Aripiprazole

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Aripiprazole
Aripiprazole
Identification
Nom IUPAC 7-[4-[4-(2,3-dichlorophényl)
piperazin-1-yl]butoxy]-
3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one
No CAS 129722-12-9
Code ATC N05AX12
Propriétés chimiques
Formule brute C23H27Cl2N3O2  [Isomères]
Masse molaire[1] 448,385 ± 0,025 g/mol
C 61,61 %, H 6,07 %, Cl 15,81 %, N 9,37 %, O 7,14 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 90 %
Métabolisme hépatique
Demi-vie d’élim. 75 h
Excrétion

matières fécales et urine

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration oral
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'aripiprazole, commercialisé sous la marque Abilify, est le sixième, et le plus récent, des neuroleptiques antipsychotiques atypiques. Il est utilisé dans le traitement de la schizophrénie. Il est, de plus, utilisé dans le traitement de la manie aiguë et des épisodes mixtes associés aux troubles bipolaires.

L'Agence européenne des médicaments et la Food And Drug Administration l'ont autorisé comme adjuvant dans le cadre de dépressions majeures le 20 novembre 2007[2], avec des résultats limités[3], et également le 20 novembre 2009 pour traiter l'irritabilité chez les enfants autistes[4].

L'aripiprazole a été développé par Otsuka (Japon) ; la commercialisation dans le reste du monde est assurée par Bristol-Myers Squibb.

Pharmacologie[modifier | modifier le code]

Se distinguant des autres neuroleptiques (antipsychotiques) atypiques, l'aripiprazole est un agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques. Par conséquent, à l'inverse des autres molécules, l'aripiprazole ne bloque pas les récepteurs, mais assure et maintient un tonus de base de la transmission dopaminergique.

L'aripiprazole est également un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2A.

Pharmacocinétique[modifier | modifier le code]

Métabolisme[modifier | modifier le code]

Il est métabolisé par le foie.

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

Comme tous les médicaments, l'aripiprazole est susceptible d'entraîner des effets indésirables[5],[6].

Un suivi des paramètres sanguins du patient se révèle bien souvent nécessaire afin de garder sous contrôle les modifications des taux de glycémie et de cholestérol pour pallier la survenue d'un diabète de type II.

Selon la notice du fabricant, à la suite des tests avant commercialisation, une dyskinésie tardive peut apparaître même dans le cas de traitements de moins d'un an, et ce y compris à de très faibles doses[7],[8] avec une probabilité d'environ 0,5 %.

Dans le cadre d'une utilisation en tant qu'adjuvant, l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été systématiquement évaluées dans le cadre d’essais contrôlés de plus de 6 semaines. Par conséquent, on ignore la durée requise du traitement d’association comprenant de l'aripiprazole. Le médecin qui choisit d’administrer de l'aripiprazole en association avec des antidépresseurs pour traiter une dépression majeure doit donc l'utiliser pendant la période la plus brève qui est cliniquement indiquée. Lorsqu’ils envisagent de prescrire de l'aripiprazole en tant que traitement d’association pour la dépression majeure, les psychiatres doivent tenir compte des préoccupations relatives à l’innocuité associées à tous les antipsychotiques. Les préoccupations relatives à l’innocuité des médicaments de cette classe sont notamment : le gain de poids, l’hyperlipidémie, l’hyperglycémie, la dyskinésie tardive et le syndrome malin des neuroleptiques. Dans ces conditions, l'aripiprazole ne devrait être prescrit à des patients atteints d’une dépression majeure que par des médecins expérimentés dans le dépistage précoce et la prise en charge des problèmes d’innocuité associés à cette classe de médicament[9].

Toujours dans ce cadre en tant que complément à un traitement par antidépresseur, la proportion d'effets secondaires tels akathisie et mouvements extrapyramidaux est plus importante [3],[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17] mais cela semble de pas avoir d'effet négatif sur la fonction sexuelle. Dans une certaine mesure chez la femme mais pas chez l'homme, des améliorations ont peut être mises en évidence[18]. Le gain de poids dans le cadre d'une utilisation en tant qu'adjuvant est significatif[19] à savoir une moyenne de 1,6 kg après six semaines et après 52 semaines, une moyenne de 4,2 kg soit une moyenne de 23 % de patients constatant une modification de poids supérieure à 7 %.

