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Les auteurs ne détectent cependant pas d'inclusions cytoplasmiques de types corps de Lewy dont un des constituants est absent chez cet espèce.
Les auteurs ne détectent cependant pas d'inclusions cytoplasmiques de types corps de Lewy dont un des constituants est absent chez cet espèce.
L'effet observé sur les neurones dopaminergiques, dans différentes espèces et avec différents modes d'administration, suggère fortement que ce pesticide pourrait participer à l'apparition des cas sporadiques de la maladie de Parkinson<ref name="Coulom H, 2004"/>.
L'effet observé sur les neurones dopaminergiques, dans différentes espèces et avec différents modes d'administration, suggère fortement que ce pesticide pourrait participer à l'apparition des cas sporadiques de la maladie de Parkinson<ref name="Coulom H, 2004"/>.

=== Hypothèse intestinale ===
La recherche du modèle le plus conforme à la maladie de Parkinson a amené à diminuer les doses de roténone auxquelles étaient soumis les animaux<ref>{{Lien PMID|20098733}} {{Libre accès}}</ref>.
Lorsque les doses sont très faibles, la roténone n'atteint plus le système nerveux central.
Les auteurs de l'étude observent cependant une accumulation d'α-synucléine dans le systeme nerveux entérique, le noyau dorsal du nerf vague et la substance noire.
Ces résultats sont venus renforcer une hypothese selon laquelle la maladie de Parkinson aurait une origine intestinale.


=== Limites des modèles de la maladie de Parkinson ===
=== Limites des modèles de la maladie de Parkinson ===

Version du 17 mai 2020 à 14:30

Roténone
Image illustrative de l’article Roténone
Identification
Nom UICPA (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexahydro-2-isopropényl-8,9-diméthoxychroméno[3,4-b]furo(2,3-h)chromén-6-one
Synonymes

1,2,12,12a-tétrahydro-8,9-diméthoxy-2-(1-méthyléthényl-(1) benzopyrano (2,4-b) furo (2,3-h) (1)-benzopyran-6 (6H)-one; tubatoxine; paradéril

No CAS 83-79-4
No ECHA 100.001.365
No CE 201-501-9
No RTECS DJ2800000
PubChem 6758
ChEBI 28201
SMILES
InChI
Apparence cristaux incolores[1]
solide cristallin incolore à rouge et inodore[2]
Propriétés chimiques
Formule C23H22O6  [Isomères]
Masse molaire[3] 394,417 2 ± 0,021 7 g/mol
C 70,04 %, H 5,62 %, O 24,34 %,
Propriétés physiques
T° fusion 165 à 166 °C[1],[2]
T° ébullition 210 à 220 °C à 0,5 mmHg[2]
Solubilité 0,17 mg·L-1 dans l'eau à 25 °C[2]
sol. in éthanol, acétone, benzène, peu sol. in éther, très sol. in chloroforme[2]
Masse volumique 1,27 g·cm-3 à 20 °C[2],[1]
Pression de vapeur saturante <0,01 µbar à 20 °C[2]
Cristallographie
Système cristallin orthorhombique
Classe cristalline ou groupe d’espace (no 19) [4]
Paramètres de maille a = 836,90(10) pm
b = 1977,1(2) pm
c = 2326,9(2) pm
Précautions
SGH[5]
SGH06 : ToxiqueSGH09 : Danger pour le milieu aquatique
Danger
H301, H315, H319, H335 et H410
Transport[2]
-
   2588   
Écotoxicologie
DL50 350 mg·kg-1 (souris oral)[2]
0,2 mg·kg-1 (rat, i.v.)[2]
2,8 mg·kg-1 (souris mâle, i.p.)[2]
LogP 4,10[1]
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
modifier Consultez la documentation du modèle

La roténone est une molécule organique qui fait partie de la classe des ichtyotoxines, naturellement produite par les racines et les tiges de certaines plantes tropicales. Ce flavonoïde est toxique pour les organismes qui possèdent des mitochondries, car c'est un inhibiteur du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, elles-mêmes indispensables à la respiration des cellules. Elle entre dans la composition de nombreux pesticides et insecticides.

