« Thymome » : différence entre les versions

Données clés
Spécialité	Oncologie
CIM-10	D15
CIM-9	164.0
ICD-O	8580
DiseasesDB	13067
MedlinePlus	001086
eMedicine	193809
MeSH	D013945

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Les thymomes (de thymus, en grec ancien : θυμός, « excroissance charnue^[1] »^{[Note 1]}) sont des tumeurs solides développées aux dépens du thymus^{[Note 2]}, atteignant pluttôt l'adulte. Ils sont généralement asymptomatiques, mais peuvent être associées dans certains cas à des maladies systémique comme la myasthénie (une maladie auto-immune caractérisée par une faiblesse musculaire) ou le syndrome de Good (une défaillance du système immunitaire).

Le diagnostic s'effectue habituellement par analyse radiologique, le traitement appliqué est en premier lieu chirurgical. Malgré le caractère a priori bénin des thymomes, ils ont un potentiel d'invasivité locale non-nul, ce qui incite à les prendre en charge comme des cancers.

Le pronostic des thymomes varie selon le type et le stade de la tumeur, mais demeure globalement bon. La plupart des thymomes sont en effet diagnostiqués à un stade précoce, accessible à un traitement curatif de manière souvent définitive.

Généralités

Le thymus est un organe décrit depuis la Grèce ancienne par Galien qui y voyait le siège de l'âme. Il est situé entre le cœur et les poumons, et tire son étymologie du grec ancien grec ancien : θυμός^[2]^,^{[Note 1]}, signifiant « excroissance charnue ».

Fonctionnement normal du thymus

Gravure anatomique représentant le thymus à la partie antérieure du médiastin, devant le cœur et les gros vaisseaux, et entre les poumons. — Situation du thymus dans le thorax, *Gray's Anatomy*, édition de 1918.

Article détaillé : Thymus (anatomie).

Le thymus est un organe intrathoracique, situé dans la loge thymique, dans le médiastin antérieur. Cette zone est située entre les poumons, et à l'avant du cœur et des gros vaisseaux tels que l'aorte et ses branches. Le thymus est constitué de deux lobes unis par le milieu, sauf à leurs extrémités supérieure et inférieure, appelées les cornes thymiques. Le thymus comprend une région superficielle, appelée cortex, et une région profonde, appelée médulla. Il grandit de la naissance jusqu’à la puberté, puis régresse progressivement^[3].

Il s'agit d'un organe du système immunitaire. Le thymus est spécialisé dans la maturation de certains lymphocytes, qui sont les cellules du système immunitaire chargées de reconnaître et de détruire les cellules étrangères à l'organisme normal (cellules atteintes par un virus ou cellules cancéreuses, par exemple). Le cortex thymique est principalement composé de ces lymphocytes (aussi appelés thymocytes) ainsi que de quelques cellules épithéliales et mésenchymateuses, tandis que la médulla est composée de nombreuses cellules épithéliales et quelques thymocytes^[4]. Les cellules épithéliales et les cellules mésenchymateuses sont les types de cellules constitutives de deux grands types de tissus de l'organisme, respectivement les épithéliums et les tissus conjonctifs.

Découverte historique de la maladie

Portrait en noir et blanc de Carl Weigert, un homme blanc âgé, partiellement chauve, et porteur d'une moustache et de favoris florissants. — L'anatomopathologiste allemand Carl Weigert, photographie prise vers 1880.

Ce n'est qu'au début du XX^e siècle que débuta l'étude des maladies du thymus. La relation entre les tumeurs thymiques et la myasthénie, une maladie caractérisée par une faiblesse musculaire, fut décrite dès 1901^[5] par le neurologue allemand Hermann Oppenheim. Ce dernier avait retrouvé, lors de l'autopsie d'un patient atteint de myasthénie, une tumeur développée aux dépens des reliquats thymiques. La même année, l'anatomopathologiste allemand, Carl Weigert décrivit les caractères histologiques d'une de ces tumeurs^[6]. Le caractère métastatique potentiel fut mis en évidence en 1905 par Edward Farquhar Buzzard.

C'est en 1900 que le terme « thymome » fut utilisé pour la première fois par Friedrich Wilhelm Grandhomme^[7]. Le terme recouvrait initialement toutes les tumeurs de la loge thymique, indépendamment de leur nature histologique. Il a été formé de la racine thym extraite de « thymus » et du suffixe « -ome » attribué aux tumeurs bénignes^[8]^,^{[Note 1]}.

Les première thymectomies (chirurgie consistant à retirer le thymus)^[5] furent réalisées par le chirurgien allemand Ernst Ferdinand Sauerbruch (1875 - 1951) en 1911 par une voie d'abord cervicale. En 1939, Alfred Blalock et son équipe publièrent la première rémission de myasthénie après une thymectomie réalisée par sternotomie^[9]. Il avait auparavant décrit la technique opératoire par sternotomie en 1936.

Épidémiologie

Les thymomes sont rares, avec une fréquence de 0,15 cas pour 100 000 habitants et par an. Il s'agit toutefois des plus fréquentes des tumeurs du médiastin antérieur (50 % des cas sont des thymomes). Plus de 90 % des tumeurs thymiques sont situées dans le médiastin antérieur (la région située entre les poumons et à l'avant du cœur et des gros vaisseaux), les autres étant dans la région cervicale ou les autres régions du médiastin^[10].

Les hommes et les femmes sont atteints de manière similaire par les thymomes^[11]. Lorsque le thymome est associé à une myasthénie, il s'agit principalement d'adultes entre 30 et 40 ans et, lorsqu'il n'y a pas de myasthénie, on est plutôt dans la tranche d'âge entre 60 et 70 ans^[10]^,^[11]. Si tous les âges de la vie peuvent être atteints par les thymomes^[11], il s'agit néanmoins de tumeurs très rares chez l'enfant^[12] chez qui elles ne constituent qu'environ 4 % des tumeurs médiastinales^[12], largement dominées par les lymphomes et les tumeurs germinales^[13].