Toujours dans ce cadre complémentaire dans le traitement de dépression majeure, dans une étude et un suivi de patients sur maximum un an, le fabricant indique un taux de 0,4 % (4/994) d'apparition de dyskinésie tardive[8].

A l'instar de la majorité des antidépresseurs tels imipramine, paroxétine, venlafaxine..., plus le patient métabolise lentement au niveau du cytochrome CYP2D6, plus il peut s'attendre à avoir des effets secondaires importants. Dans certains cas, la balance avantages/inconvénients penchera clairement du côté inconvénients et le patient n'en ressentira que les effets secondaires sans en avoir l'avantage thérapeutique.

Neuropsychiques[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires du système nerveux comportent l’agitation (25 %), l'anxiété (20 à 25 %), l’insomnie (20 à 24 %), l'akathisie (10 à 15 %, et dans le cadre d'une utilisation en tant qu'adjuvant 25 %[7],[8]), des étourdissements (11 %), une somnolence (11 à 12 %), la sédation (7 %), l’apparition d’un syndrome extrapyramidal (6 %), des tremblements (3 à 9 %), de la nervosité (5 %), une augmentation de la salivation (3 %), de la confusion et une démarche anormale, des troubles de la concentration, une dystonie (trouble moteur), de la vasodilatation.

Les troubles moins fréquents suivants ont été rapportés : paresthésie, impuissance, tremblement des extrémités, hypoesthésie, vertiges, stupeur, la bradykinésie, apathie, diminution de la libido, hypersomnie, dyskinésie, l'ataxie, accident vasculaire cérébral, hypokinésie, dépersonnalisation, troubles de la mémoire, délire, dysarthrie, la dyskinésie tardive, akathisie tardive, l'amnésie, l'hyperactivité, augmentation de la libido, myoclonies, syndrome des jambes sans repos, neuropathie, dysphorie, hyperkinésie, ischémie cérébrale, l'augmentation des réflexes, akinésie, diminution de la conscience, hyperesthésie, ralentissement la pensée (baisses cognitives), syndrome du lapin[20].

Plus rarement, émoussement affectif, euphorie, défauts de coordination, une hypotonie, syndrome buccoglossal, diminution des réflexes et d'hémorragies intracrâniennes. Des convulsions ont été rapportées chez moins de 0,1 à 0,3 % des patients. Des crises de grand mal (épilepsie) ont été aussi rapportées depuis la commercialisation.

La dyskinésie tardive peut être plus fréquente chez les personnes âgées, surtout les femmes âgées, recevant des antipsychotiques tels l'aripiprazole. L'étiologie exacte du développement de la dyskinésie tardive secondaire à un traitement par antipsychotique est inconnue. Cependant, la recherche a suggéré que le risque de dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle sera irréversible sont fortement corrélés à la durée totale du traitement et la dose cumulative totale de médicaments antipsychotiques administrés au patient. Si un patient recevant un traitement par aripiprazole montre des signes et / ou des symptômes de dyskinésie tardive, l’arrêt du traitement doit être envisagé, mais cela peut ne pas être une option cliniquement réalisable pour tous les patients.

Le fabricant signale que les patients âgés (moyenne = 84 ans) inscrits dans des études contrôlées par placebo portant sur l'utilisation de l'aripiprazole dans le traitement de la psychose liée de la démence ont montré une incidence accrue d'effets indésirables vasculaires cérébraux, par exemple, accidents vasculaires cérébraux et crises d'ischémie transitoire menant parfois au décès. L'incidence de ces effets peuvent être liés à la dose.

Une relation dose-réponse peut exister entre l'aripiprazole et la somnolence (placebo, 7,7 %, 15 mg, 8,7 %, 20 mg, 7,5 %, 30 mg, 15,3 %).

Une aggravation possible d’agitation préexistante à la suite de l'instauration du traitement par aripiprazole n'a été signalé.