Étymologie

Le nom « roténone » vient de Roten, le nom japonais de la plante Derris elliptica Benth., (aujourd'hui Paraderris elliptica (Wall.) Adema). Il a été donné par le chimiste Nagai Nagayoshi qui a isolé cette molécule au Japon en 1902[6].

Histoire

Des plantes riches en roténone ont donc été utilisées et le sont encore pour les Nivrées (ou pêche à la nivrée) en Malaisie, en Afrique équatoriale et en Amazonie pour leurs vertus « ichtyotoxique » (qui tue les poissons).

Leur usage pourrait dater de plus de 2000 ans. Au Moyen Âge, les européens importaient via Venise, Gênes, Barcelone ou Marseille l’"Herbe Persanne" d'Indonésie ou de Malaisie en passant par le Moyen-Orient. Dès les années , on en a fait une poudre insecticide (produite à raison de milliers de tonnes par an à partir de plantes cultivées au Brésil, Pérou, Congo belge, en Afrique équatoriale française, au Cambodge et en Indonésie néerlandaise. Les importateurs les plus importants étaient néerlandais et belges avant les États-Unis et la France). À partir des années , le DDT ou l'HCH puis d'autres molécules insecticides ont remplacé la roténone. Puis pour des raisons environnementales (biodégradabilité), elle est à nouveau appréciée.

Chimie

La roténone a été isolée dans plusieurs espèces végétales qui poussent toutes sur des sols pauvres, généralement acides et en présence d’une atmosphère humide (75 % d'humidité minimum) :

Mais il en existe 64 autres dans la famille des Fabaceae.

Composition

Aspect

Poudre blanche cristalline.

Solubilité

La roténone est soluble dans l'acétone, le trichloréthylène, le chloroforme, certains solvants organiques mais non dans l'eau sous sa forme purifiée.

Réglementation

Sur le plan de la réglementation des produits phytopharmaceutiques dans l’Union européenne, cette substance active est interdite à la suite de l'examen relatif à l'inscription à l’annexe I de la directive 91/414/CEE. En France, les insecticides à base de roténone ont été retirés du marché à partir de 2008[7]. La décision de la Commission européenne no 2008/317/CE du demande à tous les États membres de retirer les autorisations des produits contenant de la roténone :

  • à la commercialisation pour le .
  • à l'utilisation pour le .

Par dérogation accordée par la Commission Européenne, la France bénéficie d'un délai supplémentaire pour des usages sur pommes, pêches, cerises, vigne et pommes de terre, en réservant l'emploi de la roténone aux utilisateurs professionnels munis d'un équipement de protection approprié. Le délai s'applique :

  • à la commercialisation jusqu'au .
  • à l'utilisation jusqu'au .

Par l'avis publié au Journal Officiel français du , la date limite d'écoulement des stocks en France a en fait été fixée :

  • à la distribution au ,
  • à l'utilisation au .

L'avis précise que, au cas où des alternatives en agriculture biologique ne seraient pas encore disponibles au , certaines autorisations de mise sur le marché pourraient être maintenues au titre des usages essentiels jusqu’à homologation d’une solution alternative, et au plus tard jusqu’au . Les usages qui seront potentiellement maintenus sont les suivants (sous réserve des dispositions relatives aux LMR) : pomme, poire, cerise, pêche, vigne et pommes de terre; avec une dérogation limitée aux utilisateurs professionnels avec les équipements de protection appropriés.

Effets physiopathologiques

L'utilisation croissante et banalisée de la roténone coïncide avec une augmentation des cas de la maladie de Parkinson[8] ; un doublement du nombre de cas est prévu entre et [9]. D'autres insecticides, synthétiques, sont également montrés du doigt[10]. Chez l'humain, l'exposition à des pesticides inhibant le complexe I mitochondrial augmente le risque de développer la maladie de Parkinson (+ 70 %), et plus particulièrement la roténone (+ 150 %)[11],[12]. Dans l'étude publiée en dans la revue Environmental Health Perspectives les auteurs indiquent que :

« This study provides strong evidence of an association between rotenone use and PD in humans. PD developed 2.5 times as often in those who reported use of rotenone compared with nonusers, [...][11]. »