Il n'y a pas de facteur de risque génétique. Le caractère familial des thymomes est extrêmement rare et associé à une translocation chromosomique^[14]^,^[15]. Par ailleurs, les thymomes ne s'intègrent pas à des syndromes familiaux associant plusieurs cancers différents^[16]. Il ne semble pas non plus exister de facteur favorisant de nature virale comme on peut en observer dans les cancers du col de l'utérus^[17].

Manifestations cliniques

Mode de découverte

Le thymome peut être découvert à l’occasion d’une radiographie thoracique effectuée de manière systématique.

Il s'agit d'une tumeur rare qui, dans la plupart des cas, n'entraîne aucune symptomatologie^[10]^,^[4]. Cependant, quand la tumeur est évoluée et devient volumineuse, elle comprime les organes de voisinage d'où douleur au niveau du thorax et gêne à la respiration, voire un syndrome cave supérieure (dilatation visible des veines de la partie supérieure du corps par engorgement sanguin)^[4].

Ces tumeurs sont de croissance lente mais potentiellement invasives^[5]^,^[10]^,^[4]. L’envahissement des ganglions et les métastases doivent être recherchés^[10].

Signes cliniques

Les thymomes sont souvent asymptomatiques : un tiers à la moitié des patients ne présentent pas de signes cliniques, et le diagnostic est posé de manière fortuite lors d'examens réalisés pour une autre raison^[10].

Lorsque les symptômes sont présents, ils sont dominés, dans 50 % des cas, par des syndromes paranéoplasiques et en premier lieu la myasthénie. D'autres symptômes (toux, syndrome cave supérieur, douleur ou oppression thoracique, difficultés à avaler et essouflement), liés à l'effet de masse sur les organes intrathoraciques, concernent 40 % des patients^[18]. Enfin, environ 30 % des patients présentent des signes généraux tels que la fatigue ou une perte de poids, et pouvant se combiner aux symptomatologies déjà énumérées^[11].

Bilan biologique

Il n'existe pas de marqueur sanguin spécifique qui soit dosable. En présence d'un thymome, il faut cependant rechercher les anticorps associés à la myasthénie^[19] (anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine et anti-MuSK).

Imagerie

Les examens d'imagerie réalisés comprennent en général en et premier lieu une radiographie thoracique, puis un scanner thoracique^[20].

Radiographie thoracique

La radiographie thoracique permet de visualiser entre 45 et 80 % des tumeurs thymiques^[21]. De face, elles présentent un aspect bien délimité, parfois lobulé, débordant d'un côté du médiastin. Le profil permet d'affirmer le caractère rétrosternal de la tumeur, et donc sa localisation dans le médiastin antérieur. Les signes d'envahissement sont rares et peu visibles, et comprennent principalement l'ascension d'une coupole diaphragmatique faisant suspecter un envahissement du nerf phrénique^[20].

Scanner thoracique

Article principal : Tomodensitométrie.

Le scanner thoracique est plus précis que la radiographie thoracique dans le diagnostic des thymomes, en raison d'une plus grande sensibilité envers les masses médiastinales. L'injection de produit de contraste iodé n'est pas forcément nécessaire, mais permet de préciser les rapports du thymome avec les structures vasculaires. Ceci permet à la fois la stadification et de préciser la stratégie chirurgicale lorsqu'elle est envisagée^[20].

Les thymomes se présentent comme une masse bien définie du médiastin antérieur, proche du péricarde et dans un plan plus antérieur que les gros vaisseaux intrathoraciques (aorte ascendante et sa crosse, artère pulmonaire, veine cave supérieure). La masse peut être sphérique ou lobulée, mais présente un aspect homogène (plus rarement kystique) qui se réhausse après injection et peut contenir des calcifications^[21].

Les critères scanographiques d'envahissement local doivent être recherchés car guideront le plan thérapeutique. D'autre part, l'envahissement scanographique est corrélé au pronostic^[22]. L'absence d'un liseré graisseux entre la masse et les vaisseaux, notamment l'aorte et la veine cave supérieure, est un signe d'envahissement local. L'ascension d'une coupole diaphragmatique, comme en radiographie thoracique, est elle un signe d'envahissement du nerf phrénique^[23].

L'irrégularité des contours de la tumeur, ainsi que la présence de calcifications, de nécrose ou d'hémorragie intratumorale sont des signes de mauvais pronostic corrélés à des types histologiques plus agressifs^[24].

Aspect scannographique

Présentation tomodensitométrique classique d'un thymome à un stade précoce (cercle rouge). À l'arrière, l'aorte, la veine cave supérieure et l'artère pulmonaire sont visibles en coupe.
Scanner injecté, en fenêtre médiastinale, montrant un carcinome thymique envahissant les structures médiastinales :
1 : tumeur hétérogène, aux contours irréguliers, présentant des plages hémorragiques ;
2 : veine cave supérieure ;
3 : tronc artériel brachiocéphalique ;
4 : artères sous-clavière gauche et carotide commune gauche ;
5 : crosse de l'aorte ;
6 : sternum.
Scanner en fenêtre parenchymateuse, montrant un carcinome thymique envahissant les poumons (avec des lésions d'emphysème) au contact des deux poumons (1 : poumon droit ; 2 : poumon gauche) ;
flèches noires : zones suspectes d'envahissement.

La place du TEP scanner dans le diagnostic des thymomes est encore débattue^[23]. S'il existe bien une hyperfixation de la tumeur, son rôle dans le diagnostic de l'extension locorégionale reste à préciser^[25].

Thymome de type B1 en TEP scanner

Coupe transversale. Les trois clichés sont extraits du même examen.
Coupe frontale ; la tumeur est à l'intersection des lignes rouges.
Coupe sagittale ; la tumeur est à l'intersection des lignes rouges.

IRM

L'imagerie par résonance magnétique est peu utilisée dans le diagnostic des thymomes, mais peut être utile dans certains cas. Ainsi, un patient ne pouvant recevoir d'injection de produit de contraste iodé lors du scanner pourra tirer bénéfice de l'IRM, afin d'évaluer l'extension locorégionale. L'IRM peut également aider à différencier un thymome kystisé secondairement d'un kyste médiastinal congénital^[20].

