Antimuscarinique

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Un agent antimuscarinique est un agent anticholinergique qui bloque l'activité du récepteur muscarinique de l'acétylcholine.

L'acétylcholine (abrégé ACh) est un neurotransmetteur dont le récepteur est une protéine présente dans les synapses et d'autres membranes cellulaires. En plus de répondre à leur neurotransmetteur primaire, les récepteurs peuvent être sensibles à d'autres molécules. Il existe deux types de récepteur pour l'acétylcholine :

  • les récepteurs muscarinique, qui répondent à la muscarine ;
  • les récepteurs nicotinique, qui répondent à la nicotine.

La plupart des antimuscariniques sont des produits chimiques de synthèse.

Mais les deux antimuscariniques les plus couramment utilisés, la scopolamine et l'atropine, sont des alcaloïdes naturels extrait de la belladone.

Effets[modifier | modifier le code]

La scopolamine et l'atropine ont des effets similaires sur le système nerveux périphérique. Cependant, l'atropine a des effets plus importants sur le système nerveux central (SNC) que la scopolamine en raison de sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique[1] .

À des doses plus élevées que thérapeutiques, l'atropine et la scopolamine provoquent une dépression du système nerveux central caractérisée par une amnésie, de la fatigue et une réduction du sommeil à mouvements oculaires rapides.

La scopolamine a une activité antiémétique et utilisée pour traiter le mal des transports.

Les antimuscariniques sont également utilisés comme médicaments antiparkinsoniens. Dans la maladie de Parkinson, il existe un déséquilibre entre les niveaux d'acétylcholine et de dopamine dans le cerveau, impliquant à la fois une augmentation des niveaux d'acétylcholine et une dégénérescence des voies dopaminergiques. Ainsi, dans la maladie de Parkinson, le niveau d'activité dopaminergique est diminué. Une méthode d'équilibrage des neurotransmetteurs consiste à bloquer l'activité cholinergique centrale à l'aide d'antagonistes des récepteurs muscariniques.

L'atropine agit sur les récepteurs muscariniques de type M2 du cœur et inhibe l'activité de l'acétylcholine. Il provoque une tachycardie en bloquant les effets vagaux sur le nœud sinusal. L'acétylcholine provoque une hyperpolarisation du nœud sinusal et augmente ainsi la fréquence cardiaque.

Si l'atropine est administrée par injection intramusculaire ou sous-cutanée, elle provoque une bradycardie initiale en agissant sur les récepteurs présynaptiques muscariniques de type M1 (autorécepteurs). La recapture d'acétylcholine dans l'axoplasme est empêchée et le nerf présynaptique libère plus d'acétylcholine dans la synapse qui provoque une bradycardie initiale.

Dans le nœud atrioventriculaire, le potentiel de repos est raccourci, ce qui facilite la conduction. Cela se manifeste par un intervalle PR raccourci sur l'électrocardiogramme.

L'atropine à dose thérapeutique ne provoque pas de baisse de la pression artérielle. Pour des fortes doses, elle provoque une baisse de la tension artérielle. En effet la tachycardie et la stimulation des centres vasomoteurs entraînent une augmentation de la pression artérielle. Mais, en raison de la régulation par rétroaction des centres vasomoteurs, il y a une baisse de la pression artérielle par vasodilatation.

Les principaux anti muscariniques[2] sont :

Les antimuscariniques tels que le bromure d'ipratropium peuvent également être efficaces dans le traitement de l'asthme, car l'acétylcholine est connue pour provoquer une contraction des muscles lisses, en particulier dans les bronches.

