Aller au contenu

« Paracétamol » : différence entre les versions

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
Navigation interactive dans l’historique
← Modification précédenteModification suivante →
Contenu supprimé Contenu ajouté
VisuelWikicode
Grook Da Oger (discuter | contributions)
44 393 modifications
diverses retouches ajout d’infos + chap Chiffre de vente
Grook Da Oger (discuter | contributions)
44 393 modifications
ajout d’infos
Ligne 169 : Ligne 169 :
**[[Éruption cutanée]] avec rash ou éruption urticarienne d'origine probablement allergique<ref name="">Paracetamol sensitivity without aspirin intolerance. Mendizabal. Allergy. 1998 Apr;53(4):457-8. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=9574897&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus PMID: 9574897].</ref>{{,}}<ref name="Tsujino 2007">Acetaminophen-induced urticaria without aspirin intolerance. Tsujino. J Dermatol. 2007 Mar;34(3):224-6. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17291310&ordinalpos=7&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PMID: 17291310]</ref>.
**[[Éruption cutanée]] avec rash ou éruption urticarienne d'origine probablement allergique<ref name="">Paracetamol sensitivity without aspirin intolerance. Mendizabal. Allergy. 1998 Apr;53(4):457-8. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=9574897&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus PMID: 9574897].</ref>{{,}}<ref name="Tsujino 2007">Acetaminophen-induced urticaria without aspirin intolerance. Tsujino. J Dermatol. 2007 Mar;34(3):224-6. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17291310&ordinalpos=7&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PMID: 17291310]</ref>.
**[[Thrombopénie]]<ref name="Bougie et Aster 2001"> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=11389025 Immune thrombocytopenia resulting from sensitivity to metabolites of naproxen and acetaminophe], Bougie et Aster. Blood. 2001 Jun 15;97(12):3846-50.</ref>.
**[[Thrombopénie]]<ref name="Bougie et Aster 2001"> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=11389025 Immune thrombocytopenia resulting from sensitivity to metabolites of naproxen and acetaminophe], Bougie et Aster. Blood. 2001 Jun 15;97(12):3846-50.</ref>.
**[[Asthme]]<ref name="Nuttall 2003">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=12911676 Does paracetamol cause asthma?] , Nuttall et al., J Clin Pharm Ther. 2003 Aug;28(4):251-7.</ref>{{,}}<ref name="Raghuram et Archer">Paracetamol and asthma. Raghuram et Archer. Thorax. 2000 Oct;55(10):883; author reply 883-4. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=11203132&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus
**[[Asthme]]<ref name="Nuttall 2003">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=12911676 Does paracetamol cause asthma?] , Nuttall et al., J Clin Pharm Ther. 2003 Aug;28(4):251-7.</ref>{{,}}<ref name="Raghuram et Archer">Paracetamol and asthma. Raghuram et Archer. Thorax. 2000 Oct;55(10):883; author reply 883-4. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=11203132&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus PMID: 11203132].</ref>.
PMID: 11203132].</ref>.


*'''controversé''' :
'''controversé''' :
**[[Hépatite]] aiguë cytolytique (controversé)<ref name="Dart 2000">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=11319580 Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the alcoholic patient: a systematic review]. Dart et al. Am J Ther. 2000 Mar;7(2):123-34.</ref>{{,}}<ref name="Prescott 2000b">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=10759684 Paracetamol, alcohol and the liver], Prescott. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr;49(4):291-301</ref> : des cas ont été rapporté à des doses thérapeutiques de paracétamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool et donc un déficit en glutathion hépatique ce qui pourrait favoriser la survenue d'une nécrose hépatique sévère. Néanmoins cette notion est très controversée car la plupart de ces cas peuvent être dus à un surdosage non reconnu en paracétamol.
**[[Hépatite]] aiguë cytolytique (controversé)<ref name="Dart 2000">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=11319580 Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the alcoholic patient: a systematic review]. Dart et al. Am J Ther. 2000 Mar;7(2):123-34.</ref>{{,}}<ref name="Prescott 2000b">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=10759684 Paracetamol, alcohol and the liver], Prescott. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr;49(4):291-301</ref> : des cas ont été rapporté à des doses thérapeutiques de paracétamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool et donc un déficit en glutathion hépatique ce qui pourrait favoriser la survenue d'une nécrose hépatique sévère. Néanmoins cette notion est très controversée car la plupart de ces cas peuvent être dus à un surdosage non reconnu en paracétamol.
**[[Insuffisance rénale chronique]]<ref name="Graham 2003"/> : Une consommation prolongée de paracétamol à des doses thérapeutiques pourrait provoquée une néphropathie chronique; mais cette notion n'a jamais été confirmée par la suite.
**[[Insuffisance rénale chronique]]<ref name="Graham 2003"/> : Une consommation prolongée de paracétamol à des doses thérapeutiques pourrait provoquée une néphropathie chronique; mais cette notion n'a jamais été confirmée par la suite.
Ligne 281 : Ligne 280 :
Pour les [[chien]]s, le paracétamol est un [[antalgique]] utile avec un bon résultat en matière d'efficacité, qui cause moins d'ulcères gastriques que les [[anti-inflammatoire non stéroïdien|anti-inflammatoires non stéroïdiens]]. Mais il ne doit être administré que sur les conseils d'un [[vétérinaire]]. En effet, le [[surdose|surdosage]] est rapidement atteint avec des faibles doses (un [[gramme]] ou plus selon le poids du chien) et peut causer d'importants dégâts et entraîner la [[mort]] de l'[[animal]].
Pour les [[chien]]s, le paracétamol est un [[antalgique]] utile avec un bon résultat en matière d'efficacité, qui cause moins d'ulcères gastriques que les [[anti-inflammatoire non stéroïdien|anti-inflammatoires non stéroïdiens]]. Mais il ne doit être administré que sur les conseils d'un [[vétérinaire]]. En effet, le [[surdose|surdosage]] est rapidement atteint avec des faibles doses (un [[gramme]] ou plus selon le poids du chien) et peut causer d'importants dégâts et entraîner la [[mort]] de l'[[animal]].


Le paracétamol est létal pour les [[serpent]]s et a été utilisé pour contrôler le serpent brun arboricole ([[Boiga irregularis]]) dans l'[[île de Guam]]<ref>{{cite journal |author=Johnston J, Savarie P, Primus T, Eisemann J, Hurley J, Kohler D |title=Risk assessment of an acetaminophen baiting program for chemical control of brown tree snakes on Guam: evaluation of baits, snake residues, and potential primary and secondary hazards |journal=Environ Sci Technol |volume=36 |issue=17 |pages=3827–33 |year=2002 |id=PMID 12322757}}</ref>
Le paracétamol est létal pour certains [[serpent]]s et son utilisation dans le but de contrôler la prolifération du serpent brun arboricole ([[Boiga irregularis]]) dans l'[[île de Guam]] à l'aide de fausses souris imprégnées a été étudiée<ref>{{cite journal |author=Johnston J, Savarie P, Primus T, Eisemann J, Hurley J, Kohler D |title=Risk assessment of an acetaminophen baiting program for chemical control of brown tree snakes on Guam: evaluation of baits, snake residues, and potential primary and secondary hazards |journal=Environ Sci Technol |volume=36 |issue=17 |pages=3827–33 |year=2002 |id=PMID 12322757 |url=http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1374&context=icwdm_usdanwrc | extrait=The brown tree snake (Boiga irregularis) is a significant ecological, agricultural, and economic pest on Guam. Acetaminophen has recently been identified as a promising snake toxicant. Subsequent experimentation has shown that acetaminophen-mouse baits are readily consumed by and acutely toxic to brown tree snakes.}}</ref>.
.


