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Clozapine

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Clozapine
Image illustrative de l’article Clozapine
Structure de la Clozapine en 3D
Structures 2D et 3D de la clozapine
Identification
DCI clozapine
Nom UICPA 8-chloro-11-(4-méthylpipérazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine
No CAS 5786-21-0
No ECHA 100.024.831
No CE 227-313-7
Code ATC N05AH02
DrugBank DB00363
PubChem 135398737
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C18H19ClN4  [Isomères]
Masse molaire[1] 326,823 ± 0,019 g/mol
C 66,15 %, H 5,86 %, Cl 10,85 %, N 17,14 %,
Propriétés physiques
T° fusion 183 à 184 °C
Composés apparentés
Autres composés

loxapine, amoxapine, olanzapine, quetiapine

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Page d’aide sur l’homonymie

Ne pas confondre avec le clonazépam, une benzodiazépine.

La clozapine est un médicament faisant partie de la famille clinique des antipsychotiques atypiques (dits de seconde génération), dérivé de la dibenzodiazépine[2]. Elle lutte ainsi contre les symptômes des psychoses, un trouble psychiatrique sévère affectant la perception de la réalité, notamment par la survenue d'hallucinations, et pouvant causer des délires et de la violence irrépréssive[3]. Elle est utilisée principalement dans le traitement de la schizophrénie pharmacorésistante[2], mais également dans le traitement des troubles bipolaires et les troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson[2]. Elle a aussi été testée pour plusieurs autres pathologies neuro-psychiatriques, comme le trouble borderline, le trouble schizo-affectif ou encore le trouble de stress post-traumatique, avec plus ou moins de succès.

Son mécanisme d'action s'explique par son statut en tant qu'un antagoniste dopaminergique, mais également un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques, cholinergiques, gabaergiques et histaminiques[4].

Découverte dans les années 50, il s'agit du premier antipsychotique atypique. Elle est utilisé dans les années 70 mais entraîne des agranulocytoses mortelles chez huit patients, justifiant un retrait du marché. Un regain d'intérêt à la fin des années 80 permet un grand retour de cette molécule, sous étroite surveillance pour limiter le risque d'effet indésirable et surtout d'agranulocytose. Dû à son efficacité bien supérieure aux autres antipsychotiques pour la schizophrénie, elle en est considéré comme le traitement de référence, le "chef de file", mais est réservé aux patients pharmacorésistant à d'autres antipsychotiques[5],[6].

Clozapine
Informations générales
Princeps
  • Alemoxan (Tchéquie, Hongrie)
  • Clopin (Suisse)
  • Clopine (Australie, Nouvelle Zélande, Taiwan ...)
  • Clozaril (Australie, Canada, Japon, Royaume-Uni, USA ...)
  • Froidir (Finlande, Suède)
  • Leponex (Belgique, France, Suisse ...)
  • Luverina, Refraxol, Zapen (Amérique du sud)
  • Zaponex (Royaume-Uni, Pays-Bas)[7]
Classe psycholeptiques, antipsychotiques (diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines) - code ATC N05AH02
Forme comprimés à 25 mg, 50 mg et 100 mg
Administration per os
Laboratoire Wander, Sandoz, Génériqueurs divers
Statut légal
Statut légal France - Liste I - Prescription initiale hospitalière annuelle
Remboursement France - 65% (SMR Important)[8]
Identification
DCI 2612Voir et modifier les données sur Wikidata
No CAS 5786-21-0 Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.024.831
Code ATC N05AH02
DrugBank DB00363 Voir et modifier les données sur Wikidata
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Indication

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Schizophrénie

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La clozapine est le traitement de référence des schizophrénies pharmacorésistantes.

Ses effets indésirables pouvant être sévère, principalement l'agranulocytose, elle n'est jamais le traitement de première intention de la schizophrénie. La clozapine est donc utilisée en seconde intention pour des patients dont la schizophrénie n'a pas été traitée avec succès par d'autres antipsychotiques. En effet, des patients ne répondant à aucun autre traitement de la schizophrénie peuvent répondre à la clozapine. Par exemple, dans une étude chez des patients n'ayant pas eu d'amélioration des symptômes avec l'halopéridol, 8% seulement ont répondu à la chlopromazine (le premier antipsychotique synthétisé), alors que 30% ont répondu favorablement à la clozapine. Elle permet ainsi de traiter des patients qui serait autrement en impasse thérapeutique.