Tableau de comparaison[modifier | modifier le code]

Aperçu des différents antimuscariques[modifier | modifier le code]

Molécule Sélectivité Usage clinique Effet indésirable Notes Nom commerciaux
Atropine

D/L-Hyoscyamine

NS Dépression du système nerveux central Symax, HyoMax, Anaspaz, Egazil, Buwecon, Cystospaz, Levsin, Levbid, Levsinex, Donnamar, NuLev, Spacol T/S and Neoquess
Atropine methonitrate NS Bloque la transmission dans les ganglions nerveux. Manque d'effet sur le système nerveux central[4]
Aclidinium bromide Selective[pas clair] Action prolongée Tudorza
Benztropine Récepteurs M1 Réduit l’excès de l'effet cholinergique qui apparait par déficit de dopamine. Cogentin
Cyclopentolate NS
  • Hypertension oculaire
 Action de courte durée.

Dépression du système nerveux central

Diphenhydramine NS Agit dans le système nerveux central, les vaisseaux sanguins et les muscles lisses. Benadryl, Nytol
Doxylamine NS
  • Vertiges
  • Bouche sèche
 Unisom
Dimenhydrinate Combinaison de diphenhydramine avec un sel de méthylxanthine Dramamine
Dicyclomine Bentyl
Darifénacine Récepteurs M3
  • Quelques effets secondaires
 Enablex
Flavoxate Urispas
Hydroxyzine Action très faible Vistaril, Atarax
Ipratropium NS
  • Vasodilatation bronchique
 N'agit pas sur l'excrétion mucociliaire Atrovent and Apovent
Mebeverine
  • Éruptions cutanées
 Antispasmodique musculotrope avec une action sélective sur les muscles lisse du tractus gastro-intestinal et particulièrement sur le colon. Colofac, Duspatal, Duspatalin
Oxybutynin Récepteurs M1, M3, M4 Ditropan
Pirenzepine Récepteurs M1
  • (Moins d'effets secondaires que les non sélectifs)
 Inhibition des sécrétions gastriques.
Procyclidine NS Une surdose provoque
  • Confusion
  • Agitation
  • Perte de sommeil qui peuvent durer plus de 24 heures.
  • Dilatation des pupilles insensible à la lumière.
  • Tachycardie
  • Hallucinations auditives et visuelles.
Scopolamine (L-Hyoscine) NS Dépression du système nerveux central Scopace, Transderm-Scop, Maldemar, Buscopan
Solifénacine Vesicare
Tropicamide NS
  • Hypertension oculaire
 Action de courte durée.

Dépression du système nerveux central

Tiotropium Spiriva
Trihexyphenidyl/Benzhexol Récepteurs M1
  • mêmes effets que l'atropine
 Artane
Tolterodine Detrusitol, Detrol

Tableaux comparatifs de l'affinité de différentes molécules avec chaque classe de récepteur muscarinique[modifier | modifier le code]

Anticholinergiques[modifier | modifier le code]