==Effets sur l'environnement==
==Effets sur l'environnement==

Version du 26 novembre 2007 à 13:51

Modèle:Pharmacologie Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est un médicament de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est ainsi utilisé contre la fièvre et les douleurs. Contrairement à l'aspirine, il n'a pas d'action anti-inflammatoire. Dans le cadre de douleurs plus fortes, le paracétamol peut être utilisé en association avec d'autres analgésiques.

Le nom paracétamol vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. Acétaminophène quant à lui provient de N-acétyl-para-aminophénol.

Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France — les trois médicaments les plus prescrits sont tous à base de paracétamol et totalisent plus 260 millions de doses[1]. Il comporte en effet l'avantage de pouvoir être prescrit chez la majorité de la population et d'être dénué de sérieux effets indésirables lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées. En surdose accidentelle ou par suicide, le paracétamol, très toxique pour le foie, est chaque année la cause de décès.

Historique

Les premiers antipyrétiques existent depuis longtemps. Depuis l'antiquité, les décoctions de feuilles de saule sont réputées pour leurs vertus contre la fièvre et les douleurs, notamment chez les Égyptiens. Plus tard, vers 400 avant J.C., Hippocrate, le père fondateur de la médecine et selon qui « la nature est le médecin des malades », recommandait une tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l’accouchement et faire baisser la fièvre. Les Romains connaissaient aussi ses propriétés (— le nom latin du saule est salix). Cette utilisation s’est poursuivie de manière empirique jusqu’au XVIIIe siècle.

Harmon Northrop Morse synthétise dès 1878 une substance baptisée acétylaminophénol[2]. Seulement cinquante ans plus tard, elle sera commercialisée comme médicament sous le nom de paracétamol. À cette époque d'autres produits sont utilisés comme remède contre la douleur et la fièvre. En 1897, l'aspirine est synthétisée par Felix Hoffmann et l'acétylaminophénol est délaissé, jusqu'à ce que l'acétanilide (1886) et la phénacétine (1887) se révèlent être des produits dotés d'effets secondaires sérieux et que les inconvénients de l'aspirine commencent à être connus. Les premières études sur les propriétés antipyrétiques et antalgiques du paracétamol ont été conduites à la fin du XIXe siècle. Les antipyrétiques utilisés à cette époque étaient des préparations à partir de composés naturelles d'écorces de cinchona[3] dont dérive la quinine, ou à partir de salicylate contenu dans l'écorce de saule. L'écorce de cinchona devint rare et chère et le besoin de trouver des substituants apparut.

En 1886, les médecins Cahn et Hepp étudient l'effet antiparasitaire du naphtalène. À cours de produit pour les expériences, ils décident de se ravitailler mais le pharmacien de Strasbourg commet une erreur et leur fourni un autre produit chimique : l'acétanilide. En reprenant leur étude, les médecins sont intrigués par les effets obtenus par ce nouveau produit et ils lui découvrent des propriétés antipyrétiques. L'acétanilide, dont les propriétés antalgiques seront découvertes un peu plus tard est né d'une erreur providentielle et est l'ancêtre du paracétamol et de la phénacétine[4]. Le docteur Hepp a un frère qui travaille pour une petite compagnie (Kalle Co) qui fabrique l’acétanilide[5]. Il lui propose d'utiliser sa découverte et de lancer sur le marché l’acétanilide comme antipyrétiques et ainsi concurrencer l'antipyrine et l'acide salicylique. L’acétanilide devient un médicament commercialisé sous le nom d’Antifébrine. À cette époque, l'industrie des colorants avait un déchet, le paranitrophénol, avec une structure chimique assez similaire à l'acétanilide et disponible à bas prix. Quelques semaines plus tard, Oskar Hindsberg présente un autre produit : l’acétophénitidine. La démarche de création de cette substance fut purement commerciale et par chance, des tests montrent qu’elle semble plus puissante que l’Antifébrine et provoque moins d’effets indésirables. Duisberg, responsable de la recherche et des brevets chez Bayer AG, décide de mettre la nouvelle molécule en production et l’appelle « Phénacétine ».

Paracétamol commercialisé sous forme de médicament générique

Cependant, l’acétanilide est très toxique et de nombreuses recherches se consacrent sur l’élaboration de dérivés mieux tolérés. Le paracétamol fut trouvé dans les urines des personnes ayant consommé de la phénacétine. En 1889, le scientifique allemand Karl Morner découvre que la coupure de la phénacétine donne l'acétaminophène, un produit efficace contre la douleur et la fièvre. Une étude métabolique de ce médicament montre qu'il s'agit d'un métabolite déséthylé de la phénacétine. Cette hypothèse fut formulée dès 1894 mais il fallut attendre les travaux de Lester et Greenberg de l'université de Yale et ceux de Flinn et Brodie de l'université de New York pour obtenir la confirmation de cette hypothèse[6]. En 1893, un médecin, J. von Mering, compare les propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol et de la phénacétine ainsi que leurs toxicités respectives. Cependant, il tire de cette étude la conclusion que le paracétamol est plus néphrotoxique que la phénacétine. Le paracétamol est alors délaissé pendant un demi-siècle à la suite de cette erreur. La toxicité de la phénacétine pour le rein sera démontrée par la suite, entraînant son retrait du marché.

Fichier:Paracetamol generique.JPG
Paracétamol commercialisé sous forme de médicament générique

En 1946, l'Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs propose une bourse au New York City Department of Health afin d'étudier les problèmes associés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et Julius Axelrod sont désignés pour étudier le lien présumé entre les agents non dérivés de l'aspirine et le développement de la méthémoglobinémie[7]. En 1948 ils publient leur étude[7] qui démontre que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acetyl p-aminophenol, et que seul ce métabolite est actif contre la douleur[8]. Ils démontrent également que l'administration d'acétanilide est responsable de la formation de méthémoglobine, mais ils ajoutent que c'est peut être le phenylhydroxylamine l'agent responsable, et non pas le paracétamol comme on le croyait auparavant[9]. Le paracétamol n'expose donc pas aux mêmes risques que l'acétanilide[10]. Il y a alors un regain d'intérêt pour le paracétamol, du fait de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques, et de son apparente bonne tolérance.

La Food and Drug Administration accorde en 1955 l'autorisation de vente du paracétamol aux États-Unis. Il est commercialisé pour la première fois la même année par les McNeil Laboratories comme un remède contre la fièvre et la douleur chez les enfants sous le nom de Tylenol® Children's Elixir[11]. Cette petite entreprise de Pennsylvanie s'est intéressée à ce produit car il ne provoque pas de douleurs à l'estomac. Le produit est ensuite devenu populaire chez les adultes pour la même raison. En 1956, le paracétamol est vendu au Royaume-Uni sous le nom de Panadol® en dose de 500 mg, produites par Frederick Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. En 1958, apparaît Panadol Elixir®, une version destinée à l'usage des enfants[12]. Le suffixe -dol à la fin du nom du médicament provient du latin dolor, qui signifie « douleur ». En France, le paracétamol apparaît en 1957 au sein d'un médicament à usage pédiatrique, l'Algotropyl®, commercialisé par les Laboratoires Théraplix. Puis la même firme pharmaceutique met sur le marché le Doliprane® dès 1961[13]. De nos jours, de nombreux médicaments contenant du paracétamol ont été développés et commercialisés dans beaucoup de pays.

Chimie

Une représentation 3D de la molécule.

