "caché" de l'amphétamine, Science et Avenir, 18 janvier 2011
  25. http://www.afssaps.fr/content/download/29421/387796/version/4/file/Benfluorex_Donnees-pharmacologiques.pdf Philippe Lechat (2010) Propriétés pharmacologiques du benfluorex
  26. a et b « Le laboratoire Servier mis en cause pour un autre médicament, le Protelos » Le Monde, 7 septembre 2011.
  27. Article du site Marianne, « Mediator : critiqué en 1976, dès sa mise sur le marché ».
  28. http://tempsreel.nouvelobs.com/actualite/societe/20110909.OBS0048/exclusif-mediator-la-preuve-des-mensonges-de-servier.html
  29. a et b « Dès 1977, les Belges refusent de commercialiser le Mediator » Le Figaro, 31 janvier 2011.
  30. J.G Douglas et coll, Pulmonary hypertension and fenfluramine, British Medical Journal, octobre 1981
  31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2458444?dopt=Abstract
  32. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0091305790901333
  33. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/037843479180584Y
  34. B.H. Gordon (1993) The pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex in chronic administration [...in human volunteers Servier Report No. 93-5792-001]
  35. [1] F. Brenot et coll, Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use, British Heart Journal, décembre 1993
  36. a, b, c, d, e, f, g, h, i et j Mediator : Combien de morts ?, Le Monde, 24 août 2010
  37. L. Abenhaïm et coll, Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension, New England Journal of Medecine, 29 août 1996
  38. Le Mediator interdit en Suisse dès 1997, Le Monde, 21 janvier 2011
  39. a, b et c Mediator : le conseil de l'ordre sanctionnait les surprescriptions, Le Monde, 18 décembre 2010
  40. a, b, c et d En 2003, l'Espagne retire le Mediator du marché, Le Figaro, 23 novembre 2010
  41. a, b, c et d Mediator: l'Assurance maladie mettait en garde dès 1998, Le Figaro, 17 décembre 2010
  42. « Précisions de l'ancien directeur général de l'Agence du médicament », Le Figaro, 11 janvier 2011
  43. a et b Mediator, coupe-faim dangereux et longtemps toléré, Libération, 16 novembre 2010
  44. a et b Des experts avaient alerté des dangers du Mediator dès 1999, Le Figaro, 22 décembre 2010
  45. [PDF] Possible Role of Valvular Serotonin 5-HT2B Receptors in the Cardiopathy Associated with Fenfluraminehttp://molpharm.aspetjournals.org/content/57/1/75.full.pdf
  46. (en) Rothman et al. « Evidence for possible involvement of 5-HT2B receptors in cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications » Circulation, décembre 2000
  47. (en) Rafel Ribera J, Casañas Muñoz R, Anguera Ferrando N, Batalla Sahún N, Castro Cels A, Pujadas Capmany R, « Valvular heart disease associated with benfluorex », Rev Esp Cardiol, vol. 56, no 2,‎ , p. 215–216 (PMID 12605770, lire en ligne)
  48. a, b et c Mediator, la fin du coupe-faim, Libération, 1er juin 2010
  49. CNPV du 29 novembre 2005, afssaps.fr
  50. « Il faudrait un Prescrire pour le grand public ! », sur arretsurimages.net,‎ (consulté le 23 janvier 2011)
  51. "En Espagne, la survenue sous benfluorex de troubles cardiaques graves, semblables à ceux observés avec la fenfluramine et la dexfenfluramine, est à l'origine du retrait du marché des spécialités pharmaceutiques contenant du benfluorex, en mars 2003. La revue Prescrire estime que les autorités françaises seraient bien avisées de suivre l'exemple de l'Espagne." La revue Prescrire, 1er septembre 2005
  52. Canard enchaîné, 12 janvier 2011
  53. a, b, c, d, e, f et g octobre 2009: Quand l'Afssaps autorisait les génériques du Mediator…, Le Figaro, 20 décembre 2010
  54. Décision de l'AFSSAPS
  55. Irène Frachon et coll., Benfluorex and Unexplained Valvular Heart Disease : A Case-Control Study, PLOS One, avril 2010. DOI:10.1371/journal.pone.0010128
  56. Le livre Mediator, combien de morts ? attaqué en justice. Décision le 7 juin, Le Télégramme, 1er juin 2010
  57. a et b Comment s'est construite l'estimation de 500 morts dues à la prise du Mediator, Le Monde, 30 novembre 2010
  58. Alain Weill, Michel Païta, Philippe Tuppin, Jean-Paul Fagot, Anke Neumann, Dominique Simon, Philippe Ricordeau, Jean-Louis Montastruc and Hubert Allemand, Benfluorex and valvular heart disease: a cohort study of a million people with diabetes mellitus., Pharmacoepidemiology and drug safety (2010)
  59. Mediator : une deuxième étude confirme le risque, Le Figaro, 15 octobre 2010
  60. Le Mediator serait responsable de 500 à 1 000 décès en France, Le Figaro, 13 octobre 2010
  61. Le Mediator aurait fait 500 morts en 30 ans, selon l'Afssaps, Le Monde, 16 novembre 2010
  62. L'affaire du Mediator®, une « fabrication » selon Servier, Le Figaro, 21 novembre 20100
  63. http://www.lejdd.fr/Societe/Sante/Actualite/Mediator-Kouchner-ancien-secretaire-d-État-charge-de-la-Sante-n-etait-pas-au-courant-245237/
  64. http://www.lexpress.fr/actualite/politique/scandale-du-mediator-ces-ministres-qui-ne-savaient-pas_946677.html
  65. http://www.lefigaro.fr/sante/2010/12/19/01004-20101219ARTFIG00200-mediator-bertrand-denonce-de-graves-defaillances.php
  66. Médicament : des mesures urgentes pour restaurer la confiance (Impact Médecine no 347 p. 4-5 - 20/1/2011) notice 1856
  67. « La pharmacovigilance va faire peau neuve : du passé, table rase » Le Quotidien du Médecin, no 8885, p. 4, 14 janvier 2011
  68. Acar J Benfluorex, valvulopathies et décès : un autre regard http://www.cardiologie-francophone.com
  69. Hill C. « Mortalité attribuable au benfluorex (Mediator) » La Presse Médicale, 2011, vol. 40, p. 462-469. DOI:10.1016/j.lpm.2011.03.001, article.
