Cycle de Krebs

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Le cycle de Krebs, ou plus rarement (mais plus justement) appelé cycle de Szent-Györgyi et Krebs, ou cycle des acides tricarboxyliques, ou encore cycle de l'acide citrique (citrate), est une série de réactions biochimiques dont la finalité est de produire des intermédiaires énergétiques qui serviront à la production d'ATP dans la chaîne respiratoire. Il s'agit d'un cycle car le dernier métabolite, l'oxaloacétate, est aussi impliqué dans la première réaction. Le cycle peut se résumer par l'oxydation de deux atomes de carbone en CO2 ; l'énergie dégagée par ces réactions génère du GTP (équivalent à l'ATP en termes d'énergie), des électrons, du NADH+H+ et un équivalent de la coenzyme Q10, l'ubiquinol CoQ10H2, qui pourront être métabolisés par la chaine respiratoire pour former de l'ATP.

Point de convergence de plusieurs réactions de catabolismes du métabolisme cellulaire, il a été découvert par le biologiste Hans Adolf Krebs en 1937. Le cycle de Krebs peut aussi servir à la production d'intermédiaires utilisés pour certaines réactions d'anabolisme.

Il est le point final et commun du catabolisme des glucides (glycolyse, voie des pentoses phosphates), des lipides (β-oxydation) et des acides aminés, car tous ces catabolismes aboutissent à la formation d'acétyl-coenzyme A. L'acétyl-CoA est une forme de transport des groupes acétyle qui proviennent du pyruvate. La première étape du cycle consiste à transférer ce groupe acétyle sur l'oxaloacétate pour former du citrate. Le reste du cycle consiste en des transformations catalysées. La dernière étape produit de l'oxaloacétate, qui peut ensuite réagir à nouveau dans la première étape avec un groupe acétyle et recommencer le cycle. Il existe toutefois des réactions d'échappement au cycle de Krebs qui permettent d'utiliser certains intermédiaires pour d'autres fonctions cellulaires.

Le cycle de Krebs se déroule dans la matrice mitochondriale des eucaryotes et dans le cytoplasme des bactéries, en conditions aérobies (présence d'oxygène). Les enzymes catalysant cette suite de réactions sont localisées dans la matrice mitochondriale (cytoplasme chez les bactéries) ou au niveau de la membrane mitochondriale interne (membrane interne chez les bactéries).

Avec la chaîne respiratoire, qui oxyde à nouveau les coenzymes NADH et CoQ10H2 produites par le cycle, le cycle de Krebs est le processus ultime de dégradation des différents métabolites en dioxyde de carbone et en eau.

Cycle de Krebs ou cycle de l'acide citrique

Étapes du cycle de Krebs[modifier | modifier le code]

Substrats Produits Enzyme Type de réaction Remarques
1 Oxaloacétate
+ Acétyl-CoA
+ H2O
Citrate
+ CoA-SH
Citrate synthase Crotonisation Irréversible,
allonge l'oxaloacétate (4C) en une molécule à six atomes de carbone
2 Citrate cis-aconitate
+ H2O
Aconitase Déshydratation Isomérisation réversible
3 cis-aconitate
+ H2O
Isocitrate Hydratation
4 Isocitrate
+ NAD+
Oxalosuccinate
+ NADH + H+
Isocitrate déshydrogénase Oxydation Produit du NADH (équivalent à 2,5 ATP)
5 Oxalosuccinate α-cétoglutarate
+ CO2
Décarboxylation Réaction limitante,
étape irréversible,
produisant une molécule à cinq atomes de carbone.
6 α-cétoglutarate
+ NAD+
+ CoA-SH
Succinyl-CoA
+ NADH + H+
+ CO2
Complexe α-cétoglutarate déshydrogénase Décarboxylation
oxydative
Étape irréversible,
produisant du NADH (équivalent à 2,5 ATP),
conduisant à une molécule à quatre atomes de carbone (hors coenzyme A)
7 Succinyl-CoA
+ GDP + Pi
Succinate
+ CoA-SH
+ GTP
Succinyl-CoA synthétase Phosphorylation ou ADPATP à la place de GDP → GTP,
produit une molécule d'ATP ou d'un équivalent

La réaction de condensation du GDP avec le Pi et l'hydrolyse de la succinyl-CoA implique la molécule d'H2O requise pour l'équilibre de la réaction.