Structure et réactivité

Dans les conditions ordinaires, le paracétamol est une poudre blanche avec un léger goût, soluble[14] dans 70 volumes d'eau, 7 volumes d'alcool à 95%, 13 volumes d'acétone, 40 volumes de glycérol ou 50 volumes de chloroforme. Cependant, il est insoluble[14] dans l'éther et le benzène.

Le paracétamol est stable dans l'eau, mais sa stabilité diminue en milieu acide ou basique. Les mélanges de paracétamol sont stables dans des conditions humides. Cependant, les comprimés qui contiennent de la codéine ou du magnésium de stéarate se dégradent en diacétyl-p- aminophénol dans une atmosphère humideErreur de référence : Balise fermante </ref> manquante pour la balise <ref>

La molécule est constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para. Le paracétamol ne comporte pas de carbone asymétrique et n'a qu'un stéréoisomère.

Le groupe amide, la paire libre du groupement hydroxyle, l'orbitale p du carbonyle et la paire libre de l'oxygène du carbonyle forment un système conjugué avec le cycle. Cette conjugaison réduit la basicité des oxygènes et de l'azote et rend le groupement hydroxyle plus acide car la délocalisation des charges s'effectue sur un ion phénolate.

La présence de deux groupements activants rend le cycle hautement réactif pour une substitution électrophile aromatique, les substituants étant ortho et para directeurs. Toutes les positions du cycle sont plus ou moins activées de la même manière et n'y a donc pas de site privilégié dans le cas d'une substitution électrophile.

Le paracétamol est le métabolite actif de l'acétanilide et de la phénacétine : le paracétamol est produit par la décomposition de ces deux produits dans l'organisme. Ces produits sont de la même famille chimique et ont une structure chimique très proche.

Synthèse

Le paracétamol ne comprenant pas de centre chiral, la synthèse n'est pas stéréocontrolée, ce qui la facilite.

Le paracétamol fut synthétisé pour la première fois en 1878 par Harmon Northrop Morse par réduction du p-nitrophénol en présence d'étain dans de l'acide acétique glacial[15]. Le p-aminophénol obtenu est ensuite acylé par l'acide acétique pour obtenir du paracétamol. Vignolo simplifia cette synthèse en utilisant le p-aminophénol comme produit de départ[15]. Une seule étape d'acylation est nécessaire pour obtenir le produit désiré, ce qui raccourcit la synthèse. Plus tard, Friedlander modifia la synthèse en faisant l'acylation du p-aminophénol avec de l'anhydride acétique[15] au lieu de l'acide acétique, ce qui donne un meilleur rendement.

L'intérêt du paracétamol a été réduit lors des premières années de commercialisation en raison d'une contamination par le 4-aminophénol à cause du procédé de fabrication [6]. Cette impureté était, comme l'acétanilide, méthémoglobinisante[6].

De nos jours, il existe différentes méthodes de synthèse industrielle[15], la plupart utilisant l'acylation du p-aminophénol avec de l'anhydride acétique.

Mécanisme d'action et métabolisme

Le mécanisme d'action complet du paracétamol reste inconnu, un siècle après sa découverte[16]. Cependant, il a été démontré qu'il agit principalement au niveau du système nerveux central[17]. Des études ont montré que le paracétamol agit en réduisant la production de prostaglandines, impliquées dans les processus de la douleur et de la fièvre par inhibition des enzymes cyclo-oxygénases (COX). D'autres études ont montré que le paracétamol n' a pas d'action sur le COX-1 et le COX-2[18]. L'existence de deux formes de COX (COX-1 et COX2) sur lesquelles agissent les AINS comme l'aspirine ou l'ibuprofène a été clairement établie. En effet, l'action bloquante sur le COX-1 a pour conséquence de provoquer les effets indésirables gastro-intestinaux de l'aspirine et de l'ibuprofène. On soupçonne l'existence d'une nouvelle isoenzyme COX-3 sur laquelle agirait spécifiquement le paracétamol[19], ce qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur sans effets indésirables gastro-intestinaux. Pour l'instant, cette hypothèse n'a pas été prouvée chez l'homme[17]. D'autres mécanismes d'action ont été évoqués pour expliquer l'activité analgésique et antipyrétique du paracétamol. Un mécanisme d'action sérotoninergique central est suspecté depuis quelque temps. Le paracétamol potentialiserait l'effet des neurones sérotoninergiques descendants de la moelle épinière exerçant un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur. Par ailleurs, le paracétamol pourrait agir via les endorphines.

Différentes voies d'élimination du paracétamol

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide, avec des concentrations plasmatiques maximales entre 30 et 60 minutes (comprimé et poudre) et 15 minutes (comprimé effervescent) après ingestion. Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Le paracétamol est métabolisé (c'est à dire transformé) essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Il existe une voie métabolique de plus faible importance, catalysée par le cytochrome P450, avec formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine) qui est éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.

Dénominations commerciales et galénique

Formes galéniques:

Le paracématol entre dans la composition d’une soixantaine de spécialités pharmaceutiques et peut se présenter sous différentes formes ou conditionnements. Le paracétamol seul est vendu sous de nombreuses formes galéniques[20] comme des comprimés (Doliprane, Efferalgan), des comprimés effervescent (Claradol, Doliprane, Panadol), des gélules (Dafalgan), du sirop (Oralgan), des suspensions buvables, des suppositoires pour adultes (Dafalgan, Doliprane, Dolko) ou enfants, ou des lyophilisats (Paralyoc). Il est aussi disponible sous forme perfusable (Perfalgan, Pro-dafalgan).

Dénominations commerciales :

Le paracétamol est vendu en nom générique ou sous de nombreuses marques dont certaines très connues :

Le paracétamol peut être inclus dans la formulation de certains médicaments, pour ses propriétés analgésiques et antipyrétiques. Les associations de plusieurs médicaments ayant des effets antipyrétiques ou antalgiques permettent d'obtenir une durée d'action plus prolongée que chaque molécule utilisée seule. En effet, les associations permettent d'agir en même temps sur différents sites contre la fièvre et la douleur. Mais le problème est que les effets secondaires sont plus nombreux lorsque le médicament contient plusieures substances actives. Cependant, le paracétamol ayant très peu d'effets secondaires, il est intéressant d'associer le paracétamol à d'autres substances et c'est pourquoi les laboratoire pharmaceutiques ont développer de nombreuses associations du paracétamol.

Ainsi on le retrouve dans certains remèdes contre les états grippaux (Actifed, Dolirhume, Humex Rhume, Rhinofébral), où il est efficace à la fois sur la fièvre et la douleur. Il est parfois mélangé avec de la caféine (Claradol caféiné, Exidol, Theinol), substance qui pourrait augmenter son effet analgésique, mais cette idée reste très controversée[21]. Il peut être associé à l'aspirine (Novacétol) ou à la noramidopyrine (Salgidal). On le retrouve souvent associé à un opiacé faible comme la codéine (Efferalgan codéiné, Codoliprane) ou le [dextropropoxyphène]] (Dialgirex, Di-antalvic) ce qui permet d'augmenter son action antalgique et de traiter les douleurs moyennes ou fortes[22]. L'efficacité clinique antalgique (en terme de synergie de l'analgésie) de l'association paracétamol + dextropropoxyphène reste mal évaluée (à la différence de celle utilisant la codéïne). Pour l'instant, il n'a pas été démontré que l'association paracétamol + dextropropoxyphène est supérieure au paracétamol seul[23]. Le mélange avec du tramadol est également utilisé (Ixprim, Zaldiar), avec une association de 37.5 mg de tramadol avec 325 mg de paracétamol par comprimé, ce qui permettrait d'obtenir une efficacité antalgique équivalente à 50mg de tramadol mais avec une meilleure tolérance. L'association du paracétamol avec un opiacé peut poser des problèmes de dépendance et de détournement d'usage.