Molécule Récepteur M1 Récepteur M2 Récepteur M3 Récepteur M4 Récepteur M5 Espèce Ref
3-Quinuclidinyl benzilate 0.035–0.044 0.027–0.030 0.080–0.088 0.034–0.037 0.043–0.065 Humain [6],[7]
4-DAMP 0.57–0.58 3.80–7.3 0.37–0.52 0.72–1.17 0.55–1.05 Humain
AF-DX 250 427 55.0 692 162 3020 Humain
AF-DX 384 30.9 6.03 66.1 10.0 537 Humain
AQ-RA 741 28.8 4.27 63.1 6.46 832 Humain
Atropine 0.21–0.50 0.76–1.5 0.15–1.1 0.13–0.6 0.21–1.7 Humain [8],[9]
Benzatropine (benztropine) 0.231 1.4 1.1 1.1 2.8 Humain
Biperiden 0.48 6.3 3.9 2.4 6.3 Humain
Darifenacin 5.5–13 47–77 0.84–2.0 8.6–22 2.3–5.4 Humain
Dicycloverine (dicyclomine) 57 (IC50) 415 (IC50) 67 (IC50) 97 (IC50) 53 (IC50) Humain/rat
Hexahydrodifenidol 11 200 16 76 (IC50) 83 Humain/rat
Hexahydrosiladifenidol 44 249 10 298 (IC50) 63 Humain/rat
(R)-Hexbutinol 2.09 20.9 2.14 3.02 5.50 Humain
Hexocyclium 2.3 23 1.4 5.5 3.7 Humain/rat
Himbacine 107 10.0 93.3 11.0 490 Humain
Ipratropium 0.49 1.5 0.51 0.66 1.7 Humain [10]
Methoctramine 16–50 3.6–14.4 118–277 31.6–38.0 57–313 Humain
N-Methylscopolamine 0.054–0.079 0.083–0.251 0.052–0.099 0.026–0.097 0.106–0.125 Humain [11]
Orphenadrine 48 213 120 170 129 Humain
Otenzepad (AF-DX 116) 1300 186 838 1800 (IC50) 2800 Humain/rat
Oxybutynin 0.66 13 0.72 0.54 7.4 Humain
pFHHSiD 22.4 132 15.5 31.6 93.3 Humain
Pirenzepine 6.3–8 224–906 75–180 17–37 66–170 Humain
Procyclidine 4.6 25 12.4 7 24 Humain
Propiverine 476 2970 420 536 109 Humain
Scopolamine (hyoscine) 1.1 2.0 0.44 0.8 2.07 Humain
Silahexacyclium 2.0 35 1.2 3.2 2.0 Humain/rat
Timepidium 34 7.7 31 18 11 Humain
Tiquizium 4.1 4.0 2.8 3.6 8.2 Humain
Trihexyphenidyl 1.6 7 6.4 2.6 15.9 Humain
Tripitamine (tripitramine) 1.58 0.27 38.25 6.41 33.87 Humain [12]
Zamifenacin 55 153 10 68 34 Humain
Values are Ki (nM). The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

Antihistaminiques[modifier | modifier le code]

Molécule Récepteur M1 Récepteur M2 Récepteur M3 Récepteur M4 Récepteur M5 Espèce Ref
Bromphéniramine 25700 32400 50100 67600 28800 Humain [13]
Chlorphénamine (chlorphéniramine) 19000 17000 52500 77600 28200 Humain
Cyproheptadine 12 7 12 8 11,8 Humain [7]
Diphenhydramine 80-100 120–490 84–229 53-112 30-260 Humain [6],[14]
Doxylamine 490 2100 650 380 180 Humain
Mequitazine 5.6 14 5.3 11.1 11,0 Humain
Terfénadine 8710 8510 5250 30900 11200 Humain
Les valeurs sont K i (nM). Plus la valeur est petite, plus le médicament se lie fortement au site.

Antidépresseurs[modifier | modifier le code]

Molécule Récepteur M1 Récepteur M2 Récepteur M3 Récepteur M4 Récepteur M5 Espèce Ref
Amitriptyline 14.7 11.8 12.8 7.2 15.7 Humain [7]
Bupropion >35,000 >35,000 >35,000 >35,000 >35,000 Humain
Citalopram 1430 ND ND ND ND Humain [15]
Desipramine 110 540 210 160 143 Humain
Desmethylcitalopram >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 Humain
Desmethyldesipramine 404 927 317 629 121 Humain [16]
Desvenlafaxine >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 Humain [17]
Dosulepin (dothiepin) 18 109 38 61 92 Humain
Doxepin 18–38 160–230 25–52 20–82 5.6–75 Humain [14]
Escitalopram 1242 ND ND ND ND Humain
Etoperidone >35000 >35000 >35000 >35000 >35000 Humain
Femoxetine 92 150 220 470 400 Humain
Fluoxetine 702–1030 2700 1000 2900 2700 Humain
Fluvoxamine 31200 ND ND ND ND Humain
Imipramine 42 88 60 112 83 Humain
Lofepramine 67 330 130 340 460 Humain
Norfluoxetine 1200 4600 760 2600 2200 Humain
Nortriptyline 40 110 50 84 97 Humain
Paroxetine 72–300 340 80 320 650 Humain
Sertraline 427–1300 2100 1300 1400 1900 Humain
Tianeptine >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 Humain [18]
Trazodone >35,000 >35,000 >35,000 >35,000 >35,000 Humain
Venlafaxine >35000 >35000 >35000 >35000 >35000 Humain
Values are Ki (nM). The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