Deux cas de dystonie aiguë induit par l'aripiprazole ont été rapportés. Dans un cas, les symptômes ont disparu après un traitement avec trihexyphénidyle et dans l'autre cas après l'arrêt de l'aripiprazole. Les symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées de groupes de muscle, peuvent se produire dans les individus susceptibles pendant les quelques premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent: spasme des muscles de la nuque, progressant quelquefois à la contraction de la gorge, difficulté à avaler, une difficulté respiratoire et ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes peuvent survenir à faibles doses, ils se produisent plus fréquemment et avec une plus grande sévérité à de plus fortes doses de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observée chez les mâles et les groupes d'âge plus jeunes.

Au moins deux cas de convulsions provoquées par l'aripiprazole ont été rapportés.

Des cas de jeu pathologique ont aussi été rapportés comme mentionné dans la notice enregistrée auprès de l'Union Européenne[7].

Gastro-intestinaux[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires gastro-intestinaux ont inclus des nausées (14 à 16 %), dyspepsie (15 %), constipation (10 à 13 %), les vomissements (11 à 12 %), sécheresse buccale (5 %), douleurs abdominales (3 %), et l'hypersécrétion salivaire (2 %).

Moins fréquemment apparaît apparait une augmentation de l'appétit, une dysphagie, une gastro-entérite, la flatulence, les caries dentaires, la gastrite, hémorragie gastro-intestinale, les hémorroïdes, le reflux gastro-œsophagien, des abcès parodontal, une incontinence fécale, des hémorragies rectales, stomatite, colite, œdème de la langue, cholécystite, ulcère de la bouche, candidose buccale, éructation gingivite, impaction fécale, selles molles, une distension abdominale, selles sanglantes, des douleurs gingivales, des douleurs abdominales basses, douleur buccale, des nausées, fécalome, fracture des dents, les lèvres sèches et lithiase biliaire.

Plus rarement les symptômes suivants ont été rapportés : œsophagite, hématémèse, obstruction intestinale, hémorragie de gomme, ulcère gastro-duodénal, glossite, méléna, ulcère duodénal, chéilite, douleurs abdominales, lèvres gercées, parodontite, aptyalism, douleurs gastro-intestinales, hypoesthésie orale, hernie inguinale, hyperchlorhydrie, syndrome du côlon irritable, œsophagite, gingival saignements, glossodynie et pancréatite.

Dermatologiques[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires dermatologiques ont souvent inclus : des ulcères de la peau, la transpiration, et la peau sèche.

Moins fréquemment : prurit, rash vésiculobulleux, acné, eczéma, décoloration de la peau, alopécie, séborrhée, cellulite, onychomycose, et psoriasis.

Plus rarement : éruption maculo-papuleuse, dermatite exfoliative, folliculite, éruption pustuleuse, et urticaire.

Respiratoire[modifier | modifier le code]

Les données collectives recueillies auprès de 17 études cliniques contrôlées versus placebo (n = 5 106) impliquant l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole, pour le traitement des troubles du comportement chez les patients âgés atteints de démence ont montré un risque de mort 1,6 à 1,7 fois plus important chez le patient traité que chez le patient sous placebo. La durée moyenne de la durée pour les essais était de 10 semaines, la cause du décès dans la majorité des cas, mais pas tous, a été signalé comme cardiovasculaire. L'aripiprazole n'est pas approuvé par la FDA pour utilisation dans le traitement des troubles du comportement chez les patients âgés atteints de démence.

Un risque accru de mortalité, peut-être due à une infection comme la pneumonie, ont été rapportés avec l'utilisation de l'aripiprazole dans le traitement des troubles du comportement chez les patients âgés atteints de démence.

Les effets indésirables respiratoires ont souvent inclus bronchite (6 %), pharyngite (4 %), rhinite (4 %), toux (3 %), sinusite, dyspnée, pneumonie et l'asthme.

Moins fréquemment : épistaxis, hoquet, laryngite, et la pneumonie d'inhalation.