Les thymomes ne présentent pas de caractéristique spécifique à l'IRM. Une IRM est analysée principalement en deux séquences, appelées T1 et T2, qui permettent de distinguer les différents tissus. En séquence T1 le signal d'un thymome est proche, ou plus important, que celui des muscles, alors qu'en séquence T2 il s'approche de celui de la graisse, rendant difficile de distinguer les berges du thymome au milieu de la graisse médiastinale. Tout comme au scanner, une hétérogénéité tumorale est associée à des histologies plus agressives, mais il s'agit d'un signe inconstant et peu fiable non utilisé en clinique courante^[20].

Pathologies associées

Un syndrome paranéoplasique est l'ensemble des anomalies pouvant accompagner certaines tumeurs. Ces anomalies ne sont pas en relation directe avec la tumeur, mais sont des manifestations survenant à distance de l'endroit où se développe le cancer, par production d'une substance par la tumeur. Il s'agit de syndromes rares, surtout retrouvés dans une minorité des cancers intrathoraciques et digestifs. Le syndrome paranéoplasique accompagne parfois la tumeur dans son évolution : il la précède souvent, il régresse parfois avec son traitement, disparaît avec sa guérison et réapparaît en cas de rechute. Son traitement consiste à traiter la tumeur responsable du syndrome paranéoplasique.

Myasthénie

Article détaillé : Myasthénie.

La myasthénie est une maladie neuromusculaire auto-immune. Elle est caractérisée par une atteinte de la jonction neuro-musculaire entraînant une faiblesse fluctuante de la musculature striée squelettique et une fatigabilité excessive.

Entre 15 et 20 % des patients atteints un thymome présentent également des signes cliniques de myasthénie, et 25 % des patients présentent des anticorps anti-récepteurs de l'acétyl-choline (anticorps anti-ACh-R) sans avoir de symptomatologie. Tout porteur d'un thymome présentant des signes de myasthénie aura des anticorps positifs, et toute masse médiastinale asymptomatique associée à des anticorps anti-ACh-R est un thymome. Si l'association statistique suggère bien une corrélation entre les deux pathologies, le mécanisme exact de cause à effet demeure débattu et plusieurs hypothèses sont envisagées^[19] :

sélection de lymphocytes T défectueux au sein du thymome, responsables de l'hypersécrétion de l'auto-anticorps ;
présentation défectueuse des auto-antigènes aux cellules thymiques, menant à la non élimination des lymphocytes T les reconnaissant ;
présence de centres germinaux spécifiques au sein du parenchyme thymique produisant plus volontiers les auto-anticorps ;
chez les sujets âgés, présence d'une auto-immunité aspécifique.

En cas de myasthénie, il convient de réaliser un scanner thoracique à la recherche d'un thymome^[19].

Tous les types histologiques de thymomes ne sont pas associés de manière identique à une myasthénie, certains n'y étant même jamais associés^[26].

Myasthénie et thymome^[26]
	Fréquence observée
Type A	0 %
Type AB	6,8 %
Type B1	40 %
Type B2	55,6 %
Type B3	10 %
Carcinomes thymiques	0 %

Syndrome de Good

Article détaillé : Syndrome de Good.

Le syndrome de Good est une immunodépression acquise associée aux thymomes, décrite pour la première fois en 1954^[27]. Il se manifeste par des infections à répétition. Bien qu'il n'existe pas de critères diagnostics stricts^[28], le syndrome de Good est reconnu et classifié comme entité distincte par les comités d'experts internationaux^[29].

Il existe une hypogammaglobulinémie (carence en protéines sanguines participant au système immunitaire par la réponse humorale) et une leucopénie (carence en globules blancs) touchant principalement les lymphocytes B entraînant un déficit de l'immunité cellulaire (mécanisme de défense immunitaire impliquant les lymphocytes)^[30]. Le mécanisme d'apparition de la maladie est inconnu, mais il trouve sans doute son origine dans la moelle osseuse^[30].

La fréquence du syndrome de Good varie selon les études. Pour certains, une hypogammaglobulinémie est présente chez 6 à 11 % des patients atteints d'un thymome, et environ 10 % des adultes présentant une hypogammaglobulinémie ont également un thymome^[28]. Cependant, la plus grande cohorte de tumeurs thymiques à ce jour rapporte une fréquence de moins de 1 % de l'hypogammaglobulinémie^[31].

Autres syndromes paranéoplasiques

Les syndromes paranéoplasiques les plus fréquemment rencontrés dans les thymomes sont dominés par la myasthénie. D'autres symptomatologies regroupent l'érythroblastopénie, le syndrome de Morvan, des encéphalites, et des myosites^[10]. Leur présence doit faire rechercher un thymome, et la symptomatologie s'améliore habituellement avec le traitement de ce dernier.^[32]. Plus rarement, on peut observer des maladies telles que le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, un syndrome de Sjögren, ou une colite ulcérative. Le lien de cause à effet pour ces maladies est contesté, car il s'agit de maladies assez fréquentes chez les personnes n'ayant pas de thymome, et très rares chez celles en ayant un^[11].

Diagnostic

Stratégie diagnostique

La plupart du temps, un diagnostic clinicoradiologique est suffisant, typiquement dans le cas d'un nodule petit et bien délimité développé dans la loge thymique^[10]. Un diagnostic de certitude par une biopsie (prélèvement d'un échantillon de tissu pour analyse microscopique) peut toutefois être nécessaire avant d'instaurer un traitement, dans le cas d'un envahissement local important rendant une approche chirurgicale impossible au moins dans un premier temps. Il est également requis en cas de fort doute diagnostic avec un lymphome, les traitements de chacune des maladie étant très différents^[11].