Lorsque la clozapine n'est pas tolérée ou est refusée, il existe quelques alternatives pour traiter la schizophrénie pharmacorésistante[9]. L'électroconvulsivothérapie (ECT) combinée à un antipsychotique est plus efficace qu'un traitement par antipsychotique seul[10], et une étude de 2022 à même trouvé une supériorité de l'électroconvulsivothérapie par rapport à la clozapine[11]. Les ECT combinés à la clozapine sont également plus efficaces que la clozapine seul et peuvent être une opportunités chez des patients résistants à la clozapine seule[12]. L'utilisation de stimulation magnétique transcrânienne (rTMS) est également possible, avec des résultats mixtes selon les études, ou elle semblerait améliorer uniquement sur les symptômes négatifs de la schizophrénie[13]. Elle semblerait même empirer les symptômes positifs de la schizophrénie[14]. L’utilisation de molécules ne faisant pas partie de la classe des antipsychotiques est également envisageable, avec une introduction de lamotrigine[15] ou de topiramate[16] qui ont fait quelques preuves dans le traitement de la schizophrénie.

Rapport bénéfice-risque

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Malgré ces effets secondaires, la clozapine a une balance bénéfice-risque très favorable. Elle est l'antipsychotique qui est associé à la plus faible mortalité (avec un suivi adapté) chez la population schizophrène[17] du fait d'une réduction spectaculaire du suicide[18]. Cet effet est due notamment à la faible incidence de l'akathisie sous clozapine et à la réduction très importante de l'impulsivité et des idées suicidaires[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25].

Cette faible mortalité amène des chercheurs à demander une plus large prescription de la clozapine voire à un assouplissement de règles de prescription de la clozapine (en maintenant l'étroite surveillance sanguine) car cette molécule est particulièrement efficace pour le traitement de la schizophrénie.

La clozapine améliore sensiblement les symptômes négatifs des psychoses et les cadres rebelles aux autres neuroleptiques. Elle améliore la fluidité verbale, la mémoire immédiate et différée et d'autres fonctions du lobe frontal chez les schizophrènes[26].

Par sa faible affinité D2/D3, la clozapine n'induit pratiquement pas de symptômes extra-pyramidaux, même à doses relativement élevées, ce qui en fait une option pour le traitement d'une schizophrénie associée à un parkinsonisme[27]. Elle est à faible risque de dyskinésies tardives. Cela est d'autant plus important car ces effets diminuent fortement la qualité de vie du patient et peut favoriser le risque suicidaire.

Trouble de l'humeur bipolaire

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Trouble de la personnalité limite

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Trouble schizo-affectif

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Trouble psychotiques dans la maladie de Parkinson

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La clozapine est utilisé dans les psychoses survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson[2]. Elle est utilisé si la stratégie thérapeutique habituelle, consistant à diminuer les doses des médicaments dopaminergiques ou atropinique utilisé dans Parkinson, est insuffisante[2].

Psychoses iatrogènes

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La clozapine est utilisé en cas d’effets indésirables de type psychotiques sévères causés par d'autres traitements[8]. Elle n'est pas généralement l'antipsychotique préféré et est utilisé si ces troubles psychotiques sont impossibles à corriger sous traitement par d’autres neuroleptiques[8].

Pharmacologie

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Pharmacodynamie

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S'agissant des effets dopaminergiques, la clozapine est un puissant antagoniste des récepteurs D4[28] ainsi qu'un agoniste des récepteurs D1[29], ce qui la différencie des autres antipsychotiques. En général, moins d'occupation des récepteurs D2 et D3. En outre, cette molécule agit également sur les récepteurs de sérotonine (agonisme 5-HT1A[30] et antagonisme des récepteurs 5-HT2, 3, 6 et 7), d'acétylcholine (action sur les récepteurs muscariniques) et noradrénergiques α2[31]. Ces caractéristiques de la clozapine contribuent à réduire fortement les risques de troubles extra pyramidaux. La clozapine agit également sur les récepteurs noradrénergiques α1 et histaminique H1 ce qui explique ses effets sédatifs (somnolence)[32], hypotenseurs et une partie de ses effets thérapeutiques[33]. Une libération de glutamate via un agonisme sur les récepteurs NMDA peut expliquer son efficacité antipsychotique (effet inverse des antagonistes NMDA type PCP et kétamine).