  70. Sénat : Rapport d'information no 675 - 28 juin 2011
  71. Mediator : comment Servier a corrigé le rapport du Sénat lefigaro.fr
  72. Jacques Servier évince son numéro deux - lemonde.fr
  73. (en) Derumeaux G, Ernande L, Serusclat A, Servan E, Bruckert E. et al. « Echocardiographic Evidence for Valvular Toxicity of Benfluorex: A Double-Blind Randomised Trial in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus » PLOS One, 2012, vol. 7(6): e38273. DOI:10.1371/journal.pone.0038273
  74. Libération, 20 mai 2016
  75. ou son énantiomère S, pour l'Isoméride
  76. MEDIATOR-BIAM
  77. ISOMERIDE-BIAM
  78. Mediator: l'étrange effet Méditerranée (mediapart)
  79. François Autain - Mission commune d'information sur le Mediator, 14/04/2011
  80. [Propriétés pharmacologiques du benfluorex - Philippe Lechat, Afssaps 31/12/2010]
  81. Diabète : 3 médicaments retirés, Le Figaro, 26 novembre 2009
  82. Le laboratoire Servier dans la tourmente judiciaire, Le Figaro, 4 juin 2010
  83. Mediator: première plainte au pénal, Libération, 24/11/2010
  84. Entretien de Patrick Maisonneuve à Challenges.fr, septembre 2011.
  85. [2] Le Figaro août 2011
  86. [3] Le Monde du 27 octobre 2011
  87. lemonde.fr: Mediator : Servier comparaît pour "tromperie"
  88. lefigaro.fr : Le premier procès du Mediator s'ouvre à Nanterre
  89. liberation.fr Mediator : la Cour de cassation rejette la QPC de Servier 24 aout 2012
  90. Rédaction avec AFP, « Mediator : une victime dépose plainte contre quatre ministres », Le Parisien,‎ (lire en ligne)
  91. Huffington Post 11 décembre 2012 : Jacques Servier mis en examen pour homicides et blessures involontaires
  92. Mediator : le système Servier dévoilé lefigaro.fr - 24/01/2013
  93. Mediator : l'enquête sur les conflits d'intérêts s'accélère lepoint.fr - 18/02/2013
  94. Mediator : une ex-sénatrice UMP et le no 2 de Servier mis en examen - lefigaro.fr
  95. |Le procès du Mediator renvoyé à 2014 - lefigaro.fr
  96. |Mediator : accord à l'amiable entre une victime et les laboratoires Servier - AFP
  97. Où en sont les les poursuites dans l'affaire du Mediator ? francetvinfo
  98. La justice cible des experts médicaux en plein conflit d'intérêts (mediapart)
  99. « Mediator : l’État reconnu responsable pour 13 victimes » sur Le Nouvel Observateur du 11 août 2014
  100. Servier condamné : un jugement en demi-teinte lefigaro.fr 22/10/2015
  101. Mediator : la responsabilité civile de Servier confirmée en appel Sur larep.fr 15/04/2016
  102. Mediator : un médecin guînois exhume un vieux livre de Jacques Servier ; lundi 18 avril 2011
  103. [4] Sénat - Mission commune d'information sur le Mediator
  104. Mediator, la fin du coupe-faim, Libération, 1er juin 2010
  105. Mediator : Bertrand «stupéfait» par les propos de Servier, Le Parisien, 06 janvier 2011
  106. Jacques Servier, fondateur des laboratoires du même nom, est mort - lefigaro.fr 16.04.2014

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]