Plus rarement : l'œdème pulmonaire, augmentation des expectorations, l'embolie pulmonaire, l'hypoxie, insuffisance respiratoire, apnée, voies nasales sèches et hémoptysie.

Musculo-squelettiques[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires musculo-squelettiques ont souvent inclus arthralgies (5 %), myalgies (4 %), douleurs dans les extrémités (4 %), et les crampes musculaires.

Moins fréquemment : myasthénie, arthrose, douleurs osseuses, arthrite, faiblesse musculaire, spasmes, les bursites et la myopathie.

Plus rarement : la polyarthrite rhumatoïde, une rhabdomyolyse, une tendinite, une ténosynovite.

Ophtalmologiques[modifier | modifier le code]

Les effets indésirables oculaires ont souvent inclus vision floue (3 %) et conjonctivite.

Moins fréquemment : la sécheresse oculaire, douleur oculaire, la cataracte, la blépharite, une rougeur des yeux, une irritation des yeux, du blépharospasme, des troubles visuels, un écoulement oculaire, un larmoiement accru, et des hémorragies oculaire.

Plus rarement : diplopie, fréquents clignements, un ptosis, une amblyopie, photophobie, trouble de la fonction des paupières, œdème de la paupière.

Hypersensibilité[modifier | modifier le code]

Rarement des cas de réaction anaphylactique, oedème de Quincke, laryngospasme, spasmes oropharyngé, prurit et urticaire ont été rapportés.

Cardiovasculaires[modifier | modifier le code]

L'aripiprazole peut être associé à une hypotension orthostatique.

Un risque accru de mortalité, probablement en raison de l'insuffisance cardiaque ou mort subite, ont été rapportés avec l'utilisation de l'aripiprazole dans le traitement des troubles du comportement chez les patients âgés atteints de démence.

Un cas de bloc de branche droit incomplet dose-dépendante a été rapportée à la suite de l'utilisation de l'aripiprazole. Les résultats de l’électrocardiogramme sont revenus à la normale après l'arrêt du traitement. Un cas de crise hypertensive avec tachycardie s’est confirmée lors de la reprise du traitement.

Les effets fréquents ont inclus : hypertension (2 %), hypotension, bradycardie, et les deux ventriculaire et la tachycardie supraventriculaire.

Moins fréquemment : palpitation, hémorragie, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, la fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, extrasystoles, ischémie myocardique, thrombose veineuse profonde, l'angine de poitrine, pâleur, arrêt cardio-respiratoire, cyanose, et phlébite.

Plus rarement : bloc de branche, flutter auriculaire, malaise vagal, cardiomégalie, cardiomyopathie, une thrombophlébite et l'insuffisance cardio-pulmonaire.

Hématologiques[modifier | modifier le code]

Les facteurs de risque possibles de leucopénie/neutropénie comprennent une faible numération préexistante blanc de globules (WBC) et une histoire de leucopénie/neutropénie induite par le médicament. Les patients ayant des antécédents de WBC bas cliniquement significative ou une leucopénie/neutropénie induite par le médicament devraient avoir leur numération globulaire complète (CBC) contrôlé fréquemment pendant quelques premiers mois de thérapie et la cessation de l'aripiprazole doit être considéré au premier signe d'un déclin clinique significatif dans WBC faute d'autres facteurs étiologiques.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significatif devraient être soigneusement contrôlés pour la fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou des signes se produisent. Les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1000/mm3) devraient arrêter aripiprazole et faire suivre leur WBC jusqu'à la récupération.

Les effets indésirables hématologiques ont souvent inclus : ecchymoses et anémie.

Mons fréquemment : hypochrome, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie et une anémie macrocytaire.

Plus rarement : thrombocytémie, thrombopénie, purpura thrombopénique idiopathique, et pétéchies

Dans l'essai clinique et/ou l'expérience post-commercialisation, les événements de leucopénie/neutropénie ont été rattachés aux agents antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. Des cas d'agranulocytose ont également été signalés.

Métaboliques[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires sur le métabolisme ont souvent inclus : la perte ou la prise de poids, augmentation de la créatine phosphokinase et la déshydratation. Dans le cadre d'une utilisation en tant qu'adjuvant à une thérapie antidépressive, la prise de poids se concrétise chez environ 30 % des patients[7] [8].