Antipsychotiques[modifier | modifier le code]

Molécule Récepteur M1 Récepteur M2 Récepteur M3 Récepteur M4 Récepteur M5 Espèce Ref
Amisulpride >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 >10,000 Humain [19]
Aripiprazole 6780 3510 4680 1520 2330 Humain [20]
Asenapine >10000 >10000 >10000 >10000 ND Humain
Bromperidol 7600 1800 7140 1700 4800 Humain [6]
Chlorprothixene 11 28 22 18 25 Humain
Chlorpromazine 25 150 67 40 42 Humain
Clozapine 1.4–31 7–204 6–109 5–27 5–26 Humain [21],[22]
Cyamemazine (cyamepromazine) 13 42 32 12 35 Humain [23]
N-Desmethylclozapine 67.6 414.5 95.7 169.9 35.4 Humain [24]
Fluperlapine 8.8 71 41 14 17 Humain
Fluphenazine 1095 7163 1441 5321 357 Humain [25]
Haloperidol >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 Humain
Iloperidone 4898 3311 >10000 8318 >10000 Humain [26]
Loxapine 63.9–175 300–590 122–390 300–2232 91–241 Humain [27]
Melperone >15000 2400 >15000 4400 >15000 Humain
Mesoridazine 10 15 90 19 60 Humain
Molindone ND ND >10000 ND ND Humain [28]
Olanzapine 1.9–73 18–96 13–132 10–32 6–48 Humain [29]
Perphenazine ND ND 1848 ND ND Humain
Pimozide ND ND 1955 ND ND Humain
Quetiapine 120–135 630–705 225–1320 660–2990 2990 Humain
Remoxipride >10000 >10000 >10000 >10000 ND Humain
Rilapine 190 470 1400 1000 1100 Humain
Risperidone 11000 ≥3700 13000 ≥2900 >15000 Humain
Sertindole ND ND 2692 ND ND Humain
Tenilapine 260 62 530 430 660 Humain
Thioridazine 2.7 14 15 9 13 Humain
Thiothixene >10000 >10000 >10000 >10000 5376 Humain [30]
cis-Thiothixene 2600 2100 1600 1540 4310 Humain
Tiospirone 630 180 1290 480 3900 Humain
Trifluoperazine ND ND 1001 ND ND Humain
Ziprasidone ≥300 >3000 >1300 >1600 >1600 Humain [31]
Zotepine 18 140 73 77 260 Humain
Values are Ki (nM). The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