Lorsqu'elle est nécessaire, une biopsie peut être réalisée de plusieurs manières^[23]. Les biopsies chirurgicales (principalement par médiastinotomie) permettent d'établir un diagnostic dans 90 % des cas, mais nécessitent une anesthésie générale. Une biopsie à l'aiguille réalisée sous scanner ne nécessite pas d'anesthésie générale et est moins invasive, mais ne permet un diagnostic que dans 60 % des cas. Le choix de la technique se fait selon l'accessibilité de la tumeur par chaque voie d'accès^[23], et l'état général du patient^[33]^,^[34].

Diagnostics différentiels

D'autres diagnostics peuvent être évoqués devant une tumeur occupant la loge thymique^[11]. Il peut s'agir de tumeurs bénignes, par exemple d'un goitre ectopique (thyroïde anormalement positionnée à l'intérieur du thorax plutôt que dans le cou), d'un adénome parathyroïdien lui aussi ectopique, mais encore d'un lipome ou d'un tératome. Une origine vasculaire est également possible (anévrysme)^[23]. Dans d'autres cas, il peut s'agir de tumeurs malignes n'étant pas nées du tissu thymique, telles que les sarcomes et les séminomes, ou d'hémopathies malignes telles que les lymphomes^[23].

Anatomie pathologique

Historique

Portrait photographique en noir et blanc de James Ewing, un homme blanc brun et moustachu. — James Ewing.

Historiquement, la classification histologique des thymomes a posé un défi aux anatomopathologistes en termes d'identification.

« Aucun autre groupe de tumeurs n'a résisté avec autant de succès à l'interprétation et la classification que celles du thymus. Les problèmes rencontrés impliquent ceux qui ont compliqué l'étude embryologique et histologique de la glande, d'autres difficultés naissant de la rareté relative et de la diversité considérable de ces tumeurs, et des connaissances imparfaites de la pathologie générale du thymus^{[Note 3]}. »

— James Ewing, Neoplastic Diseases. 3rdEd., W.B.Saunders, 1928

L'International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG, Groupe d'intérêt international des néoplasies thymiques) a été fondé en 2010 afin de coordonner l'étude et les recommandations diagnostiques et thérapeutiques concernant les thymomes^[35].

Classification histologique

L'histologie est l'étude des tissus biologiques. Dans le cadre des tumeurs, elle s'attache à l'identification de l'architecture des tissus, mais aussi aux divers récepteurs qu'ils expriment, afin d'identifier et de classifier les tumeurs. Elle apporte le diagnostic de certitude et permet d'orienter le traitement.

Grands types de thymomes

Les thymomes se développent à partir de tout type de cellules épithéliales thymiques ou de lymphocytes thymiques, d'où leur nom global de « tumeurs épithéliales thymiques ». Ainsi, les lymphomes atteignant le thymus ne doivent pas être considérés comme appartenant aux thymomes, de même que les tumeurs localisées dans le médiastin antérieur et développées à partir de cellules non natives du thymus (tumeur fibreuse solitaire, lipome, liposarcome, tumeurs germinales...)^[36].

Les tumeurs épithéliales thymiques sont classées selon la classification de l'OMS réactualisée en 2003, puis 2015^[37]^,^[38] en thymomes (de type A, AB, B1, B2 ou B3) et carcinomes thymiques. Les tumeurs neuroendocrines thymiques sont encore une autre entité, très rare (moins de 5 % des tumeurs thymiques et moins de 200 cas rapportés^[10]), décrite en 1972^[39]. Un consensus international publié en 2014 par le groupe ITMIG a précisé les critères permettant de définir exactement les sous-types histologiques^[37].

Histologie

La classification histologique de l'OMS identifie les thymomes selon la forme des cellules malades, réparties en type A (ovalaires ou en fuseau) et en type B (dendritiques ou épithélioïdes). Les différents types B sont différenciés par la proportion de thymocytes et de cellules atypiques par rapport à la quantité de lymphocytes ; les types B1 sont plus riches en lymphocytes et les types B3 en sont plus pauvres. Les thymomes comportant à la fois des caractéristiques de type A et de type B1 sont dits de type AB^[23]^,^[37]. Les carcinomes thymiques, eux, présentent les caractéristiques histologiques générales des carcinomes^[37].

Il existe des critères majeurs et mineurs permettant de classer les différentes formes^[37].

Caractéristiques histologiques des thymomes^[40]
	Type A	Type AB	Type B1	Type B2	Type B3	Carcinomes thymiques
Forme des cellules épithéliales	fusiformes	fusiformes/polygonales	polygonales	polygonales	polygonales
Atypies cellulaires	minimes	minimes	minimes	faibles	modérées	importantes
Quantité de lymphocytes	rares	intermédiaires	abondants	intermédiaires	rares	très rares

Épidémiologie

Les types B2 sont les plus fréquents thymomes avec 25 à 28 % du total, et le type 1 est le plus rare (10 à 12 %)^[31]. La répartition des types histologiques varie avec l'âge (les types A et AB sont plus fréquents chez les patients de plus de 55 ans), mais pas avec le sexe.

Les thymomes de type A et AB sont moins souvent envahissants localement, 90 % de ces tumeurs étant à des stades précoces. En revanche, les types B1, B2 et B3 sont plus souvent localement avancés (62 % de ces tumeurs sont à un stade III)^[41].

On observe des variations dans la répartition géographique, les types A et B2 étant moins fréquents en Asie qu'en Europe et en Amérique du Nord, au contraire des types AB et B3. Les thymomes B1 sont en revanche répartis de manière harmonieuse entre ces régions. Il n'existe cependant pas de données pour le continent africain^[41].

Immunohistochimie

Chaque type histologique de thymome exprime de manière variable certains antigènes, dont l'identification par immunomarquage permet de préciser le type de tumeur, l'aspect histologique seul étant parfois insuffisant^[37].

Les anticorps anti-cytokératines marquent nettement les thymomes mais ne permettent cependant pas de façon fiable de différencier des cellules épithéliales médullaires et corticales. Les cytokératines sont utilisées essentiellement dans le diagnostic différentiel types A et B^[37].

Les thymomes associés à une myasthénie expriment plus fortement l'antigène CD57. L'expression de l'antigène CD5 est d'un intérêt limité car pouvant être exprimé par toutes les formes de thymomes et de carcinomes thymiques^[42].