Indications, posologie et informations pratiques

Indications

Le paracétamol est utilisé pour[24] :

  • Le traitement symptomatique des douleurs aiguës ou chroniques, d'intensité légère à modérée[25]. Il peut dans ce cas être utilisé seul ou en association avec d'autres antalgiques (codéine, dextropropoxyphène, tramadol).
  • Le traitement symptomatique de la fièvre, en particulier chez l'enfant chez qui il constitue l'antipyrétique de première intention[25].

Posologie

La dose ou posologie maximale peut varier d'un pays à l'autre selon la recommandation des produits de santé. En France, la recommandation est de [26],[24]:

  • Adultes : 500 à 1 000 mg par prise, en espaçant les prises de 4 heures minimum. Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser la dose de 3 g par jour mais exceptionnellement (en cas de douleurs intenses non complètement contrôlées par 3 g par jour), on peut atteindre un maximum de 4 g par jour (soit 4x1000 mg ou 8x500 mg).
  • Enfants : La dose quotidienne recommandée est de 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures. La dose maximale est de 80 mg/kg/jour chez l'enfant de moins de 38 kg selon les recommandations officielles en France.

Informations pratiques

  • Peut être délivré en pharmacie sans ordonnance ou sur prescription médical.
  • En cas d'oubli de la dernière prise, on peut reprendre le médicament aussitôt puis continuer selon la posologie prescrite.
  • Les comprimés sont à avaler tels quels avec une boisson comme par exemple de l'eau, du lait ou un jus de fruit.

Contre indication et précaution d'emploi

Contre indication :

Les contre-indications absolues sont[24] :

  • Hypersensibilité au paracétamol.
  • Insuffisance hépatocellulaire sévère.

A noter qu'on peut retrouver de l'aspartam dans certaines formes commerciales; dans ce cas le médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Grossesse et allaitement :

  • Le paracétamol est autorisé en cas de grossesse et d'allaitement. Il ne provoque pas d'effets tératogènes ou foetotoxiques durant la grossesse[24].
  • Pendant la période d'allaitement, le paracétamol franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Toutefois, les quantités excrétées dans la lactation sont inférieures à 2 % de la quantité ingérée et le paracétamol n'est donc pas contre-indiqué pendant la période d'allaitement[24].

Interactions médicamenteuses :

A part avec certains anticoagulants oraux, il n'y a aucune interaction médicamenteuse particulière répertoriée pour le paracétamol.

  • Anticoagulant oral : Le paracétamol, utilisé à des doses supérieures à 3 g par jour, pendant plus de 4 jours consécutifs, pourrait potentialiser l'activité anticoagulante des Anti-Vitamine K (AVK)[24]. Dans ce cas, une surveillance de l'INR serait recommandée[27],[28].

Perturbation d'examen de laboratoire :

La prise de paracétamol peut fausser[24] :

  • le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique,
  • le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase.

Interactions alimentaires :

Il n'y a aucune interaction alimentaire rapportée pour le paracétamol[24].

Précaution d'emploi :

Pour éviter tout risque de surdosage, il faut vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments pris de façon concomitante.

Effets indésirables

Habituellement le paracétamol est très bien toléré lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques[29]. Des effets indésirables ont néanmoins été rapportés sans que l'imputabilité (le fait que l'effet indésirable soit bien causé par le médicament) ait été établie la plupart du temps.

Les principaux effets indésirables retrouvés dans la littérature sont :

controversé :

    • Hépatite aiguë cytolytique (controversé)[35],[36] : des cas ont été rapporté à des doses thérapeutiques de paracétamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool et donc un déficit en glutathion hépatique ce qui pourrait favoriser la survenue d'une nécrose hépatique sévère. Néanmoins cette notion est très controversée car la plupart de ces cas peuvent être dus à un surdosage non reconnu en paracétamol.
    • Insuffisance rénale chronique[29] : Une consommation prolongée de paracétamol à des doses thérapeutiques pourrait provoquée une néphropathie chronique; mais cette notion n'a jamais été confirmée par la suite.

Devant l'apparition d'un effet indésirable, il est nécessaire d'arrêter le médicament incriminé et de consulter son médecin.

Surdosage

Le paracétamol est un médicament utilisé très couramment et disponible dans les pharmacies sans ordonnance. Les cas de surdosage sont courants et ont parfois des conséquences très graves.

Dose toxique

La dose toxique du paracétamol est hautement variable selon les individus. En une prise unique, elle est de l'ordre de 10 g ou 125 mg/kg chez l'adulte et de 100 à 150 mg/kg chez l'enfant[49],[50].

Le paracétamol pourrait être toxique pour le foie, même à des doses thérapeutiques, soit 4g/24h, chez des patients présentant un alcoolisme chronique, une dénutrition, une hépatite C, une cirrhose ou le sida ; toutes ces affections faisant baisser le taux de glutathion[51]. Ainsi, des décès ont eu lieu après une ingestion de doses thérapeutiques de paracétamol chez des patients présentant préalablement un foie malade[52],[53],[54],[55].

Depuis que le paracétamol est mélangé avec d'autres médicaments, il est important de bien prendre en compte cet apport supplémentaire de paracétamol dans le calcul de la dose toxique. Les prises de paracétamol doivent toujours être espacées de 4 heures au minimum. Pour éviter le surdosage, il est utile de discuter avec un pharmacien pour connaître les médicaments contenant du paracétamol ou bien de regarder la composition des médicaments pour détecter la présence de paracétamol.

Risques

Une des étapes de la transformation du paracétamol produit une molécule toxique qui peut provoquer la mort des cellules hépatiques. Cependant, dans les doses recommandées pour l'organisme le produit toxique peut être éliminé et il n'y a pas de danger. Par contre, lorsque la dose de paracétamol est trop importante, la quantité de produit toxique est trop importante et le foie n'arrivera pas à éliminer suffisamment vite ; il subira des dommages plus ou moins importants selon la quantité de paracétamol absorbée. Le paracétamol est éliminé de l'organisme principalement par réaction avec l'acide glucuronique au niveau du foie. Une faible partie est transformée par les cytochromes P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4) en un métabolite réactif (la N-acétyl-p-benzoquinone imine, NAPQI) qui constitue le principal élément toxique du paracétamol. Celui-ci est éliminé, dans le foie, par une réaction avec le glutathion (donneur de SH) qui capte les radicaux. Si le glutathion n'est pas disponible en quantité suffisante ou que la réserve dans le foie est épuisée, le NAPQI provoque des lésions du foie. Un risque accru de toxicité est provoqué par un manque de glutathion (malnutrition, anorexie, éventuellement maladies du foie) et/ou une formation accrue du métabolite toxique.

Le surdosage peut entraîner, à cause de la formation d'un métabolite réactif, une hépatite avec de graves lésions du foie (cytolyse hépatique), conduisant à une nécrose dans les cas extrêmes. Les conséquences d'une surdose sont graves, parfois mortelles. Les dommages causés au foie sont irréversibles, une greffe de foie s'avérant nécessaire lorsque les dommages sont très importants. La NAPQI entraîne la création d'adduits fixés aux protéines hépatiques, dégradation des lipides membranaires, perturbations de l'homéostasie calcique, provoquant une nécrose et une hépatite cytolytique. Le rein est touché par le même mécanisme.