Références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ Sanagapalli, Agnihotri, Leong et Corte, « Antispasmodic drugs in colonoscopy: A review of their pharmacology, safety and efficacy in improving polyp detection and related outcomes », Therapeutic Advances in Gastroenterology, vol. 10, no 1,‎ , p. 101–113 (PMID 28286563, PMCID 5330606, DOI 10.1177/1756283X16670076)
  2. ↑ a et b Rang, H. P., Pharmacology, Édimbourg, Churchill Livingstone, (ISBN 0-443-07145-4) Page 147
  3. ↑ Mirakhur, « Preanaesthetic medication: a survey of current usage », Journal of the Royal Society of Medicine, vol. 84, no 8,‎ , p. 481–483 (PMID 1886116, PMCID 1293378, DOI 10.1177/014107689108400811)
  4. ↑ Table 10-5 in: Rod Flower, Humphrey P. Rang, Maureen M. Dale et Ritter, James M., Rang & Dale's pharmacology, Édimbourg, Churchill Livingstone, , 829 p. (ISBN 978-0-443-06911-6)
  5. ↑ « Doxylamine », www.drugbank.ca (consulté le )
  6. ↑ a b et c « Antagonism by antimuscarinic and neuroleptic compounds at the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in Chinese hamster ovary cells », J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 260, no 2,‎ , p. 576–80 (PMID 1346637)
  7. ↑ a b et c « Antagonism of the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in CHO-K1 cells by antidepressants and antihistaminics », Biochem. Pharmacol., vol. 45, no 11,‎ , p. 2352–4 (PMID 8100134, DOI 10.1016/0006-2952(93)90211-e)
  8. ↑ « Antagonist binding properties of five cloned muscarinic receptors expressed in CHO-K1 cells », Mol. Pharmacol., vol. 35, no 4,‎ , p. 469–76 (PMID 2704370)
  9. ↑ « Affinity profiles of various muscarinic antagonists for cloned human muscarinic acetylcholine receptor (mAChR) subtypes and mAChRs in rat heart and submandibular gland », Life Sci., vol. 64, no 25,‎ , p. 2351–8 (PMID 10374898, DOI 10.1016/s0024-3205(99)00188-5)
  10. ↑ « Pharmacological properties of (2R)-N-[1-(6-aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-[(1R)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide: a novel mucarinic antagonist with M(2)-sparing antagonistic activity », J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 297, no 2,‎ , p. 790–7 (PMID 11303071)
  11. ↑ « Antagonist binding profiles of five cloned human muscarinic receptor subtypes », J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 256, no 2,‎ , p. 727–33 (PMID 1994002)
  12. ↑ « Binding profile of the selective muscarinic receptor antagonist tripitramine », Eur. J. Pharmacol., vol. 268, no 3,‎ , p. 459–62 (PMID 7805774, DOI 10.1016/0922-4106(94)90075-2)
  13. ↑ « Affinities of brompheniramine, chlorpheniramine, and terfenadine at the five human muscarinic cholinergic receptor subtypes », Pharmacotherapy, vol. 19, no 4,‎ , p. 447–51 (PMID 10212017, DOI 10.1592/phco.19.6.447.31041)
  14. ↑ a et b « Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications », Sleep Med Rev, vol. 17, no 4,‎ , p. 263–72 (PMID 23357028, DOI 10.1016/j.smrv.2012.08.001)
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  17. ↑ « Desvenlafaxine succinate: A new serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor », J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 318, no 2,‎ , p. 657–65 (PMID 16675639, DOI 10.1124/jpet.106.103382, lire en ligne)
  18. ↑ Roth, BL et Driscol, J, « PDSP Ki Database », Psychoactive Drug Screening Program (PDSP), University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health (consulté le )
  19. ↑ « Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo », Psychopharmacology, vol. 205, no 1,‎ , p. 119–28 (PMID 19337725, PMCID 2821721, DOI 10.1007/s00213-009-1521-8)
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  21. ↑ « Muscarinic mechanisms of antipsychotic atypicality », Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, vol. 27, no 7,‎ , p. 1125–43 (PMID 14642972, DOI 10.1016/j.pnpbp.2003.09.008)
  22. ↑ « Decreased binding affinity of olanzapine and clozapine for human muscarinic receptors in intact clonal cells in physiological medium », Eur. J. Pharmacol., vol. 390, no 3,‎ , p. 245–8 (PMID 10708730, DOI 10.1016/s0014-2999(00)00037-6)
  23. ↑ « Affinity of cyamemazine, an anxiolytic antipsychotic drug, for human recombinant dopamine vs. serotonin receptor subtypes », Biochem. Pharmacol., vol. 65, no 3,‎ , p. 435–40 (PMID 12527336, DOI 10.1016/s0006-2952(02)01515-0)
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  31. ↑ Roth, BL et Driscol, J, « PDSP Ki Database », Psychoactive Drug Screening Program (PDSP), University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health (consulté le )

Liens externes[modifier | modifier le code]

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