Marqueurs immunohistochimiques des thymomes^[42]
	Type A	Type AB	Type B	Carcinomes thymiques
CD20	positif	positif	négatif	négatif
Calrétinine	négative	négative	négative	positive dans 30 % des cas
Vimentine	positive	positive	négative	négative
Mésothéline	négative	négative	négative	positive dans 30 % des cas
CD57	positif	positif	positif	négatif

Stadification

Article détaillé : Stades des thymomes.

La stadification des thymomes la plus couramment utilisée n'est pas de type TNM^{[Note 4]} comme pour la majorité des tumeurs solides^[43]. En raison de la grande variabilité morphologique des thymomes, la stadification, comme la classification histologique, a fait et fait encore débat dans la communauté médicale^[44] et plusieurs stadifications ont été utilisées simultanément dans le monde^[45].

La première tentative de classification en stades évolutifs des tumeurs thymiques remonte à 1978 par Nils P. Bergh et son équipe^[46]. Elle établissait trois stades, selon le niveau d'envahissement local par la tumeur. Ce système fut légèrement modifié l'année suivante par l'équipe du Massachusetts General Hospital^[47]. Ces deux classifications furent critiquées pour leur manque de précision concernant l'envahissement des organes adjacents et la dissémination intrathoracique ou à distance^[48].

C'est en 1981 que le chirurgien japonais Akira Masaoka développa la classification qui porte son nom et fut très largement utilisée^[49]. Cette classification, basée sur l'envahissement des structures adjacentes et non la taille de la tumeur, a été la première dont le stade était corrélé à la survie^[48].

La classification de Masaoka a été modifiée en 1994 et est devenue la classification de Masaoka-Koga^[50], qui est la plus utilisée aujourd'hui dans le monde^[51]. Cette classification a été critiquée sur plusieurs points, notamment la corrélation entre aspect clinique et aspect microscopique et une ambiguïté sur certains stades^[48]^,^[52]^,^[53]. Enfin, la classification de Masaoka n'est pas utilisable pour les carcinomes thymiques^[54]^,^[55].

Stades de Masaoka-Koga

Stade I
Tumeur encapsulée.
Stade II
Envahissement de la graisse adjacente.
Stade III
Envahissement de contigüité des organes adjacents.
Stade IVa
Dissémination pleurale ou péricardique^{[Note 5]}^,^[56].

Afin de tenter de remédier à ce problème, une classification de type TNM a été proposée en 1991, principalement à destinée des carcinomes thymiques^[57]. Les études plus récentes ont cependant invalidé son caractère pronostic pour les carcinomes thymiques^[54]^,^[55]. Une nouvelle classification spécifique à ces tumeurs a donc été introduite en 1994^[54].

En 2005, une nouvelle classification TNM des thymomes a été proposée^[58], reprenant les grandes lignes de la classification de 1991, mais en précisant davantage certains éléments, notamment la qualité de la résection chirurgicale. Cette classification est demeurée en cours de validation et n'a jamais été largement utilisée afin de guider les traitements^[44].

En 2014, le groupe ITMIG et l'Association Internationale pour l'Étude du Cancer du Poumon (International Association for the Study Lung Cancer, IASLC) ont mis en place une nouvelle classification TNM. Pour la première fois, et grâce à la mise en place d'un registre international, un grand nombre de dossiers de patients du monde entier a pu être étudié, permettant une analyse statistique plus fine^[45]. En effet, la classification de Bergh (1978) était issue de l'étude de 43 patients^[46], celle du Massachusetts General Hospital de 103 patients^[47] ; 93 pour Masaoka^[49] et 79 pour Koga^[50]. La classification TNM de 1991 était basée sur 107 patients^[57]. La raison principale de ce faible nombre de patients est la rareté des thymomes, et c'est la limite des classifications anciennes. Les thymomes présentent en effet une grande variabilité clinique et histologique, qui se reflète dans l'inadéquation partielle de certains aspects de ces classifications. Pour ces raisons, aucune classification n'avait été adoptée au plan international, chaque société savante émettant ses propres recommandations basées sur la classification qu'elles estimaient correspondre le plus à leur population de patients^[45].

La base de données utilisée pour l'établissement de la classification de l'ITMIG a compilé les dossiers de 1 808 patients issus de 105 centres à travers le monde, et la classification devrait être intégrée à la 8^e édition de la classification TNM des tumeurs malignes, lui conférant une valeur de référence internationale^[59].

Traitement

Le groupe ITMIG rapporte^[31] que, dans le monde, 47,1 % des patients ont été traités par chirurgie seule. Une radiothérapie combinée à la chirurgie a été proposée à 26,7 % des patients ; 6,5 % des patients ont eu une chirurgie et une chimiothérapie, et enfin 18,4 % ont eu un traitement associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. Les thymomes sont considérés comme des tumeurs bénignes, et leur évolution est lente, généralement asymptomatique. Ils présentent toutefois un potentiel de malignité en raison de la possibilité d'envahissement local et de métastases régionales (plèvre et péricarde), et relèvent donc d'un traitement curatif radical dès les stades précoces^[60].

Chirurgie

Article détaillé : Thymectomie.

Indications

Le traitement premier des thymomes est la résection chirurgicale complète, en particulier pour les stades précoces. Il relève de la chirurgie thoracique.

Bien qu'il soit clair que le traitement chirurgical doive tendre à la résection la plus complète possible, l'intérêt d'une chirurgie de réduction de volume tumoral (« debulking ») fait débat dans le cas des thymomes trop avancés localement et qu'il est impossible de retirer en totalité^[11]. Certains auteurs estiment qu'une résection incomplète suivie d'un traitement adjuvant à base de radio et de chimiothérapie permet une meilleure survie qu'un traitement purement médical. Toutefois, dans la plupart des études, le gain de survie est faible, et seules deux études ont montré un gain appréciable^[61]^,^[62]. Il est possible que le bénéfice retiré d'un debulking suivi d'un traitement adjuvant ne soit palpable qu'à moyen terme et disparaisse à long terme. Les études plus récentes, en revanche, ne concluent pas à un gain de survie significatif après debulking^[11]^,^[63]^,^[64], préconisant un traitement par radiochimiothérapie seule à la place.