Pharmacocinétique

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Elle présente une biodisponibilité orale inférieure à 27 %[34], une union aux protéines de 95 % (attention aux interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique)[35] et une demi-vie d'environ huit heures[32].

Effets indésirables

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Agranulocytose

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La clozapine peut induire des agranulocytoses. Sans surveillance, cette dernière apparaît chez environ 1 % des patients qui prennent de la clozapine pendant les premiers mois de traitement[36],[37], en général entre la 4ème et la 18ème semaine[2]. Le risque de la développer est maximum 3 mois après le début du traitement. Il diminue après un an de traitement à moins de 0,1% d'occurrence[38]. Un livret de surveillance de la clozapine est le plus souvent rempli par le prescripteur avec les résultats des dernières prises de sang (hémogramme).

L'agranulocytose induite par la clozapine peut être par ailleurs transitoire[39].

Autres effets indésirables

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Surdosage

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Contre-indication

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Interactions avec d'autres substances

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Interactions médicamenteuses

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Autres interactions

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Histoire

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Les premiers antipsychotiques

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La découverte des effets antipsychotiques de la chlorpromazine en 1952, synthétisée deux ans plus tôt par Paul Charpentier, permet une révolution de la neuropsychiatrie. Ce médicament permet en effet de réduire les symptômes des psychoses. Ce traitement, commercialisé sous le nom de Largactil ouvrira la voie à la chimiothérapie des troubles psychotiques[40],[41],[5]. Malgré le caractère innovant de la chlorpromazine, elle reste compliqué d'utilisation dû à des effets indésirables particulièrement invalidantes, principalement ceux concernant le système moteur extrapyramidal : la chlorpromazine cause fréquemment des tremblements, des dyskinésies aiguës comme tardives, mais également ce qui sera décrit comme le "syndrome neuroleptique", correspondant à un ralentissement psychomoteur, une indifférence affective et à une apathie.

Plusieurs antipsychotiques sont alors développés en espérant diminuer les effets indésirables particulièrement handicapant de la chlorpromazine. Les effets antipsychotiques de la réserpine, extraite des Rauvolfia, sont ainsi identifiés en 1954 par les laboratoires Ciba. La lévomépromazine est utilisée en essai clinique dès 1956[5], puis l'halopéridol est synthétisé en février 1958. De très nombreux antipsychotiques sont découvert et utilisé dans les années 1960, mais aucun ne parvient à réellement s'affranchir des effets extrapyramidaux.

Synthèse, utilisation, puis abandon

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La découverte de l'imipramine, un antidépresseur tricyclique, incite les laboratoires Wander à rechercher d'autres antidépresseurs de ce type en 1958[42]. C'est ainsi que sera synthétisée pour la première fois la clozapine en 1959[42]. Ils se rendirent cependant rapidement compte que ce composé n'agissait pas comme un antidépresseur tricyclique: alors qu’ils s’attendaient à un effet antidépresseur, la clozapine présente principalement des effets antipsychotiques mais semble par ailleurs ne pas causer d'effets indésirables extrapyramidaux, contrairement aux anciens antipsychotiques. Il s'agit ainsi de la première molécule faisant partie de ce qui sera appelés plus tard les antipsychotiques atypiques[42].

Cependant, il est régulièrement théorisé à l'époque que pour qu'une molécule soit un antipsychotique réellement efficace, il est nécessaire qu'elle cause des effets extrapyramidaux, qui serait indissociable d'une bonne efficacité clinique. Cette croyance sera un des freins principales à l'utilisation de la clozapine[42]. La majeure partie des études sur la clozapine est par ailleurs publiés en allemand, freinant d'autant plus la recherche initiale[42].

Au début des années 1970, la clozapine est de nouveau expérimentée. Ses effets antipsychotiques sont démontrés, et l'absence d'effet extrapyramidaux finissent par convaincre la communauté médicale[42]. Elle sera ainsi finalement introduite en Europe en 1971, commercialisé par Sandoz après son rachat des laboratoires Wander[42].

Cependant, en 1974, seize patients traités par clozapine sont affectés par une agranulocytose, qui sera mortelle pour huit d'entre eux. Elle est alors volontairement retiré du marché en 1975 par le laboratoire et les essais cliniques en cours sont suspendus[42]. Des patients n'ayant répondus qu'au traitement par clozapine subirent alors des rechutes, motivant certains pays comme l'Allemagne à maintenir sous strict surveillance une utilisation de ce traitement pour des profils très particuliers de patients[42].

