Zolpidem

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Zolpidem
Zolpidem
Zolpidem
Identification
Nom UICPA N,N,6-triméthyl-2-(4-méthylphényl)-imidazo(1,2-a)pyridine-3-acétamide
No CAS 82626-48-0
Code ATC N05CF02
PubChem 57325732
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C19H21N3O  [Isomères]
Masse molaire[1] 307,3895 ± 0,0176 g/mol
C 74,24 %, H 6,89 %, N 13,67 %, O 5,2 %,
pKa 6,2
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 70 %
Liaison protéique 92 %
Métabolisme Hépatique
Demi-vie d’élim. 2,4h en moyenne (de 0,7h à 3,5h)
Excrétion
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Hypnotiques et sédatifs apparentés aux benzodiazépines
Voie d’administration orale
Conduite automobile Dangereuse (niveau 3)
Antidote flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie hypno-sédatif • dépresseur du SNC
Risque de dépendance élevé à très élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le zolpidem est un hypnotique de la classe des imidazopyridines. C'est un somnifère puissant, prescrit uniquement en cas d'insomnies sévères transitoire. C'est une molécule apparentée aux benzodiazépines, avec une demi-vie courte et une biodisponibilité très rapide. Son élimination rapide et son moindre impact sur le sommeil physiologique le fait préférer aux autres hypnotiques.
Classé parmi les psychotropes à risque d'abus[2] et les drogues entraînant une toxicomanie[3], il est désormais classé comme stupéfiant.

Chimie[modifier | modifier le code]

Il s'agit d'un dérivé des benzodiazépines de famille 1,4 associé à un hétérocycle azoté portant un groupement phényle en position 2 et une chaîne acétamide en position 3.

Étapes de synthèse[modifier | modifier le code]

  1. Bromation du 4-méthyl-acétophénone (1) à l'aide d'acide bromoacétique à °C ;
  2. condensation du dérivé bromé (2) avec du 2-amino-5-méthyl pyridine, de l'éthanol, du NaHCO3, avec un montage un reflux ;
  3. réaction de Mannich à température ambiante avec l'intermédiaire imidazolé (3) à l'aide d'acide acétique en milieu aqueux, de la diméthylamine et de la formaline ;
  4. le dérivé N, N-diméthyl amino imidazopyridine (4) est méthylé au niveau de l'ammonium tertiaire pour donner un azote quaternaire (réaction avec de l'iode méthylé CH3I en reflux et de l'acétone) ;
  5. conversion de l'ammonium quaternaire (5) en cyanure, à l'aide de NaCN et d'éthanol en reflux ;
  6. le cyanure du composé (6) est converti en acide carboxylique à l'aide d'une base forte (KOH), d'éthanol et d'un montage à reflux.
  7. réaction à température ambiante du composé (7) avec du carbonyl diimidazole et amidation avec du diméthylamine anhydre à l'aide de THF, et donne la molécule du zolpidem.

Utilisations[modifier | modifier le code]

Il est utilisé pour le traitement de l'insomnie sévère occasionnelle, transitoire ou chronique, et n'est délivré que sur ordonnance. En France, il est commercialisé sous le nom Stilnox et Zolpidem en comprimés de 10 mg sécables. Il possède une durée d'action limitée, et est particulièrement recommandé dans les insomnies d'endormissement ; il est cependant important de prendre un avis médical avant de commencer le traitement. Il est préférable de l'absorber strictement au moment du coucher. Il ne provoque en général pas d'effet résiduel au réveil, sauf s'il est pris trop tardivement (en milieu de nuit)[4].

zolpidem
Noms commerciaux
  • Ambien
  • Dorlotil
  • Stilnox
  • Zoldorm

L'Armée de l'Air des États-Unis emploie le zolpidem, sous la marque de fabrique Ambien, pour aider des pilotes à dormir après une mission, tout comme un autre médicament, le témazépam (Restoril)[réf. souhaitée].

Quelques noms commerciaux du zolpidem sont : Ambien, Stilnox, et Myslee (même laboratoire), Stilnoct, Hypnogen, Zolfresh, Siesta. Au Canada, il est connu sous le nom Sublinox. Ses effets hypnotiques sont semblables à ceux de la famille des benzodiazépines, mais sa structure chimique le classe dans la famille des imidazopyridines. Doses communes d'Ambien : le comprimé de 5/5401 contient 5 mg, alors que le comprimé de 10/5421 contient 10 mg. Stilnox (Sanofi-Aventis) est le No 1 en France, son générique étant le Zolpidem (Merck, Sanofi-Aventis, Mylan, etc.), sous forme de 7 ou 14 comprimés de 10 mg chacun. Il a une demi-vie de deux à trois heures.