Afin de s'affranchir des biais méthodologiques liés au faible nombre de patients de ces études, une méta-analyse portant sur 13 études, pour un total de 314 patients, a été réalisée en 2015^[65]. Les auteurs concluaient qu'un debulking pouvait améliorer le pronostic, mais avec des réserves liées à la méthodologie des études utilisées, au faible nombre de patients et une grande hétérogénéité des traitements adjuvants réalisés. Une autre réserve concerne l'envahissement des gros vaisseaux et la présence de métastases pleurales, qui ne semblent pas bénéficier d'un debulking.

Techniques chirurgicales

Deux voies d'abord principales sont utilisées : la sternotomie (« thymectomie trans-sternale ») et la vidéothoracoscopie (« thymectomie vidéo-assistée », qui peut être pratiquée assistée par un robot^[66]). D'autres abords mini-invasifs sont également décrits^[67], notamment par voie cervicale^[68]^,^[69] ou , en particulier chez l'enfant, la médiastinoscopie^[70]. Le terme « mini-invasif » désigne l'ensemble des techniques ne comportant pas de sternotomie ni d'écartement des côtes^[67].

Le choix de la voie d'abord se fait selon les caractéristiques du thymome. Il n'existe pas d'étude randomisée comparant les deux techniques ; seules des comparaisons a posteriori sont disponibles en 2016^[71]. La voie trans-sternale est longtemps restée la voie d'abord de référence ; encore aujourd'hui, on reconnaît l'excellente qualité de l'exposition de la loge thymique qu'elle permet, afin de réaliser un évidement complet de celle-ci^[72]. Toutefois, le développement des techniques moins invasives a permis de diminuer les complications et la lourdeur de l'intervention tout en conservant une qualité de résection similaire^[71]^,^[73]. Les voies vidéo-assistées sont recommandées pour les thymomes de petite taille et de stade précoce^[73], et permettent alors de diminuer la durée de séjour hospitalier, la douleur post-opératoire et d'avoir un meilleur résultat esthétique^[71]. Il faut cependant noter que les patients bénéficiant d'une chirurgie vidéo-assistée sont sélectionnés justement pour le caractère moins avancé du thymome^[74]. Le moindre taux de complications post-opératoires peut donc être simplement dû au fait qu'il s'agit de tumeurs techniquement plus facile à retirer, sans bénéfice propre à la technique^[71].

Voies d'abord utilisées

Incision de sternotomie médiane pour une thymectomie trans-sternale.
Incisions des orifices de trocarts pour une thymectomie vidéo-assistée par voie gauche.
Incision de cervicotomie pour une thymectomie trans-cervicale.

Au plan technique, chaque voie d'abord présente des avantages et des inconvénients. La voie trans-sternale est réalisée par une sternotomie médiane, la cicatrice parcourant toute la hauteur du sternum. On s'expose ainsi au risque d'infection du sternum, et l'ensemble de la cavité pleurale n'est pas facilement accessible^[72]. En revanche, il est facile d'étendre l'incision au cou, en cas d'une tumeur cervicothoracique, et de réaliser une exérèse devant emporter les organes adjacents : pneumonectomie ou lobectomie pulmonaire et geste sur les gros vaisseaux du médiastin ne sont possibles de manière optimale que par cette voie d'abord^[72].

La voie vidéothoracoscopique et la voie robotique sont très similaires^[66], la chirurgie assistée par robot étant un prolongement technologique de la chirurgie vidéo où l'opérateur gagne simplement des degrés de liberté au niveau de la manipulation des instruments, qui se fait à partir d'une console située dans la salle d'intervention. Plutôt qu'à travers le sternum, le thymus est abordé par l'une des cavités pleurales. Un abord vidéothoracoscopique nécessite donc une ventilation unipulmonaire afin de dégager un espace de travail suffisant (dans le cas contraire, le poumon gonflé d'air occupe toute la cavité pleurale et empêche le passage des instruments)^[66]. La ventilation sur un seul poumon est permise par une intubation sélective lors de l'anesthésie. Par ailleurs, l'insufflation à faible pression de CO₂ peut faciliter tant l'exposition que la dissection des structures en achevant de repousser le poumon loin de la zone de travail^[75].

Quelle que soit la voie d'abord retenue, en fin d'intervention d'une thymectomie radicale, la loge thymique doit être vide de toute graisse résiduelle^[72].

Étendue de la résection

Il existe actuellement un débat sur la possibilité de réaliser une simple thymomectomie (ablation du nodule thymique) plutôt qu'une thymectomie radicale (évidemment complet de la loge thymique) pour les thymomes de petite taille sans critères d'agressivité à l'imagerie. Chez les patients ne présentant pas de myasthénie, et dont le thymome est de petite taille, une thymomectomie seule semble acceptable, avec une survie à 5 ans identique. En revanche, on manque de données à long terme^[76].

Dans certains cas, il convient de réaliser en plus un curage ganglionnaire^[77]. Les tumeurs localement avancées, ainsi que les carcinomes thymiques, sont sources d'envahissement ganglionnaire, et l'intervention doit donc alors comporter un curage au moins paratrachéal droit et du médiastin antérieur^[78]. C'est un geste qui peut être difficile par un abord vidéochirurgical, mais non par sternotomie, qui est la voie d'abord recommandée pour ce type de tumeurs plus agressives. L'intérêt du curage est principalement dans l'obtention d'un stade le plus fiable possible, permettant de guider le traitement post-opératoire^[79]. En cas d'envahissement de contiguïté des organes voisins, il est recommandé de réaliser une résection monobloc de la tumeur et des organes envahis^[72].

Gestion périopératoire d'une myasthénie associée

Il n'existe pas de consensus international sur la gestion péri-opératoire de la myasthénie chez les patients opérés d'un thymome^[80]. Cependant, une littérature médicale abondante existe sur le sujet, permettant à diverses sociétés savantes d'établir des recommandations^[80]^,^[81].

