Clotiazépam

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Clotiazépam
Image illustrative de l’article Clotiazépam
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Identification
Nom UICPA 5-(2-chlorophényl)-7-éthyl-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2-one
No CAS 33671-46-4
No ECHA 100.046.920
No CE 251-627-3
Code ATC N05BA21
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C16H15ClN2OS  [Isomères]
Masse molaire[1] 318,821 ± 0,022 g/mol
C 60,28 %, H 4,74 %, Cl 11,12 %, N 8,79 %, O 5,02 %, S 10,06 %,
Propriétés physiques
fusion 118 à 120 °C[réf. souhaitée]
Données pharmacocinétiques
Liaison protéique 98% [2]
Demi-vie de distrib.

Tmax = +/- 1h

Demi-vie d’élim. 4 heures
Excrétion

urinaire

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique anxiolytique de la famille des thiénodiazépines/apparenté aux benzodiazépines
Voie d’administration orale
Conduite automobile Niveau 3 (ne pas conduire)
Antidote flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie dépresseur du SNC
Risque de dépendance Élevé

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Clotiazépam
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Noms commerciaux
  • Clozan (Belgique)
  • Vératran (France)
Laboratoire Amdipharm, Pfizer, Rottendorf Pharma
Forme comprimés dosés à 5 ou à 10 mg
Administration per os
Classe Anxiolytiques, dérivés des benzodiazépines, ATC code N05BA21
Remboursement 65 % par l'assurance maladie en France
Identification
No CAS 33671-46-4 Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.046.920
Code ATC N05BA21
DrugBank 01559 Voir et modifier les données sur Wikidata

Le clotiazépam est une substance chimique de la famille des thiénodiazépines, notamment commercialisée sous le nom de Vératran (en France) ou Clozan (en Belgique). Son mode d'action est le même que celui des benzodiazépines ; comme les autres molécules de cette famille, elle possède des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsantes, amnésiantes et myorelaxantes, mais elle est surtout utilisée comme anxiolytique, afin de lutter contre les symptômes gênants de l'anxiété. Son efficacité comme somnifère est aussi satisfaisante avec une absence d'effets délétères sur le sommeil paradoxal même à forte dose[3].

Il est fabriqué depuis les années 1980 au Japon[4], et produit en France par Rottendorf à Valenciennes pour le titulaire Amdipharm[5],[6].

Pharmacologie[modifier | modifier le code]

Le clotiazépam est en effet un modulateur positif complet des récepteurs GABAA, ce qui explique que cette benzodiazépine en possède les 5 effets habituels.

Tout comme les nombreux produits apparentés, le clotiazépam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABA-A-alpha[7], activés de manière naturelle par le corps. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement au barbital, ce produit n'est pas un agoniste de ces récepteurs et ne fait que renforcer leur activité lors de leur activation naturelle[8] (ou bien par le fait d'un autre agoniste, comme l'alcool) ce qui limite quelque peu les risques de surdosage.

On estime que 10 mg de diazépam sont équivalents à une dose de 5 à 10 mg de clotiazépam. Sa demi-vie d'élimination est très courte avec 4 heures en moyenne[9] ce qui lui confère une durée d'action assez brève pour un anxiolytique. De plus, son élimination rapide empêche l'accumulation en cas d'usage quotidien ce qui limite quelque peu l'apparition d'une accoutumance à ses effets. La présence d'un groupe méthyle au dessus de son cycle diazépine lui donne un caractère plus lipophile, ce qui accélère son absorption[6] dans le système nerveux central. Son délai d'action est donc court (Tmax = 1h)[6], comparable à celui du Valium ou du Xanax.

Formes galéniques[modifier | modifier le code]

Il existe en France des boîtes de 30 comprimés de 5 mg qui sont vert pâle. Il existe également des boîtes de 30 comprimés de 10 mg qui sont jaune pâle.

Effets indésirables[modifier | modifier le code]

Les effets indésirables à déplorer sont les mêmes que pour les autres produits de sa classe, avec notamment une certaine somnolence, ainsi que des pertes de mémoire (affectant surtout la mémoire épisodique et la mémoire sémantique)[10]. Les risques de rencontrer ces complications varient de façon notoire en fonction des doses.

S'il est utilisé sur le long terme et a fortiori en grandes quantités, il peut mener à une tolérance et une dépendance non négligeable. Utilisé à des doses modérées ou seulement occasionnellement, il présente cependant (tout comme les autres médicaments de sa classe[11],[12],[13]) un profil addictogène réduit.

Une étude récente a mis en exergue le rôle possible de certaines benzodiazépines dans le développement de la maladie d'Alzheimer[14]. Toutefois, leur rôle dans l'apparition de ces symptômes est contredit par des études et analyses contradictoires[15]. Divers travaux académiques débouchent sur des conclusions très différentes; davantage de recherche est nécessaire pour s'exprimer avec aplomb sur le rôle de ces médicaments vis-à-vis des cas de démence ou de certains cancers[16].