« Cette étude fourni des preuves solides d'un lien entre l'utilisation de la roténone et la maladie de Parkinson. Cette maladie est 2,5 fois plus fréquente chez les sujets ayant déclaré avoir utilisé de la roténone que chez ceux qui n'en utilisent pas, [...]. »

En , un modèle animal a été mis au point afin d'étudier l'effet d'une exposition à la roténone et un lien potentiel avec la maladie de Parkinson[13]. Ce modèle consistait à injecter de la roténone - à faibles doses, de manière chronique pendant cinq semaines et en intraveineuse via l'utilisation de pompes osmotiques - à des rats. Dans sa phase initiale, la neurotoxicité de la roténone n'entraîne aucun symptôme. Quand les premiers symptômes apparaissent, les dégâts sont déjà irrémédiables. La roténone conduit à l'apparition d'un syndrome Parkinsonien caractérisé par une hypokinésie, une posture voûtée et une sévère rigidité musculaire. Le modèle mis au point par Betarbet et ses collaborateurs était novateur en cela qu'il présentait des inclusions cytoplasmiques de type corps de Lewy, structures caractéristiques de la maladie de Parkinson[14]. La roténone a donc été utilisée pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et l'influence que pourrait jouer un facteur environnemental sur l'apparition de la maladie de Parkinson.

La roténone est un composé hautement lipophile, de ce fait il franchit facilement la barrière hémato-encéphalique l'amenant au contact du tissu cérébral. Sa toxicité provient, notamment, de son effet inhibiteur sur le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale[14]. Ce faisant, elle génère un important stress oxydatif, inhiberait la formation des microtubules et l’activité du protéasome[15],[16]. À la différence de la plupart des substances neurotoxiques, la roténone affecte de manière préférentielle les neurones dopaminergiques de la substance noire et conduit à leur dégénération[17].

Si un certain nombre de critiques ont été apportées au modèle de Betarbet (voir plus bas), d'autres modèles, chez la souris et chez la mouche, sont venus valider l'effet de la roténone sur les neurones dopaminergiques[18],[19]. A l'heure actuelle, la recherche scientifique favorise des études sur l'exposition à de faibles doses, plus proches de la réalité, et notamment lors de période de vulnérabilité accrue comme le développement[20] ou lorsque des composés chimiques sont mélangés (effet "cocktail")[21]. Par ailleurs, au sein de la population générale, la voie orale est habituellement considérée comme la voie d'exposition majoritaire[22].

Et c'est en ce sens qu'un modèle a été mis au point chez la souris[18]. Chez cet animal, l'ingestion de roténone conduit à une dégénérescence des neurones dopaminergiques, de manière spécifique, une accumulation d'α-synucléine et des déficits comportementaux. Chez la mouche aussi, l'ingestion chronique d'une dose subléthale induit de sévères déficits locomoteurs ainsi qu'une perte des neurones dopaminergiques. Comme chez l'humain, l'ingestion de L-DOPA restaure partiellement les déficits locomoteurs. Les auteurs ne détectent cependant pas d'inclusions cytoplasmiques de types corps de Lewy dont un des constituants est absent chez cet espèce. L'effet observé sur les neurones dopaminergiques, dans différentes espèces et avec différents modes d'administration, suggère fortement que ce pesticide pourrait participer à l'apparition des cas sporadiques de la maladie de Parkinson[19].

Hypothèse intestinale

La recherche du modèle le plus conforme à la maladie de Parkinson a amené à diminuer les doses de roténone auxquelles étaient soumis les animaux[23]. Lorsque les doses sont très faibles, la roténone n'atteint plus le système nerveux central. Les auteurs de l'étude observent cependant une accumulation d'α-synucléine dans le systeme nerveux entérique, le noyau dorsal du nerf vague et la substance noire. Ces résultats sont venus renforcer une hypothese selon laquelle la maladie de Parkinson aurait une origine intestinale.

Limites des modèles de la maladie de Parkinson

Comme tous les modèles d'études, celui mis au point par Betarbet et ses collaborateurs[13] présentait des limites et ne reproduisait que certains aspects de la maladie de Parkinson présents chez l'humain[14]. Un certains nombre de critiques ont ainsi été formulées concernant la variabilité individuelle de la réponse à la toxine, la forte mortalité - due à une importante toxicité pour le cœur, du foie, des reins et du système gastro-intestinal - associée à l'injection de roténone et enfin le fait que d'autres populations neuronales des ganglions de la base soient atteintes. Il n'en reste pas moins que ce modèle est un jalon majeur dans l'étude de la maladie de Parkinson et qu'il a permis de très importantes avancées dans la compréhension des atteintes mitochondriales intervenant dans le cadre de cette maladie[14].