La toxicité sur le foie est prédictible à l'aide de deux paramètres : la dose ingérée et le taux plasmatique du paracétamol. Les prises intentionnellement abusives de paracétamol peuvent être détectées rapidement et les dommages peuvent être limités par l’administration de N-acétylcystéine. Ce n’est pas le cas de surdoses non intentionnelles et chroniques qui se détectent plus tardivement alors que des dommages importants ont déjà pu se produire.

De plus, il est possible de calculer la demi-vie d'élimination du paracétamol. Dans les cas d'intoxication, la nécrose hépatique empêche l'élimination et la demi-vie augmente. Une demi-vie supérieure à quatre heures témoigne d'une hépatite. Une demi-vie supérieure à douze heure indique une insuffisance hépatocellulaire

Les individus qui ont pris trop de paracétamol n'ont généralement pas de symptômes pendant les 24 premières heures [56]. Bien que des nausées ou des vomissements apparaissent en premier, ces symptômes disparaissent après quelques heures. Les sujets se sentent mieux et croient que le pire est passé. Si la dose absorbée est toxique, après cette période de bien-être, le sujet a une défaillance hépatique. Dans les cas extrêmes, le sujet tombe dans le coma avant d'avoir une défaillance du foie[56].

Les enfants supportent mieux le paracétamol, car ils possèdent des foies et reins plus larges par rapport à la taille de leur corps, et ils sont plus tolérants à ce produit[57].La demi-vie sera plus importante chez l’enfant qui possède des capacités de glucuronoconjugaison inférieures à celles de l’adulte.[20] Les preuves à l'heure actuelle sont insuffisantes pour conclure que l'utilisation régulière de paracétamol est associé à un risque accru d'insuffisance rénale chronique.[18]

Traitement initial

La personne affectée par un surdosage de paracétamol doit être transférée immédiatement en milieu hospitalier. Un dosage du paracétamol dans le sang permet de mieux prendre en charge le malade.

En cas de tentative de suicide par le paracétamol, pendant quelques 8 à 10 heures qui suivent l'absorption et pendant lesquelles le glutathion ne va être consommé que progressivement pour pallier sa disparition par l'administration de diverses molécules comportant un groupe SH telles la méthionine ou la cystéamine ou la N-Acétylcystéine. De fait, ces produits ont maintenant clairement démontré qu'ils permettent de prévenir la nécrose hépatique par le paracétamol.

Un lavage gastrique peut permettre l'évacuation rapide du produit ingéré. L'absorption du paracétamol par voie gastro-intestinale est complète au bout de deux heures en conditions normales, donc une décontamination gastrointestinale n'est utile que pendant ce laps de temps. L'absorption du paracétamol peut être retardée en cas d'ingestion de nourriture. L'absorption est plus rapide lorsque le paracétamol est sous forme soluble que sous la forme solide. Le charbon activé est utilisé plus couramment mais la décontamination gastro-intestinale a un effet lorsque la quantité de paracétamol absorbée est potentiellement mortelle et qu'elle est généralement effectuée moins d'une heure après l'absorption[58].

Le charbon activé permet de lutter contre de nombreux empoisonnements y compris par le paracétamol. Auparavant, les médecins étaient réticents à administrer du charbon activé puisqu’en cas de surdose, il peut absorber aussi l'antidote. Des études ont depuis montré que seulement 39% de la N-acétycystéine est absorbé lorsqu'ils sont administrés ensemble[59]. Sinon, l'utilisation d'acétylcystéine par voie intraveineuse est efficace en combinaison avec du charbon activé. S'il est prévu de donner la N-acétylcystéine par voie orale, différer le traitement de 1-2 h après l'administration de charbon activé[60]

L'utilisation d'un vomitif n'est pas efficace, car elle réduit l'effet du charbon activé et de l'acétylcystéine donnée par voie orale.

Le charbon activé réduit l'absorption du paracétamol et peut présenter moins de risques que la décontamination gastrointestinale. En pratique clinique, si le patient se présente plus de huit heures après l'ingestion, le charbon activé n'est pas utile, le traitement à l'acétylcystéine est commencé aussitôt. Si le patient se présente plus tôt, le charbon activé peut être administré avec de l'acétylcystéine en attendant les analyses du laboratoire sur le taux de paracétamol.

La N-Acétylcystéine

N-acétylcystéine en vente

Dans les surdosages, la N-Acétylcystéine est utilisée pour renforcer les défenses de l'organisme vis-à-vis des métabolites toxiques et est un précurseur du glutathion. La N-acétylcystéine est un produit qui réduit la toxicité du paracétamol en substituant du glutathion comme réducteur des radicaux; Le groupement thiol permet de réduire la métabolite toxique et réagit pour détoxifier le paracétamol[60], c'est-à-dire éliminer le métabolite toxique. Elle permet de pallier l'insuffisance du glutathion et de réduire le risque de toxicité sur le foie si elle est absorbée moins de huit heures après l'ingestion du paracétamolErreur de référence : Balise fermante </ref> manquante pour la balise <ref>. Après huit heures, une série d'évènements toxiques dans le foie commence et le risque de nécrose hépatique et de décès augmente de façon critique. Bien que la N-Acétylcysteine soit plus efficace lorsqu'elle est administrée tôt, le produit a cependant des effets bénéfiques jusqu'à 48 heures après l'ingestion [61]. Elle n'endommage pas les cellules et peut être excrétée sans danger.

La N-acétylcystéine s'administre comme antidote soit par voie buccale (FLUIMUCIL® granulé ou MUCOMYST® soluté), soit en perfusion intraveineuse (FLUIMUCIL®). Ces produits sont disponibles en pharmacie. Aux États-Unis, l'administration orale et intraveineuse sont considérées d'efficacité identique. Cependant en Australie et en Europe, l'introduction par voie intraveineuse est préférée[62]. L'acétylcystéine par voie orale n'est pas bien tolérée à cause de son goût, de son odeur soufrée et de sa tendance à provoquer des vomissements et des nausées. Il peut être dilué dans des solutions à 5% à partir des solutions commerciales à 10% ou 20%. Dans certain pays, l'antidote par voie intraveineuse n'est pas disponible. [réf. nécessaire]

Comparaison avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le paracétamol, contrairement à l'aspirine et à l'ibuprofène a des propriétés anti-inflammatoires faibles et il ne fait pas partie de la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Des études renforcent la notion qu’il faut continuer à envisager le paracétamol comme traitement de première intention pour le soulagement de la douleur d’intensité légère à modérée.[63] d’après des évaluations effectuées relativement à l’innocuité, à l’efficacité et au coût[63].Le paracétamol a très peu d'effets secondaires. Son pouvoir antalgique, de même que son pouvoir antipyrétique, est comparable à celui de l'aspirine [20]. Les associations avec d'autres produits, plus puissantes ou mieux adaptées ne seront envisagées que dans un second temps, ou dans des cas spécifiques. Dans les doses recommandées, le paracétamol n'irrite pas la paroi de l'estomac, n'affecte pas la coagulation du sang autant que les AINS, et n'affecte pas le fonctionnement du rein. L’utilisation des AINS peut être à l’origine de cas d’hémorragies gastro-intestinales; le paracétamol, par contre, n’est pas associé à l’augmentation du risque d’épisodes gastro-intestinaux dans les doses normales. Cependant, certaines études ont montré que pour des doses élevées (plus de 2000mg par jour) le risque de complications intestinales augmente[64].