Moins fréquemment : œdème, l'hyperglycémie, l'hypercholestérolémie, l'hypokaliémie, diabète, hypoglycémie, l'hyperlipémie, l'augmentation de SGPT, la soif, augmentation de l'urée, hyponatrémie, élévation des ALAT, élévation de la créatinine, une cyanose, augmentation des phosphatases alcalines, bilirubinémie, l'anémie ferriprive, hyperkaliémie, hyperuricémie, et l'obésité.

Plus rarement : augmentation de lactate déshydrogénase, une hypernatrémie, la goutte et la réaction hypoglycémique.

Les cas extrêmes de l'hyperglycémie associés à l'acidocétose, coma hyperosmolaire ou décès ont été rapportés chez des patients traités avec des antipsychotiques atypiques. Il y a eu quelques rapports d'hyperglycémie chez les patients traités par l'aripiprazole.

Bien que rare, l'hyponatrémie induite par l'aripiprazole a été rapportée. Dans ce cas, celle-ci s’est développée deux jours après le début du traitement à 10 mg par jour et s’est résolue une semaine après l'arrêt du traitement.

Psychiatriques[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires psychiatriques ont souvent inclus : dépression, réaction schizophrénique, hallucinations, hostilité, réaction paranoïaque, pensées suicidaires, réaction maniaque, délire et rêves anormaux.

Moins fréquemment : labilité émotionnelle, attaque de panique, la réaction maniaco-dépressive, et l'hallucination visuelle.

Plus rarement : pensée obsessionnelle et la déréalisation.

En outre, au moins un cas d’aggravation de psychose a été associée à l'aripiprazole.

Une aggravation possible d’un trouble schizo-affectif préexistante avec l'instauration du traitement aripiprazole a été signalé.

Deux cas de psychose et d'apparition de manie ont été rapportés chez des patients bipolaires. Les symptômes ont disparu chez les deux patients à la suite de l’arrêt du traitement.

Appareil génito-urinaire[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires génito-urinaires ont souvent inclus : vaginite (6 %), infection des voies urinaires (5 %) et l'incontinence urinaire.

Moins fréquemment : pollakiurie, leucorrhées, la rétention urinaire, la cystite, hématurie, la dysurie, l'aménorrhée, hémorragie vaginale, éjaculation anormale, insuffisance rénale, candidose vaginale, l'urgence urinaire, la gynécomastie, calculs rénaux, albuminurie, douleurs mammaires, infection vaginale, mycose vaginale, pyélonéphrite, et la combustion urinaire.

Plus rarement : nycturie, polyurie, ménorragies, anorgasmie, glycosurie, cervicite, l'hémorragie de l'utérus, la lactation, lithiase urinaire, et priapisme.

Un cas de priapisme récurrent lié à l'utilisation de l'aripiprazole a été signalé. Dans ce cas, le premier épisode de priapisme a eu lieu quelques heures après la première dose d'aripiprazole a perduré sur une période de 7 jours, même si aucune dose supplémentaire d’aripiprazole n’a été prise. Les auteurs suggèrent que la récurrence de priapisme plus d'une semaine peut s'expliquer par longue demi-vie de l'aripiprazole.

Hépatiques[modifier | modifier le code]

Rarement, des effets secondaires hépatiques tels hépatite, hépatomégalie, cholécystite, lithiase biliaire, jaunisse ont été rapportés.

Endocriniens[modifier | modifier le code]

Rarement, les effets secondaires endocriniens suivant sont apparus : hypothyroïdie, goitre, hyperthyroïdie, l'hyperparathyroïdie.

Autres[modifier | modifier le code]

Plusieurs cas de syndrome malin des neuroleptiques aripiprazole-associé (SMN) ont été rapportés. Il convient de noter que SMN qui est généralement caractérisée par une rigidité musculaire, une dysphagie, des tremblements, fièvre, sueurs, anxiété, tachycardie, hypertension artérielle labile, et la conscience altérés, peuvent présenter d'une manière atypique par l'aripiprazole (c. apparition retardée ou tardive de typique symptômes tels que hyperthermie). On a identifié facteur de risque potentiel pour le développement de SMN est la période pendant le passage d'un traitement antipsychotique à un autre.