Des facteurs de risque de crise myasthénique en post-opératoire ont été identifiés^[82], et comprennent la présence d'anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine, les histologies de type B1, B2 ou B3, et le caractère incomplet de la résection. Chez les patients présentant une myasthénie en pré-opératoire, une rechute de la myasthénie est possible jusqu'à deux ans après l'intervention^[83] ; chez ces patients, une insuffisance respiratoire pré-opératoire est un facteur de risque de récidive de la myasthénie^[83]. Cependant, le stress chirurgical seul est un facteur de risque de crise myasthénique^[84].

Les médicaments anticholinestérasiques (pyridostigmine en particulier) sont souvent administrés en traitement de fond avant la chirurgie^[80]. En revanche, en raison de leurs effets indésirables à type de vomissements et de troubles du rythme cardiaque, ils sont arrêtés le matin de la chirurgie^[85]. La reprise, en général après le deuxième jour post-opératoire, doit être guidée par les symptômes et se faire de manière progressive^[80].

Les corticoïdes oraux (notamment la prednisolone) font eux aussi souvent partie du traitement de fond des patients myasthéniques^[80]. En raison de la majoration du risque de complications post-opératoires lié à la corticothérapie (difficultés de cicatrisation en premier lieu), en cas de myasthénie modérée, il est possible d'arrêter le traitement plusieurs semaines avant l'intervention^[80]. Si le traitement anticholinestérasique seul est alors insuffisant à contrôler les symptômes, d'autres types de traitements peuvent être transitoirement réalisés, comme la plasmaphérèse^[86], qui peut également être réalisée de principe indépendamment des symptômes^[81]. Pour les patients qui ont reçu des corticoïdes à long terme avant la chirurgie, le traitement doit être repris précocement^[86]. En cas de crise aiguë myasthénique en post-opératoire, il est possible de réaliser, avec précautions, de courtes corticothérapies intraveineuses à forte dose^[87].

Dans le cas de myasthénies sévères, plusieurs séances de plasmaphérèse (3 à 5 en général) peuvent être réalisées avant l'intervention^[81]. L'efficacité est observée en environ une semaine, et dure de 1 à 3 mois^[80].

En absence de crise myasthénique sévère en post-opératoire, il n'est pas recommandé de traitement par immunoglobulines^[80]^,^[81].

Traitement multimodal

De par la faible fréquence des thymomes, peu d'études randomisées sont disponibles ou réalisables^[4], ce qui limite les données disponibles sur les modalités de traitement^[4], et principalement les indications de traitement dit adjuvant^[64].

Un traitement adjuvant est une chimiothérapie ou une radiothérapie réalisée après une chirurgie, afin de diminuer le risque de récidive, alors qu'un traitement néoadjuvant a lieu avant une chirurgie, afin d'augmenter la résécabilité de la tumeur. Diverses sociétés savantes ont établi des recommandations de prise en charge, qui sont susceptibles d'évoluer^[4]. Elles sont synthétisées dans le tableau suivant :

Recommandations thérapeutiques selon le stade de Masaoka^[4]
	Chirurgie	Radiothérapie	Chimiothérapie
Stade I	oui, seule	non	non
Stade II	oui	néoadjuvante discutée, à réserver aux risques élevés de récidive locale	non
Stade III	oui	néoadjuvante associée à une chimiothérapie pour diminuer la taille tumorale en cas de doute sur la résécabilité ; adjuvante, en cas de résection incomplète	adjuvante, en cas de résection incomplète
Stade IVa	oui, si résection complète possible	couplée à une chimiothérapie si pas de chirurgie possible	néoadjuvante
Stade IVb	non	non	oui, seule

Si les thymomes sont, dans leur ensemble, bien chimiosensibles même aux stades avancés^[4], les données actuelles de la science ne sont pas en faveur d'un traitement adjuvant à base de chimiothérapie seule. Dans les stades précoces (Masaoka I et II), la chirurgie demeure le traitement de référence et peut être complétée d'une radiothérapie adjuvante en cas de résection incomplète. Pour les stades plus avancés (Masaoka III et IVa et carcinomes thymiques), et de manière néoadjuvante, une radio-chimiothérapie adjuvante est préconisée, la chimiothérapie seule ne permettant pas de gain de survie^[64].

Les chimiothérapies proposées sont fréquemment à base de cisplatine^[88], qui inhibe la réplication et induit la mort cellulaire préférentielle des cellules cancéreuses.

Il n'existe pas de thérapie ciblée disponible pour les thymomes^[89].

Il existe en France un réseau spécialisé, appelé RYTHMIC et instauré par l'INCa, dont le rôle est d'établir un référentiel national sur cette prise en charge, mais aussi de gérer une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire nationale bimensuelle, d'informer les patients et d'encadrer la recherche^[90].

Cas particulier des récidives locales

Le taux de récidive des thymomes est compris entre 10 et 29 % après un premier traitement chirurgical, et la récidive survient souvent plusieurs années après l'intervention^[91]. Les récidives locales constituent 5 % des modes de récidive, même après une résection chirurgicale complète, et concernent principalement les thymomes de stade III ou IV^[92].

La prise en charge des récidives de thymomes est un sujet de débat sans consensus clair^[93]. Le traitement des récidives locales peut être de nouveau chirurgical, ou à base de radio ou chimiothérapie. Une méta-analyse réalisée en 2014 et portant sur 11 études^[91] conclut à un pronostic à long terme plus favorable en cas de réopération, malgré le caractère souvent incomplet de la résection. Des réserves méthodologiques liées à l'absence d'essais randomisés et à la rareté de la pathologie sont cependant émises. Lorsqu'une nouvelle intervention est impossible, une chimiothérapie seule est usuellement préconisée^[4].

Pronostic et suivi

Facteurs pronostics

Au moment du diagnostic, les patients présentent dans 40 % des cas une tumeur de stade I de Masaoaka, 25 % un stade II ou III, 10 % un stade IVa et seulement 1 à 2 % de stade IVb^[11].