C'est l'un des somnifères les plus prescrits en France depuis son autorisation en 1988. En France, les excipients utilisés pour ce principe actif sont : Lactose monohydraté ( effet notoire ), Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, hypromellose, stéréate de magnésium, dioxyde de titane, macrogol 400.

Mécanisme d'action[modifier | modifier le code]

De par sa structure, le zolpidem permet de fortes interactions avec les sites récepteurs aux benzodiazépines.

En effet, les substituants situés :

  • sur la chaîne acétamide, c'est-à-dire ici le cas d'un amide tertiaire à une activité maximale puisque ces substituants sont deux groupes méthyle ;
  • sur des substituants sur l’hétérocycle, c’est-à-dire qu’un groupement méthyle en position 6 est nécessaire à l’activité ;
  • sur le noyau phényle, le groupement méthyle est favorable à l’activité puisqu’il est donneur d’électrons.

Le mécanisme d'action du zolpidem est très similaire à celle des benzodiazépines. En effet, il va étroitement agir sur les récepteurs GABA-A.

Des études de fixation[réf. souhaitée] ont permis de révéler que le zolpidem a une forte affinité avec les récepteurs ω1. En se fixant sur ces récepteurs, il y a changement de conformation du récepteur GABA qui peut en accueillir plus ce qui permet à l’ion Cl- de franchir la protéine et qui rend la cellule inexcitable ce qui entraîne ces quelques effets :

  • anxiolytiques
  • hypnotiques
  • anticonvulsivants
  • myorelaxants.

De plus le récepteur de ω1 se situe essentiellement dans les structures effectrices du sommeil lent.

Effets secondaires et précautions d'emplois[modifier | modifier le code]

Le zolpidem a des précautions d'emploi. Il est donc déconseillé[réf. souhaitée] aux personnes dépendantes (antécédent alcoolisme et toxicomanie) et en cas de :

  • Insuffisance respiratoire 
  • Insuffisance hépatocellulaire : réduire la posologie.
  • Insuffisance rénale.
  • Myasthénie : réduire la posologie.
  • Grossesse :
    • ne pas utiliser lors du premier trimestre,
    • dernier trimestre: utilisation de doses minimales.
  • Allaitement : faible passage dans le lait maternel.
  • Conducteur : réduire la posologie.

Il n'existe aucune étude indépendante des laboratoires pharmaceutiques produisant ces substances concernant les effets secondaires ou indésirables de ce produit.

Les effets secondaires à toute dose peuvent inclure[5] :

  • amnésie antérograde ;
  • diplopie ;
  • hallucinations, par tous les sens physiques, d'intensité variable, illusions ;
  • somnambulisme, insomnie, cauchemars, tension ;
  • dépendance physique et psychique ;
  • comportements automatiques étranges ou inappropriés ;
  • ataxie ou coordination motrice déficiente, difficulté de maintien de l'équilibre ou de coordination des mouvements ;
  • euphorie, sensation d'ivresse ;
  • confusion, baisse de la vigilance ;
  • appétit accru, troubles digestifs ;
  • libido accrue ;
  • jugement et raisonnement altérés ;
  • extraversion désinhibée dans les contacts sociaux ou interpersonnels, irritabilité, modification de la conscience, agressivité ;
  • impulsivité accrue ;
  • faiblesse musculaire, fatigue ;
  • idées suicidaires ;
  • éruption cutanée, prurit, urticaire superficiel ou profond ;
  • l'abus et l'utilisation prolongée de benzodiazépines, toutes molécules confondues, accroîtrait de 50 % le risque de contracter la maladie d'Alzheimer[6].

Une fois le traitement arrêté, l'insomnie de rebond peut se produire, effet transitoire. Il peut survenir un phénomène de sevrage à l'arrêt brutal du traitement, avec :

  • anxiété importante ;
  • insomnie ;
  • douleur musculaires ;
  • agitation ;
  • irritabilité ;
  • maux de tête ;
  • engourdissement ;
  • picotement des extrémités ;
  • sensibilité anormale au bruit, lumière ou contacts physiques.

Certains consommateurs utilisent le zolpidem comme drogue récréative, pour ses effets secondaires. Des formes de toxicomanie au zolpidem ont été décrites, avec notamment une dépendance[7]. Bien que le processus soit encore mal compris, l'administration médicalement encadrée de zolpidem à des patients dans un état comateux jugé irréversible a permis de réveiller plusieurs d'entre eux[8],[9]. La demi-vie du zolpidem (2 heures) nécessite une prise régulière pour en maintenir les effets.

Il semblerait que la prise de zolpidem puisse accroître le risque de survenue d'idées suicidaires, voire de suicide, d'après une étude de la FDA[10],[11].