Le paracétamol ne présente pas de contre-indications pour les femmes enceintes et n'affecte pas le développement du foetus comme le font les AINS (traitement de la persistance du canal artériel). L’utilisation des AINS par les femmes enceintes est associée, de façon importante, à l’hypertension pulmonaire persistante chez les nouveau-nés [65]. Le paracétamol est actuellement très utilisé, notamment en pédiatrie. Il peut être administré aux enfants car il n'est pas associé au risque du syndrome de Reye pour les enfants possédant une déficience immunitaire. Les études cliniques montrent qu'une dose standard d'ibuprofène (400 mg) provoque un plus grand soulagement de la douleur qu'une dose standard de paracétamol. (1000  mg)[66]. Comme les AINS et contrairement aux opiacés, le paracétamol n'a pas été reconnu comme la cause d'euphories ou de modification d'humeur mais contrairement aux opiacés, il peut endommager le foie. Cependant, cet effet est négligé en comparaison du risque d'addiction. Le paracétamol et les AINS bénéficient d'un faible risque d'addiction.

­

Paracétamol et société

Surdosage non volontaire et suicide

Le surdosage non volontaire en paracétamol est la première cause des défaillances du foie en Angleterre et aux États-Unis [67]. Le paracétamol est parfois utilisé lors de suicides ou parfois lors de tentatives de suicides. Cependant, plus de la moitié des morts par overdoses sont des accidents. Les défaillances hépatiques aiguës consécutives à une overdose non intentionnelle donnent des maladies plus sévères et ont un pronostic moins bon que chez les patients ayant une overdose intentionnelle. En effet, les victimes d'overdoses accidentelles ont attendu plus longtemps avant de se prendre en charge et les risques sont plus élevés. Cependant, comparés aux nombres de doses de paracétamol consommées chaque jour, les surdoses accidentelles ne touchent qu'une minorité des utilisateurs.

L’agence anglaise du médicament (MHRA) a décidé dans un délai de 6 à 12 mois, de retirer du marché, les médicaments contenant une association de paracétamol et de dextropropoxyphène. La raison de cette décision fait suite aux nombreux cas d’intoxications, volontaires ou accidentelles, provoquées par l'absorption de doses de paracétamol en trop grande quantité, qui entraînent chaque année plus de 300 décès en Angleterre[68]. En France, les suicides au paracétamol sont bien moins courants mais aussi plus difficiles à évaluer car en France, il n'existe pas de registre national des intoxications volontaires[69].

Bien que la proportion d'overdose au paracétamol soit faible par rapport aux millions de tablettes utilisées chaque jour, les résultats des certaines études conduisent les auteurs à proposer de changer le mode de vente du paracétamol. Les conditionnements actuels limitent heureusement le risque de surdose accidentelles. La taille des boîtes a été diminuée et les prescriptions de médicaments combinant des narcotiques au paracétamol ont été restreintes pour réduire les accidents. Les enfants sont victimes de surdoses accidentelles en cas d'absorption massive sous la forme de sirop. Par contre, les formes effervescentes du paracétamol limitent le risque de prise accidentelle car elles imposent de boire une grande quantité de liquide et ont un goût sapide. L'association d'une substance et de son antidote dans le même médicament permet de diminuer les risques de surdose. Le Paradote est un médicament sous forme de tablettes contenant 100mg de méthionine et 500mg de paracétamol (c.à.d 20% de méthionine). La méthionine est utilisée pour substituer au manque de glutathion et permet de protéger le foie en cas de surdose.

Chiffre de vente

Le paracetamol est l'un des médicaments les plus vendus dans le monde. Le rapport de 2005 de la Caisse Nationale d'Assurance-Maladie[70] trouve qu'en France, la famille de médicaments la plus prescrite est celle des antalgiques, qui progresse encore de façon importante (+ 9,2% par rapport à 2004) pour atteindre 340 millions de boîtes vendues[71].
On retrouve en tête de liste des dix médicaments les plus prescrits en quantité en France en 2005 trois antalgiques à base de paracétamol seul : le Doliprane® (1er avec 73,3 millions d'unités prescrites en 2005 soit +15,2% depuis 2004), l'Efferalgan® (2e avec 42,5 millions soit +5,8%) et le Dafalgan® (3e avec 35,5 millions soit +11,2%). Leur classement respectif était identique en 2004. Deux antalgiques avec du paracétamol associé se placent aussi dans les 10 produits les plus prescrits : Propofan® (6e, avec 14.6 millions d'unités prescrites en 2005 soit -5,2% depuis 2004) et Di-Antalvic® (8e avec 12,8 millions soit -0,6%).
Ce qui signifie que 5 des 8 produits les plus prescrits en France sont des antalgiques contenant du paracétamol, avec une très forte progression pour certains comme le Doliprane® (+15%) et Dafalgan® (+11%). Selon le rapport de l'Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)[72], les prescriptions de paracétamol en France ont été multipliées par 2 en 10 ans. Cette forte croissance signifie que l'usage de ces antalgiques s'est banalisé, ce qui pourrait être dommageable à terme.

En terme de coût, le Doliprane® qui est la spécialité la plus prescrite en quantité, ne se situe qu'au 15ème rang des dépenses (96,3 millions d'euros, en progression de 11,7% depuis 2004). L'Efferalgan® est 42e, avec 57,5 millions et + 3,0% et le Dafalgan® 52e, avec 47,5 millions et + 7,9%. L’ensemble des spécialités à base de paracétamol seul représente 236 millions d'euros (+12% depuis 2004) et le 5ème rang des dépenses[70].

On peut noter que dans le récent rapport de 2006 de la Caisse Nationale d'Assurance-Maladie[70] les antalgiques conservent une croissance soutenue (+4%) et restent en tête du classement des familles de médicaments les plus prescrites, avec 358 millions de boîtes prescrites et remboursées. Ils demeurent les médicaments les plus prescrits, avec pour 2006, une croissance qui reste supérieure à +5% pour Doliprane® et Dafalgan®. Les antalgiques à base de paracétamol seul ou associé représentent 4 des 10 produits les plus prescrits et l'importante baisse du Propofan® (-45,8%) n’est que fictive quand on prend en compte le marché du groupe générique correspondant.

Effets sur les animaux

Dans le cas d'une ingestion supposée pour les chats ou d'une surdose pour les chiens, il est important de consulter un vétérinaire immédiatement pour une désintoxication[73].

Le paracétamol est une substance extrêmement toxique pour les chats qui ne doivent en absorber dans aucun cas. Les chats n'ont pas les enzymes glucuronyl transferase et de petites quantités peuvent leur être fatales. Les symptômes initiaux sont le vomissement, la salivation et la décoloration de la langue et des gencives. Au bout de deux jours, les dommages corporels sont évidents et apparaît une jaunisse. Contrairement à ce qui se passe chez les humains, les dommages corporels ne causent la mort. Chez les chats, la production de corps de Heinz dans les globules rouges empêche le transport d'oxygène dans le sang et provoque une asphyxie. Des traitements efficaces sont possibles pour les faibles doses mais doivent être administrés très rapidement.

Pour les chiens, le paracétamol est un antalgique utile avec un bon résultat en matière d'efficacité, qui cause moins d'ulcères gastriques que les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Mais il ne doit être administré que sur les conseils d'un vétérinaire. En effet, le surdosage est rapidement atteint avec des faibles doses (un gramme ou plus selon le poids du chien) et peut causer d'importants dégâts et entraîner la mort de l'animal.

Le paracétamol est létal pour certains serpents et son utilisation dans le but de contrôler la prolifération du serpent brun arboricole (Boiga irregularis) dans l'île de Guam à l'aide de fausses souris imprégnées a été étudiée[74].