Métabolisme[modifier | modifier le code]

Le foie métabolise le produit par oxydation[17] en 3-hydroxy-clotiazépam et en déméthylclotiazépam. Ces métabolites sont quelque peu actifs mais ne rallongent pas la durée d'action du médicament de façon discernable.

Version thiophène du diclazépam[modifier | modifier le code]

Le clotiazépam est la version thiophène du diclazépam : au lieu du cycle benzène avec un atome de chlore, il y a un cycle thiophène avec son atome de soufre, ses quatre atomes de carbone, ses deux doubles liaisons et son groupement éthyle. Les propriétés dues au chlore en position R2' et le fait que la substitution ne semble pas modifier sur les effets entre les deux médicaments font qu'il reste une benzodiazépine puissante. La différence est dans la demi-vie : le diclazépam a une demi-vie de plus de cinq jours, alors que le clotiazépam a une demi-vie de quatre heures, ce qui est l'extrême inverse.

Le produit est également semblable à l'etizolam, utilisé notamment en Italie.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=65558647&typedoc=R
  3. (en) Nakazawa Y et Kotorii M, « Effects of Thienodiazepine Derivatives on Human Sleep as Compared to Those of Benzodiazepine Derivatives », sur Psychopharmacologia, (PMID 709, consulté le )
  4. (en) Toshiro NIWA, Toshifumi SHIRAGA, Ikuko ISHII, Akira KAGAYAMA, and Akira TAKAGI, « Contribution of Human Hepatic Cytochrome P450 Isoforms to the Metabolism of Psychotropic Drugs »,
  5. « Notice patient - VERATRAN 5 mg, comprimé - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le )
  6. a b et c « Fiche info - VERATRAN 5 mg, comprimé - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le )
  7. Tianze Cheng, Dominique Marie Wallace, Benjamin Ponteri et Mahir Tuli, « Valium without dependence? Individual GABAA receptor subtype contribution toward benzodiazepine addiction, tolerance, and therapeutic effects », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 14,‎ , p. 1351–1361 (ISSN 1176-6328, PMID 29872302, PMCID 5973310, DOI 10.2147/NDT.S164307, lire en ligne, consulté le )
  8. (en) Wolfgang Löscher et Michael A. Rogawski, « How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates », Epilepsia, vol. 53, no s8,‎ , p. 12–25 (ISSN 1528-1167, DOI 10.1111/epi.12025, lire en ligne, consulté le )
  9. « HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique1/36Avis 2COMMISSION DE LA TRANSPARENCE », HAS,‎ (lire en ligne)
  10. (en) T.ROTH, T.ROEHRS, R.WITTIG & F.ZORICK, « Benzodiazepines and memory »
  11. G. W. Vogel et D. Morris, « The effects of estazolam on sleep, performance, and memory: a long-term sleep laboratory study of elderly insomniacs », Journal of Clinical Pharmacology, vol. 32, no 7,‎ , p. 647–651 (ISSN 0091-2700, PMID 1640005, DOI 10.1002/j.1552-4604.1992.tb05776.x, lire en ligne, consulté le )
  12. S. E. File et R. G. Lister, « Dose tolerance to lorazepam develop with once weekly dosing? », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 16, no 6,‎ , p. 645–650 (ISSN 0306-5251, PMID 6661348, PMCID 1428347, DOI 10.1111/j.1365-2125.1983.tb02235.x, lire en ligne, consulté le )
  13. D. J. McClure, J. Walsh, H. Chang et A. Olah, « Comparison of lorazepam and flurazepam as hypnotic agents in chronic insomniacs », Journal of Clinical Pharmacology, vol. 28, no 1,‎ , p. 52–63 (ISSN 0091-2700, PMID 3280615, DOI 10.1002/j.1552-4604.1988.tb03101.x, lire en ligne, consulté le )
  14. (en-US) Beverly Merz, « Benzodiazepine use may raise risk of Alzheimer's disease », sur Harvard Health Blog, (consulté le )
  15. Carlota M. Grossi, Kathryn Richardson, Chris Fox et Ian Maidment, « Anticholinergic and benzodiazepine medication use and risk of incident dementia: a UK cohort study », BMC Geriatrics, vol. 19, no 1,‎ , p. 276 (ISSN 1471-2318, PMID 31638906, PMCID PMC6802337, DOI 10.1186/s12877-019-1280-2, lire en ligne, consulté le )
  16. Jaden Brandt et Christine Leong, « Benzodiazepines and Z-Drugs: An Updated Review of Major Adverse Outcomes Reported on in Epidemiologic Research », Drugs in R&D, vol. 17, no 4,‎ , p. 493–507 (ISSN 1174-5886, PMID 28865038, PMCID 5694420, DOI 10.1007/s40268-017-0207-7, lire en ligne, consulté le )
  17. (en) Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, Ochs HR, Shader RI, « Clinical pharmacokinetics of the newer benzodiazepines », Clin Pharmacokinet, vol. 8, no 3,‎ , p. 233-52. (PMID 6133664, DOI 10.2165/00003088-198308030-00003, résumé) modifier

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]