D'autres effets secondaires ont souvent inclus des maux de tête (31 à 32 %), asthénie (7 à 8 %), blessure accidentelle (5 à 6 %), la fatigue (6 %), la douleur (3 %), fièvre (2 %), œdème périphérique (2 %), le syndrome de la grippe, des douleurs thoraciques, des douleurs au cou, la douleur pelvienne, et la rigidité dans le cou et/ou des extrémités. Peu fréquemment : œdème du visage, tentatives de suicide, malaise, frissons, photosensibilité, la rigidité du bras, douleur à la mâchoire, des ballonnements, sensation d'oppression (abdomen, le dos, les extrémités, la tête, la mâchoire, le cou et la langue), distension abdominale, gêne respiratoire, maux de gorge, des douleurs d'oreille, acouphène, otite moyenne, altération du goût, de la fièvre, troubles de la marche, l'oedème, la détérioration générale de la santé physique, sensation de nervosité, diminution de la mobilité, de la soif, sensation de froid, des difficultés à marcher, des douleurs faciales, de la lenteur, et la surdité. Plus rarement : candidose, la lourdeur de tête, sensation de gorge serrée, le syndrome de Mendelson, coup de chaleur, l'otite externe, des vertiges, une inflammation localisée, un gonflement, une énergie accrue, abasia, xerosis, hyperthermie, hypothermie, choc septique, l'appendicite, et le syndrome malin des neuroleptiques.

Sevrage[modifier | modifier le code]

Le sevrage du patient sous aripiprazole devrait idéalement être progressif de façon à éviter tout symptôme de manque ou de rechute. Le British National Formulary recommande un sevrage progressif dans le cadre des traitements par antipsychotiques pour éviter un syndrome de manque ou une rechute rapide[21]. À la suite des changements au sein des récepteurs sérotoninergiques, dopaminergiques, histaminiques et adrénergiques, ces symptomes de sevrages peuvent apparaître lors d’un arrêt brutal ou d’une diminution trop rapide des doses. Les symptomes de sevrages aux antipsychotiques comprennent nausées, dyskinésies, hypotension orthostatique, tachycardie, nervosité, vomissements, confusion, céphalées, anxiété, pleurs incontrôlables[22],[23]. Certains soutiennent que ces symptomes somatiques et psychiatriques sont associés à une trop grande sensibilité dopaminergique, y compris la dyskinésie et la psychose aiguë, caractéristiques communes de sevrage chez les individus traités avec des neuroleptiques[24],[25],[26],[27]. Cela a conduit certains à penser que le processus de retrait peut lui-même être schizo-mimétique, produisant des symptômes d'allure schizophrénique même chez les patients auparavant en bonne santé, indiquant une possible origine pharmacologique de maladie mentale dans un pourcentage encore inconnu de patients actuellement et précédemment traités avec des antipsychotiques. Cette question n'est pas résolue, et reste une question très controversée parmi les professionnels dans les communautés médicales et de santé mentale, ainsi que dans le public[28].

Surdosage[modifier | modifier le code]

Les enfants ou les adultes qui ont ingéré une surdose aiguë ont manifesté généralement une dépression du système nerveux central allant de la sédation légère à un coma, les concentrations sériques de l'aripiprazole et dehydroaripiprazole chez ces patients étaient élevés jusqu'à 3-4 fois plus que les niveaux thérapeutiques normaux, mais à ce jour, aucun décès n'a été enregistré à la suite d'une overdose[29].

Interactions[modifier | modifier le code]

L'aripiprazole est un substrat des cytochromes CYP2D6 et CYP3A4.

Les inducteurs du CYP3A4 (comme la carbamazépine) pourraient provoquer une augmentation de la clairance de l’aripiprazole et une diminution des taux sanguins. De plus, les inhibiteurs du CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou du CYP2D6 (comme la quinidine, la fluoxétine ou la paroxétine) peuvent inhiber l’élimination de l’aripiprazole et provoquer une augmentation des taux sanguins.