Dans l'expérience de l'université d'Emory, la roténone a été mélangée à des produits qui ne sont pas utilisés en agriculture et qui ont la propriété de favoriser la pénétration des molécules à travers les tissus. Néanmoins l'usage de pénétrants, adjuvants ajoutés aux préparations commerciales, qui permettent de faire passer les molécules actives dans les plantes ou les insectes, peut avoir un effet similaire et augmenter considérablement la toxicité de la roténone. L'objet de l'étude n'était pas d'incriminer l'utilisation agricole de la roténone dans le développement de la maladie de Parkinson. L'auteur précise d'ailleurs lui-même que la roténone a une toxicité faible quand elle est administrée par voie orale. Le but du chercheur était simplement de trouver un moyen d'obtenir des rats atteints de la maladie de façon régulière pour mieux pouvoir étudier les lésions qu'elle provoque dans les tissus du cerveau.[réf. souhaitée]

Ecotoxicité

Son activité sur les insectes semble liée au blocage de la synthèse de l'ATP au niveau de la mitochondrie. Elle bloque le flux d'électrons entre les centres Fe-S et l'ubiquinone, sur le complexe I (ou NADH Coenzyme Q réductase) de la chaîne mitochondriale. La molécule étant instable dans l'eau et exposée à la lumière, elle se dégrade et perd sa toxicité avec le temps, plus ou moins vite selon l'environnement. Il semble que dans le cas des poissons, la roténone agisse dès le contact avec les branchies. Elle ne pénétrerait pas la chair, qui peut donc être consommée, d'autant que la cuisson dégrade la molécule.

Rituellement, les indiens wayana ne doivent pas boire une autre boisson que de l'eau réservée sur laquelle flottent des roseaux durant l'opération de la nivrée. Le sens donné à cet acte est-il uniquement symbolique (il s'agirait par une relation magique de faire en sorte que comme le roseau qui flotte, les poissons asphyxiés remontent et flottent aussi), ou la tradition indique-t-elle aussi qu'il ne faut pas boire l'eau empoisonnée par le suc des lianes utilisées pour tuer les poissons ?