Effets sur l'environnement

D'après une étude[75], le paracétamol pourrait se transformer en produit toxique, lorsque les usines de traitement des eaux usées utilisent le procédé de javellisation. Le paracétamol se transformerait, sous l’action de l’ ion hypochlorite ClO-, en N-acétyl-p-benzoquinone imine et en 1,4-benzoquinone. La première molécule est toxique pour le foie tandis que la seconde est suspectée d’être génotoxique et mutagène. Des études supplémentaires doivent être effectuées pour savoir quelle est la concentration de ces substances à la sortie des eaux usées et pour connaître la persistance de ces produits dans l’environnement.

Autres dénominations

Comprimés de paracétamol en vente dans les pharmacies

Dénominations scientifiques

  • Acetaminophen (nom utilisé dans les pays anglo-saxons)
  • Acétyl paraminophénol, Acétyl-p-amino-phénol, Hydroxy-4' acétanilide, Para-acétamidophénol, Para-acétamino-phénol, N-Acétyl-para-aminophénol.


Anecdote

Le , la première victime d'une série macabre meurt à Chicago après avoir absorbé une capsule d'acétaminophène (commercialisé sous le nom de Extra Strength Tylenol). Au total, sept personnes seront victimes de cet empoisonnement aux États-Unis[76]. Ces capsules contenaient en fait du cyanure en quantité suffisament importante pour être létale pour un adulte. La compagnie Johnson-Johnson proposa alors d'échanger toutes les capsules de Tylenol en circulation par des tablettes solides de Tylenol. Dans cette affaire, la compagnie eut une perte d'un million de dollars et fut condamnée à payer de lourdes indemnités aux victimes. Le responsable n'a jamais été arrêté et cette affaire reste un mystère[77].