Environ 8 % des personnes de race blanche n’ont pas la capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 et sont considérés comme des métaboliseurs lents, alors que le reste de la population fait partie des métaboliseurs rapides. La capacité de métaboliser le CYP2D6 doit être prise en compte lorsque l’aripiprazole est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6[30],[31]. Dès lors, toute personne prenant de l’aripiprazole devra voir son dosage adapté lorsqu’il prend également d’autres substances ou lorsqu'il est un métaboliseur faible du CYP2D6, comme mentionné dans les autorisations de mise sur le marché en Europe et au Canada.

Un suivi sanguin des taux de glucides et de sucres ainsi qu'un contrôle de poids régulier (au moins une fois par mois) est recommandé dans les bonnes pratiques de traitement dans les notices de mise sur le marché.

Du fait de son activité antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l’aripiprazole peut augmenter l’effet de certains antihypertenseurs.

L’aripiprazole peut aussi changer les effets de l’alcool. Une étude a montré que l’aripiprazole renforçait l’effet sedative de l’alcool et diminuait d’effet euphorique généralement associé à la consommation d’alcool[32]. Tandis qu’une autre étude ne montrait aucune difference par rapport à un placebo[33].

Pharmacologie[modifier | modifier le code]

Profil[modifier | modifier le code]

L’aripiprazole agit comme un antagoniste/agoniste inverse (sauf si explicitement spécifié) des récepteurs et transporteurs suivants[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40],[41] :

  • récepteur 5-HT1A (Ki = 5.6 nM) (agoniste partiel)
  • récepteur 5-HT1B (Ki = 832 nM)
  • récepteur 5-HT1D (Ki = 65.5 nM)
  • récepteur 5-HT2A (Ki = 8.7 nM)
  • récepteur 5-HT2B (Ki = 0.36 nM)
  • récepteur 5-HT2C (Ki = 22.4 nM) (agoniste partiel)
  • récepteur 5-HT3 (Ki = 628 nM)
  • récepteur 5-HT5A (Ki = 1240 nM)
  • récepteur 5-HT6 (Ki = 642 nM)
  • récepteur 5-HT7 (Ki = 10 nM) (faible agoniste partiel)
  • récepteur D1 (Ki = 1170 nM)
  • récepteur D2 (Ki = 1.6 nM) (agoniste partiel )
  • récepteur D3 (Ki = 5.4 nM) (agoniste partiel)
  • récepteur D4 (Ki = 514 nM) (agoniste partiel)
  • récepteur D5 (Ki = 2130 nM)
  • récepteur α1A-adrénergique (Ki = 25.9 nM)
  • récepteur α1B-adrénergique (Ki = 34.4 nM)
  • récepteur α2A-adrénergique (Ki= 74.1 nM)
  • récepteur α2B-adrénergique (Ki= 102 nM)
  • récepteur α2C-adrénergique (Ki= 37.6 nM)
  • récepteur β1-adrénergique (Ki = 141 nM)
  • récepteur β2-adrénergique (Ki = 163 nM)
  • récepteur H1 (Ki = 27.9 nM)
  • récepteur M1 (Ki = 6780 nM)
  • récepteur M2 (Ki = 3510 nM)
  • récepteur M3 (Ki = 4680 nM)
  • récepteur M4 (Ki = 1520 nM)
  • récepteur M5 (Ki = 2330 nM)
  • SERT (transporteur de la sérotonine) (Ki = 1080 nM)
  • NET (transporteur de la noradrénaline (Ki = 2090 nM)
  • DAT (transporteur de la dopamine) (Ki = 3220 nM)

Le mécanisme d’action de l’aripiprazole est different des autres antypsychotiques atypiques ( clozapine, olanzapine, quétiapine, ziprasidone, et risperidone). Plutôt que d’agir en antagoniste sur le récepteur D2, il agit dessus en tant qu’agoniste partiel[42],[43]. L'aripiprazole est également un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A, et comme les autres antipsychotiques atypiques, il affiche un profil d'antagoniste du récepteur 5-HT2A[44],[45].