Notes et références

  1. ↑ a b c et d ROTENONE, Fiches internationales de sécurité chimique
  2. ↑ a b c d e f g h i j et k PubChem CID 6758
  3. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  4. ↑ Structure cristallographique (CCDC)
  5. ↑ Numéro index 650-005-00-2 dans le tableau 3.1 de l'annexe VI du règlement CE N° 1272/2008 (16 décembre 2008)
  6. ↑ Dajoz 1969-Matsumura 1975
  7. ↑ France. « Code rural », Mise sur le marché des produits antiparasitaires à usage agricole, art. L. 253-1 à L. 253-17. (version en vigueur : 21 août 2008) [lire en ligne (page consultée le 15 mai 2020)]
  8. ↑ « la-rotenone »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)
  9. ↑ (en) Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, Schrag AE et Lang AE., « Parkinson disease. », Nat Rev Dis Primers., vol. 3,‎ , p. 17013 (PMID 28332488, DOI 10.1038/nrdp.2017.13, lire en ligne [PDF], consulté le ) modifier Accès libre
  10. ↑ « Parkinson-de-nouveaux-pesticides-incriminés »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?)
  11. ↑ a et b (en) Tanner CM, Kamel F, Ross GW, Hoppin JA, Goldman SM, Korell M et al., « Rotenone, paraquat, and Parkinson's disease. », Environ Health Perspect., vol. 119, no 6,‎ , p. 866-72 (PMID 21269927, PMCID 3114824, DOI 10.1289/ehp.1002839, lire en ligne [PDF], consulté le ) modifier Accès libre
  12. ↑ Inserm (direction), Pesticides : Effets sur la santé, Paris, Inserm, coll. « Expertise collective », , XII-1001 p. (ISBN 978-2-85598-905-1, OCLC 875398182, lire en ligne), chap. 12 (« Maladie de Parkinson »), p. 452. Accès libre
  13. ↑ a et b (en) Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia-Osuna M, Panov AV et Greenamyre JT., « Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. », Nat Neurosci., vol. 3, no 12,‎ , p. 1301-6 (PMID 11100151, DOI 10.1038/81834, lire en ligne [PDF], consulté le ) modifier Accès libre
  14. ↑ a b c et d (en) Blandini F et Armentero MT., « Animal models of Parkinson's disease. », FEBS J., vol. 279, no 7,‎ , p. 1156-66 (PMID 22251459, DOI 10.1111/j.1742-4658.2012.08491.x, lire en ligne [EPUB], consulté le ) modifier Accès libre
  15. ↑ (en) Bové J et Perier C., « Neurotoxin-based models of Parkinson's disease. », Neuroscience, vol. 211,‎ , p. 51-76 (PMID 22108613, DOI 10.1016/j.neuroscience.2011.10.057, lire en ligne, consulté le ) modifier
  16. ↑ (en) Choi WS, Palmiter RD et Xia Z., « Loss of mitochondrial complex I activity potentiates dopamine neuron death induced by microtubule dysfunction in a Parkinson's disease model. », J Cell Biol., vol. 192, no 5,‎ , p. 873-82 (PMID 21383081, PMCID 3051820, DOI 10.1083/jcb.201009132, lire en ligne [PDF], consulté le ) modifier Accès libre
  17. ↑ (en) Sherer TB, Betarbet R, Testa CM, Seo BB, Richardson JR, Kim JH, Miller GW, Yagi T, Matsuno-Yagi A et Greenamyre JT., « Mechanism of toxicity in rotenone models of Parkinson's disease. », J Neurosci., vol. 23, no 34,‎ , p. 10756-64 (PMID 14645467, PMCID 6740985, DOI 10.1523/JNEUROSCI.23-34-10756.2003, lire en ligne [PDF], consulté le ) modifier Accès libre
  18. ↑ a et b (en) Inden M, Kitamura Y, Abe M, Tamaki A, Takata K et Taniguchi T., « Parkinsonian rotenone mouse model: reevaluation of long-term administration of rotenone in C57BL/6 mice. », Biol Pharm Bull., vol. 34, no 1,‎ , p. 92-6 (PMID 21212524, DOI 10.1248/bpb.34.92, lire en ligne [PDF], consulté le ) modifier Accès libre
  19. ↑ a et b (en) Coulom H et Birman S., « Chronic exposure to rotenone models sporadic Parkinson's disease in Drosophila melanogaster. », J Neurosci., vol. 24, no 48,‎ , p. 10993-8 (PMID 15574749, PMCID 6730201, DOI 10.1523/JNEUROSCI.2993-04.2004, lire en ligne [PDF], consulté le ) modifier Accès libre
  20. ↑ (en) Grandjean P, Bellinger D, Bergman A et al., « The faroes statement: human health effects of developmental exposure to chemicals in our environment. », Basic Clin Pharmacol Toxicol., vol. 102, no 2,‎ , p. 73-5 (PMID 18226057, DOI 0.1111/j.1742-7843.2007.00114.x, lire en ligne [EPUB], consulté le ) modifier Accès libre
  21. ↑ (en) Graillot V, Takakura N, Hegarat LL, Fessard V, Audebert M et Cravedi JP., « Genotoxicity of pesticide mixtures present in the diet of the French population. », Environ Mol Mutagen., vol. 53, no 3,‎ , p. 173-84 (PMID 22389207, DOI 10.1002/em.21676, lire en ligne, consulté le ) modifier
  22. ↑ Inserm 2013, chap. 2, p. 43.
  23. ↑ (en) Pan-Montojo F, Anichtchik O, Dening Y, Knels L, Pursche S, Jung R, Jackson S, Gille G, Spillantini MG, Reichmann H et Funk RH., « Progression of Parkinson's disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice. », PLoS One., vol. 5, no 1,‎ , e8762 (PMID 20098733, PMCID 2808242, DOI 10.1371/journal.pone.0008762, lire en ligne [PDF], consulté le ) modifier Accès libre

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