Référence

  1. ↑ Le moniteur des pharmacies - cahier III - n°2634 - 24/06/2006
  2. ↑ Merck index 11e édition
  3. ↑ James J. Gormley, White willow bark is a gentle, effective pain-reliever, Better Nutrition, mars 1996.
  4. ↑ Patrice Queneau, La Saga du paracétamol Médecine. Volume 2, Numéro 4, 158-9, Avril 2006, Thérapeutiques
  5. ↑ Petite histoire du médicament
  6. ↑ a b et c François Chast, Histoire contemporaine des médicaments, édition La Découverte
  7. ↑ a et b Brodie BB, Axelrod J, « The fate of acetanilide in man », J Pharmacol Exp Ther, vol. 94, no 1,‎ , p. 29–38 (lire en ligne [PDF])
  8. ↑ « Summary : The analgesic action of acetanilide is exerted mainly through N-acetyl p-aminophenol which is an active analgesic ». Brodie BB, Axelrod J. The fate of acetanilide in man, 1948.
  9. ↑ « The role of aniline in the formation of methemoglobin : Both methemoglobin and aniline were found in the blood of man after the administration of acetanilide. Methemoglobin was also found after the oral administration of aniline. This suggested that the methemoglobin in the blood after the ingestion of acetanilide might have been formed as a result of the aniline present. The nature of the actual methemoglobin-forming agent is not known. It has been considered to be p-aminophenol. This hypothesis is made unlikely since free p-aminophenol was not demonstrated in the blood after the administration of either acetanilide or aniline. It is possible that phenylhydroxylamine is the actual methemoglobin forming agent ». Brodie BB, Axelrod J. The fate of acetanilide in man, 1948.
  10. ↑ The Julius Axelrod Papers Lire en ligne
  11. ↑ Site www.chemheritage.org consulté en novembre 2007 http://www.chemheritage.org/EducationalServices/pharm/asp/asp08.htm
  12. ↑ Site sur le médicament Panadol, consulté en novembre 2007
  13. ↑ Patrice Queneau. Médecine. Volume 2, Numéro 4, 158-9, Avril 2006, Thérapeutiques. Lire en ligne
  14. ↑ a et b Site wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007 [1]
  15. ↑ a b c et d Paracetamol manufacture review, sur www.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007.
  16. ↑ Antinociceptive mechanism of action of paracetamol Cours pharmacologie en ligne, Bonnefont J, Courade JP, Alloui A, Eschalier A. Drugs. 2003;63 Spec No 2:1-4.
  17. ↑ a et b Actualité du paracétamol, Évaluation et traitement de la douleur 2006, p. 639-648 C. Remy , E. Marret, F. Bonnet Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Tenon ,09/09/2006, Elsevier Masson SAS, Page consultée le 05/10/2007
  18. ↑ a et b Y'a t'il un rationnel à combiner le paracétamol et un AINS ?, Kuntheavy Roseline [2]
  19. ↑ COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos and col
  20. ↑ a b et c cours sur les antalgiques http://www-ulpmed.u-strasbg.fr/medecine/cours_en_ligne/e_cours/anesthesie/Antalgiques.pd
  21. ↑ Laska EM, Sunshine A, Zighelboim I, et al. Effect of caffeine on acetaminophen analgesia. Clin Pharmacol Ther. 1988
  22. ↑ Le médecin, le malade et la douleur, Patrice Queneau, Gérard Ostermann
  23. ↑ Dextropropoxyphène : toujours commercialisé, malgré les risques, Revue Prescrire, Numéro 288, octobre 2007. « la revue Prescrire déplore que la Commission française de la transparence (chargée de donner un avis sur le remboursement des médicaments) ait conclu que l'association dextropropoxyphène + paracétamol apportait un service médical rendu important, tout en disant ne pas disposer de comparaison de son effet antalgique par rapport au paracétamol seul ».
  24. ↑ a b c d e f g et h BIAM, en substance : le Paracetamol, Novembre 2004 , sur http://www.biam.fr.
  25. ↑ a et b Prescott L.F. « Paracetamol: past, present, and future ». Am J Ther, 2000a, 7, 143-7.Abstract
  26. ↑ Résumé des caractéristique du produit, Paracetamol sandoz 500 mg, gélule, 21/04/2006
  27. ↑ Paracetamol in the treatment of osteoarthritis pain, Brandt K. Drugs. 2003;63 Spec No 2:23-41.
  28. ↑ Hansten P.D. et Horn J.R. in : Drug interactions. Analysis and management. A clinical perspective and analysis of current developments. Fact and comparisons. 2000.
  29. ↑ a et b Tolerability of paracetamol, Graham et al., Drugs, 2003; 63 Spec No 2:43-6.
  30. ↑ Paracetamol sensitivity without aspirin intolerance. Mendizabal. Allergy. 1998 Apr;53(4):457-8. PMID: 9574897.
  31. ↑ Acetaminophen-induced urticaria without aspirin intolerance. Tsujino. J Dermatol. 2007 Mar;34(3):224-6. PMID: 17291310
  32. ↑ Immune thrombocytopenia resulting from sensitivity to metabolites of naproxen and acetaminophe, Bougie et Aster. Blood. 2001 Jun 15;97(12):3846-50.
  33. ↑ Does paracetamol cause asthma? , Nuttall et al., J Clin Pharm Ther. 2003 Aug;28(4):251-7.
  34. ↑ Paracetamol and asthma. Raghuram et Archer. Thorax. 2000 Oct;55(10):883; author reply 883-4. PMID: 11203132.
  35. ↑ Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the alcoholic patient: a systematic review. Dart et al. Am J Ther. 2000 Mar;7(2):123-34.
  36. ↑ Paracetamol, alcohol and the liver, Prescott. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr;49(4):291-301
  37. ↑ Acetaminophen-induced hypotension. Brown. Heart Lung. 1996 Mar-Apr;25(2):137-40. PMID: 8682684.
  38. ↑ Anaphylactic shock induced by paracetamol, Van Diem et Grilliat. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38(4):389-90.
  39. ↑ Acetaminophen (Paracetamol)-Induced Anaphylactic Shock. Bachmeyer et al. South Med J. 2002 Jul;95(7):759-60. PMID: 12144085
  40. ↑ Vascular purpura caused by paracetamol. A case. Dussarat et al., Presse Med. 1988 Sep 17;17(31):1587. PMID: 2971963.
  41. ↑ Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. Roujeau et al. N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1600-7. PMID: 7477195
  42. ↑ Ano-rectal and colonic complications of suppositories and enemas. De Parades et al. Gastroenterol Clin Biol. 1996;20(5):446-52. PMID: 8761142
  43. ↑ Agranulocytosis caused by paracetamol: a case, with positive readministration. Chichmanian et al. Ann Med Interne (Paris). 1989;140(4):332-3. PMID: 2782779.
  44. ↑ Acute pancreatitis induced by codeine-acetaminophen association: report of two cases. Locher et al. Gastroenterol Clin Biol. 2003 Jan;27(1):124-5. PMID: 12594378
  45. ↑ Association of paracetamol and codeine, a rare cause of acute drug-induced pancreatitis. Casassus-Builhé et al. Presse Med. 2004 Apr 24;33(8):536. PMID: 15235508.
  46. ↑ Does hepatitis due to subacute paracetamol toxicity exist? Apropos of 3 possible cases. Bidault et al. Therapie. 1987 Jul-Aug;42(4):387-8. PMID: 3686472.
  47. ↑ Paracetamol-induced cholestatic and granulomatous liver injuries. Lindgren et al. J Intern Med. 1997 May;241(5):435-9. PMID: 9183313
  48. ↑ Acetaminophen-induced rhabdomyolysis. Moneret-Vautrin et al. Allergy. 1999 Oct;54(10):1115-6. PMID: 10536893.
  49. ↑ Dart RC, Erdman AR, Olson KR, Christianson G, Manoguerra AS, Chyka PA, Caravati EM, Wax PM, Keyes DC, Woolf AD, Scharman EJ, Booze LL, Troutman WG; American Association of Poison Control Centers, « Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of- hospital management », Clin Toxicol (Phila), vol. 44, no 1,‎ , p. 1–18 (PMID 16496488)
  50. ↑ Danel V. « Intoxication aiguë par le paracétamol ». In : Carli P. Protocoles 2004 - Urgences, plans et schémas thérapeutiques. Éditions Scientifiques L, 2004, 193-195.
  51. ↑ Actualité du paracétamol, C. Remy, E. Marret, F. Bonnet, 9 septembre 2006, Évaluation et traitement de la douleur 2006, p. 639-648.
  52. ↑ Hepatotoxicity caused by therapeutic doses of paracetamol in alcoholics. Report of 2 cases of fatal hepatitis in cirrhosis, Mofredj , Cadranel JF, Darchy B, Barbare JC, Cazier A, Pras V, Biour M. Ann Med Interne (Paris). 1999 Oct;150(6):507-11.
  53. ↑ Glutathione synthetase-deficient lymphocytes and acetaminophen toxicity. Spielberg SP, Gordon GB. Clin Pharmacol Ther. 1981 Jan;29(1):51-5.
  54. ↑ Clin Ther. 2006 May;28(5):755-60. Severe hepatotoxicity after therapeutic doses of acetaminophen. Moling O, Cairon E, Rimenti G, Rizza F, Pristerá R, Mian P.
  55. ↑ Nonnarcotic analgesics : Prevalence and estimated economic impact of toxicities Mcgoldrick M. D., Bailie G. R. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 31, No. 2, pp. 221-227.
  56. ↑ a et b Site wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007 [3]
  57. ↑ Tenenbein M, « Acetaminophen: the 150 mg/kg myth », J Toxicol Clin Toxicol, vol. 42, no 2,‎ , p. 145–48 (PMID 15214618)
  58. ↑ Vale JA, Kulig K; American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists, « Position paper: gastric lavage », J Toxicol Clin Toxicol, vol. 42, no 7,‎ , p. 933–43 (PMID 15641639)
  59. ↑ Ekins B, Ford D, Thompson M, Bridges R, Rollins D, Jenkins R, « The effect of activated charcoal on N-acetylcysteine absorption in normal subjects », Am J Emerg Med, vol. 5, no 6,‎ , p. 483–87 (PMID 3663288)
  60. ↑ a et b Traitement de l'intoxication au paracétamol, H. Kupferschmidt, 30.9.2004
  61. ↑ Site wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007 [4]
  62. ↑ Traitement de l'intoxication au paracétamol, H. Kupferschmidt 30.9.2004
  63. ↑ a et b Nikles CJ, Yelland M, Del Mar C, Wilkinson D. The Role of Paracetamol in Chronic Pain: An Evidence-Based Approach. AJT. 2005;12;80-91.
  64. ↑ García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S, « The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents », Arthritis Research and Therapy,‎ (PMID 11178116, lire en ligne, consulté le )
  65. ↑ Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM Jr, et al. Analysis of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics. 2001;107:519-523.
  66. ↑ Clark E, Plint AC, Correll R, Gaboury I, Passi B, « A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma », Pediatrics,‎ march, 2007 (PMID 17332198)
  67. ↑ [5]Paracetamol causes most liver failure in UK and US, J Tanne, British Medecine Journal 2006;332:628
  68. ↑ Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux Numéro 74 – février 2005
  69. ↑ Évolution des intoxications médicamenteuses volontaires en France, F. Adnet, S. Atout, M. Galinski and F. Lapostolle
  70. ↑ a b et c Médicaments remboursables : analyse des principales évolutions de l’année 2005, l’Assurance Maladie, Point d’information mensuel, Le 6 juin 2006. Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « ameli » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  71. ↑ Les 10 médicaments les plus prescrits en 2005 - Les antalgiques en tête du classement.
  72. ↑ Analyse des ventes de médicaments aux officines et aux hôpitaux en France 1995-2005 - 7ème édition - Juin 2007 - disponible en ligne. Voir le tableau page 107.
  73. ↑ Villar D, Buck WB, Gonzalez JM, « Ibuprofen, aspirin and acetaminophen toxicosis and treatment in dogs and cats », Vet Hum Toxicol, vol. 40, no 3,‎ , p. 156–62 (PMID 9610496)
  74. ↑ Johnston J, Savarie P, Primus T, Eisemann J, Hurley J, Kohler D, « Risk assessment of an acetaminophen baiting program for chemical control of brown tree snakes on Guam: evaluation of baits, snake residues, and potential primary and secondary hazards », Environ Sci Technol, vol. 36, no 17,‎ , p. 3827–33 (lire en ligne) :

    « The brown tree snake (Boiga irregularis) is a significant ecological, agricultural, and economic pest on Guam. Acetaminophen has recently been identified as a promising snake toxicant. Subsequent experimentation has shown that acetaminophen-mouse baits are readily consumed by and acutely toxic to brown tree snakes. »
  75. ↑ Environmental science & technology ISSN 0013-936X Environmental science and technology 2006, vol. 40, no2, pp. 516-522
  76. ↑ Tylenol molecule sur www.worldofmolecules.com
  77. ↑ Tylenol Maker Settles in Tampering Deaths, New York Times, Sunday, October 28, 2007. Sur query.nytimes.com.

Liens externes

wikilien alternatif2

Wikimedia Commons propose des documents multimédia libres sur Paracétamol.

Modèle:Analgésique

Modèle:Lien AdQ Modèle:Lien AdQ Modèle:Lien AdQ Modèle:Lien AdQ

Ce document provient de « https://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Paracétamol&oldid=23424874 ».