Il a également un effet antagoniste sur les récepteurs 5-HT7 et agit comme un agoniste partiel au niveau des récepteurs 5-HT2C, avec une grande affinité. La dernière action peut expliquer le gain de poids et les troubles sexuels observés durant la thérapie[46]. L’aripiprazole a aussi une affinité modérée pour les récepteurs histaminiques, α-adrenergiques, et D4 ainsi que sur les transporteurs de la sérotonine. Il n’a pas d’affinité pour les récepteurs muscariniques[35].

Les niveaux d’occupation sur les récepteurs D2 et D3 sont hauts, allant de ~71 % à 2 mg/jour jusqu’à ~96 % à 40 mg/jour[47],[48]. La plupart des antipsychotiques se lient en general dans le striatum mais il semble que l’aripiprazole soit moins sélectif sur ce point, avec des taux élevés partout dans le cerveau[49]. Récemment, il a été démontré que chez les souris déficientes en récepteurs 5-HT7, l'aripiprazole ne réduit pas le temps d'immobilité lors du test de la nage forcée, mais qu’en fait, il augmente[50],[51]. Le rôle joué par cet effet antagoniste sur le 5-HT7 antagonisme semble lié aux effets antidépresseurs de l'aripiprazole, à l'instar de l'amisulpride[50],[51],[52].

Pharmacokinésie[modifier | modifier le code]

L'aripiprazole affiche une pharmacocinétique linéaire et a une demi-vie d'environ 75 heures. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont atteints après environ 14 jours. La concentration plasmatique maximale est atteinte 3 à 5 heures après l’administration orale. La biodisponibilité des comprimés par voie orale est d'environ 90 % et le médicament subit une métabolisation hépatique (déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation), principalement par les enzymes CYP2D6 et CYP3A4. Son seul métabolite actif connu est le déhydro-aripiprazole, qui s'accumule généralement à environ 40 % de la concentration de l'aripiprazole. Le médicament est excrété seulement sous forme de traces, et ses métabolites, actifs ou non, sont excrétés dans les fèces et l'urine[35]. Utilisé quotidiennement, les concentrations cérébrales seront en augmentation jusqu'à une stabilisation après un laps de temps de 10 à 14 jours.

Aripiprazole
Noms commerciaux
  • Abilify (Belgique, France, Suisse)
Classe Neuroleptique
Autres informations Sous classe : Neuroleptique atypique

Dosage[modifier | modifier le code]

  • Injection intramusculaire, solution : 7,5 mg·ml-1 (ampoules de 1,3 ml soit 9,75 mg)
  • Solution, oral : 1 mg·ml-1 (150 ml) [contient du propylène glycol, du saccharose 400 mg·ml-1, et du fructose 200 mg·ml-1 ; goût orange]
  • Comprimé : 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg
  • Comprimé fondant en bouche : 10 mg [contient de la phénylalanine 1,12 mg ; goût vanille] ; 15 mg [contient de la phénylalanine 1,68 mg ; goût vanille]

Confusions possibles avec des médicaments aux noms similaires[modifier | modifier le code]

Il faut faire attention au suffixe « -prazole » associé aux inhibiteurs de la pompe à protons comme l'oméprazole, le pantoprazole et lansoprazole. Ces derniers sont utilisés dans le cadre d'un traitement de lésion gastro-duodénales, de l'ulcère gastrique ou duodénal et de l'œsophagite du reflux gastro-œsophagien. Prescrit à tort à ce type de patient, l'aripiprazole peut provoquer des effets secondaires indésirables. Il peut aussi être confondu avec les antifongiques « -azole » tels que clotrimazole ou kétoconazole, notamment utilisés pour traiter les mycoses et candidoses.

Marché[modifier | modifier le code]

Il s'agit de la première molécule pharmaceutique, en valeur, aux États-Unis, en 2013, avec un chiffre d'affaires estimé à 4.7 milliards de dollars[53].

Notes et références[modifier | modifier le code]

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Liens externes[modifier | modifier le code]