Recommandations[modifier | modifier le code]

Dans un communiqué du [12], la Food and Drug Administration (FDA) recommande que la dose prise au coucher soit diminuée en raison de nouvelles données montrant que, chez certains patients, les niveaux sanguins de cette molécule restent élevés le matin suivant l'utilisation, et risquent ainsi de gêner les activités exigeant de la vigilance, y compris la conduite. Par ailleurs, la dose recommandée de zolpidem pour les femmes devrait être ramenée de 10 mg à 5 mg pour les produits à libération immédiate et de 12,5 mg à 6,25 mg pour les produits à libération prolongée.

Pour le zolpidem et comme pour tout médicament pour traiter l'insomnie, la FDA recommande de toujours choisir la plus petite dose efficace pour le patient et de l'informer que les effets de ces médicaments peuvent encore se faire ressentir malgré le sentiment d'être tout à fait réveillé.

En France[modifier | modifier le code]

En France, le Stilnox et ses génériques font l'objet d'un suivi renforcé[13] par l'ANSM en raison de leurs utilisations détournées (abus, trafic, etc.) et la réglementation sur la prescription et la délivrance en sera renforcée en avril 2017[14]. Sa structure est apparentée à l'alpidem, un médicament de la même classe utilisé comme anxiolytique, retiré du marché peu après le début de sa commercialisation du fait d'une forte hépatotoxicité.
Le zolpidem était l'hypnotique le plus prescrit en France en 2010 selon l'ANSM, avec 25 millions de boîtes vendues en ville. En Suisse, le zolpidem est listé parmi les produits stupéfiants, conformément aux recommandations de l'OMS.

Un arrêté ministériel du 7 janvier 2017[15] a renforcé les conditions de prescription et de délivrance du Zolpidem par voie orale à compter du 10 avril 2017. En raison d’un risque de pharmacodépendance, d’abus et d’usage détourné, la prescription et la dispensation de l’ensemble des médicaments à base de Zolpidem (Stilnox® et ses génériques) est désormais en partie à la réglementation des stupéfiants : prescription sur une ordonnance sécurisée ; prescription en toutes lettres du nombre d’unités par prise, du nombre de prise et du dosage ; chevauchement interdit, sauf mention expresse portée sur l'ordonnance[16]

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. « Inscription du zolpidem (Stilnox°) au tableau IV de la Convention de Vienne. » (consulté le 16 mai 2014).
  3. D'après Boissier, Moniteur des pharmacies, 17 octobre 1970, p. 2589-2590. Cité par Jean-Claude Dousset, Histoire des médicaments, des origines à nos jours, Payot, Paris, 1985, p. 398.
  4. (en) Hindmarch I, Patat A, Stanley N, Paty I, Rigney U, « Residual effects of zaleplon and zolpidem following middle of the night administration five hours to one hour before awakening » Hum Psychopharmacol. 2001;16:159–167. PMID 12404586
  5. Zolpidem Arrow 10 mg, comprimé pelliculé sécable. Notice approuvée avril 2005. Arrow génériques.
  6. Sophie Louet, « L'abus de psychotropes pourrait favoriser Alzheimer », Le Point,‎ (lire en ligne).
  7. Revue Prescrire, no 289, novembre 2007
  8. Big Browser, "Un somnifère capable de réveiller des patients dans le coma" 13 septembre 2012.
  9. (en)Ayanda Nqinana, Coma Patient, Speaks, Recognizes Family After Taking The 'Lazarus Drug' Stilno, article du site huffingtonpost.co, daté du 10 septembre 2012.
  10. (en) "From 1,270 FDA reports: Zolpidem and Completed suicide" 31 août 2013.
  11. (en) Study: Popular Sleeping Pill Ambien Linked to Increased Death Rate
  12. (en) FDA, « Zolpidem Containing Products: Drug Safety Communication - FDA Requires Lower Recommended Doses », (consulté le 23 janvier 2013).
  13. [PDF] « Liste med surveillance » (consulté le 16 mai 2014).
  14. Arrêté du 7 janvier 2017 portant application d'une partie de la réglementation des stupéfiants aux médicaments à base de zolpidem administrés par voie orale (lire sur Légifrance)
  15. « Arrêté du 7 janvier 2017 portant application d'une partie de la réglementation des stupéfiants aux médicaments à base de zolpidem administrés par voie orale | Legifrance », sur www.legifrance.gouv.fr (consulté le 15 avril 2017)
  16. « Meddispar - Renforcement des conditions de prescription et de délivrance du Zolpidem par voie orale à compter du 10 avril 2017 », sur www.meddispar.fr (consulté le 15 avril 2017)

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Liens externes[modifier | modifier le code]