Le principal facteur pronostic est l'extension locale au moment du diagnostic, suivie de l'âge et de la qualité de la résection chirurgicale. En ce qui concerne le diagnostic histologique, les carcinomes thymiques sont de plus mauvais pronostic que les autres types de thymomes^[41]. Le stade Masaoka et la nature histologique sont deux facteurs pronostiques indépendants l'un de l'autre^[26]. La présence d'une myasthénie ou d'un syndrome paranéoplasique n'influence pas le pronostic^[26]. En cas de récidive, le nombre de lésions apparues secondairement est un facteur pronostic^[94].

Récidive et suivi

Environ 90 % des récidives se font sous forme de métastases pleurales ; l'apparition ou la réapparition d'une myasthénie doit faire évoquer une récidive^[92]. Certains types histologiques sont plus à risque de récidive après traitement, les types A et AB récidivant dans 1 à 2 % des cas, contre 2 à 7 % pour les types B1, B2 et B3, sans différence de survie entre ces sous-types^[41]. Le stade au moment du diagnostic est lui aussi un facteur prédictif de récidive^[33].

En raison du caractère souvent tardif des récidives, certains préconisent un suivi régulier pendant 10 ans après le traitement initial afin de les dépister et les traiter précocement^[92]. Le suivi recommandé consiste en un scanner thoracique annuel, avec également pour certains un suivi des marqueurs biologiques élevés au moment du diagnostic^[95].

Pronostic

Le groupe ITMIG a réalisé sa classification TNM à partir des données rétrospectives des dossiers analysés, en particulier les données de survie^[59]. La survie à 5 ans après résection chirurgicale est bonne, même pour les patients à des stades avancés de la maladie.

La survie globale à 15 ans est excellente aux stades précoces^[11]. Elle est plus faible pour les stades plus avancés^[96], mais ces patients n'ont pas toujours pu bénéficier d'une chirurgie optimale en raison de l'envahissement local^[11]. La survie à long terme tend à augmenter depuis les années 1980, en raison d'un diagnostic plus précoce et de nouvelles techniques chirurgicales permettant d'obtenir une ablation complète de la tumeur^[34]. La cause du décès des patients est liée au thymome dans 19 à 58 % des cas selon les séries, à une complication opératoire dans 2 à 19 % des cas, à l'évolution d'une myasthénie dans 16 à 27 % des cas, et dans 8 à 47 % des cas à des causes non liées au thymome ou à son traitement^[11]. L'hétérogénéité de ces chiffres illustre la manière dont les traitements ont évolué depuis la deuxième moitié du XX^e siècle, rendant difficile le suivi de cohortes homogènes de patients à long terme^[34]. Par ailleurs, comme exposé plus haut dans la description des difficultés d'établissement d'une classification internationale, il s'agit souvent de petites cohortes de patients assez hétérogènes^[11].

La survie sans récidive est peut-être un meilleur outil de mesure de l'efficacité des traitements, car elle s'affranchit des causes de mortalité non liés au thymome et son traitement^[11]. Elle est comparée à la survie globale dans le tableau ci-dessous.

Survie des patients atteints de thymome après chirurgie^[11]
	Survie globale à 15 ans	Survie sans récidive à 10 ans
Stade I	78 %	92 %
Stade II	73 %	87 %
Stade III	30 %	60 %
Stade IV	8 %	35 %

Notes et références

Notes

↑ ^{a b et c} Pour en savoir plus sur l’étymologie voir pouvez consulter, les articles du Wiktionnaire : θυμός, thymus, -ome et thymome.
↑ Le thymus est un organe intrathoracique du système immunitaire, situé entre les poumons et à l'avant du cœur et des gros vaisseaux.
↑ « No group of tumors has more successfully resisted attempts at interpretation and classification than those of the thymus. The problems involved include those which have complicated the embryologic and histologic study of the gland, while added difficulties arise from the comparative rarity and considerable diversity of the tumors, and from the somewhat imperfect knowledge of the general pathology of the thymus. »
↑ Les classifications TNM sont basées sur trois critères : la taille de la tumeur (T), l'envahissement ganglionnaire (N) et la présence et la localisation des métastases (M).
↑ Les métastases extrapulmonaires sont très rares.

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Du même auteur et sur le même thème, mais en français : résumé de l'article, conférence en 2013 sur youtube
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Liens externes

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Thymome, sur Wikimedia Commons
thymome, sur le Wiktionnaire

« Réseau Tumeurs THYmiques et Cancer » (consulté le 26 avril 2016)
« Thymome », sur Orphanet (consulté le 26 avril 2016)
« Qu’est-ce que le cancer du thymus? », sur Société Canadienne du Cancer (consulté le 26 avril 2016)
« Fiche info patients « Tumeurs Epithéliales du Thymus et Thymomes » », sur Institut Mutualiste Montsouris (consulté le 26 avril 2016)
Notices d'autorité :
- Japon

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Le 7 mai 2016, Thymome a été proposé pour être reconnu comme « article de qualité ». Vous pouvez donner votre avis sur cette proposition. Suivi des modifications de l'article depuis la proposition.

[étymologie-2] {a b et c} Pour en savoir plus sur l’étymologie voir pouvez consulter, les articles du Wiktionnaire : θυμός, thymus, -ome et thymome.

[3] Le thymus est un organe intrathoracique du système immunitaire, situé entre les poumons et à l'avant du cœur et des gros vaisseaux.

[37] « No group of tumors has more successfully resisted attempts at interpretation and classification than those of the thymus. The problems involved include those which have complicated the embryologic and histologic study of the gland, while added difficulties arise from the comparative rarity and considerable diversity of the tumors, and from the somewhat imperfect knowledge of the general pathology of the thymus. »

[46] Les classifications TNM sont basées sur trois critères : la taille de la tumeur (T), l'envahissement ganglionnaire (N) et la présence et la localisation des métastases (M).

[60] Les métastases extrapulmonaires sont très rares.

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Du même auteur et sur le même thème, mais en français : résumé de l'article, conférence en 2013 sur youtube

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