Réutilisation progressive

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La recherche concernant la clozapine reprend dans les années 1980, principalement aux Etats-Unis. Cette recherche débouche sur deux études comparatives en double aveugle avec la chlorpromazine, la première datant de décembre 1987, démontrant une survenue bien plus faible de syndromes extrapyramidaux, mais surtout qu'un suivi de l'hémogramme régulier permettait de minimiser le risque d'agranulocytose[43]. La deuxième étude datant de septembre 1988 confirme, chez des patients schizophrènes n'ayant pas répondu à l'halopéridol, la supériorité de la clozapine (30% de répondant) par rapport à la chlorpromazine (4% de répondant)[44],. Ces dernières démontrent ainsi la supériorité de la clozapine dans le traitement de certaines schizophrénies résistantes, entraînant un grand regain d'intérêt pour cette molécule[42].

La Food and Drug Administration américaine (FDA) est la première a ré-accepté ainsi son utilisation dans le cadre des schizophrénies résistantes en 1990[42]. La France suivra en juin 1991 en accordant une autorisation de mise sur le marché[45]. Son utilisation est cadrée, nécessitant une surveillance rapprochée de la numération de formule sanguine afin de contrôler le risque d'agranulocytose. La prescription est restreinte mais permet de traiter de nombreux patients qui étaient alors affecté par des formes entièrement pharmacorésistantes de la schizophrénie[42].

Plusieurs études viendront complétés, prouvant la supériorité de la clozapine dans le traitement de la schizophrénie par rapport à l'halopéridol[46], la fluphénazine[47] et contre placebo. Elle devient ainsi dans les années 1990 le gold standard des antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie, place qu'elle conserve aujourd'hui au XXIe siècle[42].

La commercialisation de la clozapine et surtout la réalisation du fait que les effets extrapyramidaux sont indépendant de l'efficacité de l'antipsychotique ont permis une avancée majeure dans la recherche sur cette famille pharmacologique. Ce changement de paradigme a ainsi permis le développement de nouvelles molécules comme la rispéridone en 1996, l'amisulpride à la fin des années 1990, l’olanzapine en 1999 ou encore la quétiapine en 2006.

Divers

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La clozapine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[48].

La mesure de la concentration plasmatique de la clozapine est la clozapinémie[49]. Son résultat est généralement donné en ng/mL.

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l et m D. Vital Durand, C. Le Jeunne, Dorosz guide pratique des médicaments 38e édition, Paris, Maloine, , 1957 p. (ISBN 978-2-224-03550-1), p. 1658-1659
  3. ↑ Académie de Médecine, « Dictionnaire médical de l'Académie de Médecine - Psychose » Accès libre, sur www.academie-medecine.fr, (consulté le )
  4. ↑ (en) PubChem, « Clozapine » Accès libre, sur pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le )
  5. ↑ a b et c (en) J. M. Huot et A. C. Kristof, « Levomepromazine (nozinan)-a new neuroleptic agent for treatment of senile patients », Canadian Medical Association Journal, vol. 81, no 7,‎ , p. 546–548 (ISSN 0008-4409, PMID 14405490, PMCID 1831284, lire en ligne Accès libre, consulté le )
  6. ↑ Zoubir Djerada, Françoise Daviet, Pierre-Michel Llorca et Alain Eschalier, « Suivi thérapeutique pharmacologique de la clozapine », Therapies, vol. 78, no 5,‎ , S67–S74 (ISSN 0040-5957, DOI 10.2515/therapie/2015041, lire en ligne Accès payant, consulté le )
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  11. ↑ (en) Biswa Ranjan Mishra, Kanhaiyalal Agrawal, Tathagata Biswas et Debadatta Mohapatra, « Comparison of Acute Followed by Maintenance ECT vs Clozapine on Psychopathology and Regional Cerebral Blood Flow in Treatment-Resistant Schizophrenia: A Randomized Controlled Trial », Schizophrenia Bulletin, vol. 48, no 4,‎ , p. 814–825 (ISSN 0586-7614 et 1745-1701, PMID 35556138, PMCID PMC9212098, DOI 10.1093/schbul/sbac027, lire en ligne Accès libre, consulté le )
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