8 Succinate
+ CoQ10
Fumarate
+ Ubiquinol (CoQ10H2)
Succinate déshydrogénase Oxydation Utilise le FAD comme groupe prosthétique (FAD → FADH2 à la première étape de la réaction),
équivalent à 1,5 ATP
9 Fumarate
+ H2O
L-malate Fumarase Hydratation
10 L-malate
+ NAD+
Oxaloacétate
+ NADH + H+
Malate déshydrogénase Oxydation Réversible (en réalité, l'équilibre favorise la formation du L-malate),
produit du NADH (équivalent à 2,5 ATP)

Synthèse du citrate[modifier | modifier le code]

La citrate synthase condense l'oxaloacétate et l'acétyl-CoA en citrate avec libération de la coenzyme A. Il se forme un intermédiaire transitoire, la citroyl-CoA. La liaison thioester de l'acétyl-CoA est une liaison à haut potentiel d'hydrolyse. Le couplage des activités hydrolase et synthase rend la réaction de synthèse thermodynamiquement possible. Cette réaction est une étape régulatrice du cycle, avec comme effecteur négatif sur la vitesse de réaction la succinyl-CoA, le NADH, l'acétyl-CoA, le citrate et l'ATP.

Cycle de Krebs 01.png

Déshydratation du citrate[modifier | modifier le code]

L'aconitase, une lyase, catalyse la déshydratation du citrate en cis-aconitate. Bien que la molécule de citrate semble être symétrique, on a montré que le départ d'eau a lieu entre les atomes de carbone issus de l'oxaloacétate :

Cycle de Krebs 02.png

Hydratation du cis-aconitate[modifier | modifier le code]

L'aconitase catalyse également l'hydratation du cis-aconitate en isocitrate :

Cycle de Krebs 03.png

Les deux étapes précédentes, catalysées par l'aconitase, aboutissent à l'isomérisation du citrate en isocitrate :

Citrat.svg   \begin{smallmatrix}\rightleftharpoons\end{smallmatrix}   H2O + Cis-Aconitat.svg   \begin{smallmatrix}\rightleftharpoons\end{smallmatrix}   Isocitrat.svg
Citrate   cis-aconitate   Isocitrate

Oxydation de l’isocitrate[modifier | modifier le code]

L'isocitrate déshydrogénase, une oxydoréductase, catalyse l'oxydation de l'isocitrate en oxalosuccinate :

Cycle de Krebs 04.png

L'isocitrate déshydrogénase NAD+ dépendante exige également comme cofacteur des ions Mn2+ ou Mg2+.

Décarboxylation de l'oxalosuccinate[modifier | modifier le code]

L'isocitrate déshydrogénase catalyse également la décarboxylation de l'oxalosuccinate, instable, en α-cétoglutarate avec dégagement de CO2, en une réaction irréversible :

Cycle de Krebs 05.png

C'est également une étape régulatrice du cycle, avec comme effecteurs négatifs le NADH et l'ATP. La présence d'ADP favorise au contraire l'activité de l'isocitrate déshydrogénase, et ainsi la vitesse de cette réaction.

Décarboxylation oxydative de l'α-cétoglutarate[modifier | modifier le code]

Le complexe alpha-cétoglutarate déshydrogénase catalyse la décarboxylation oxydative de l'α-cétoglutarate en succinyl-CoA avec production de NADH+H+ et dégagement de CO2. C'est une réaction semblable à celle convertissant le pyruvate en acétyl-CoA, catalysée par le complexe pyruvate déshydrogénase. Ce complexe enzymatique fait intervenir successivement trois enzymes — l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase, la dihydrolipoamide S-succinyltransférase et la dihydrolipoyl déshydrogénase — et cinq cofacteurs : le TPP, la lipoamide, la coenzyme A, le FAD et le NAD+. Cette réaction est irréversible.

Cycle de Krebs 06.png

Le NADH, le GTP et le succinyl-CoA sont des effecteurs négatifs sur l'activité du complexe enzymatique.

Formation du succinate[modifier | modifier le code]

La succinyl-coenzyme A synthétase, ou succinate thiokinase, convertit la succinyl-CoA en succinate et coenzyme A avec formation d'une molécule de GTP chez les animaux ou d'ATP chez les plantes et les bactéries. Cette réaction est réversible.

Cycle de Krebs 07.png

Oxydation du succinate[modifier | modifier le code]

La succinate déshydrogénase, une oxydoréductase, catalyse l'oxydation du succinate en fumarate avec réduction concomitante de l'ubiquinone (coenzyme Q10) en ubiquinol (CoQ10H2). Cette enzyme flavoprotéique à FAD est le complexe II de la chaîne respiratoire. Elle est inhibée par le malonate. Le FAD étant un groupe prosthétique lié de manière covalente à l'enzyme, il ne fait que transmettre les électrons et protons au « vrai » substrat CoQ10.

Cycle de Krebs 08.png

Cette réaction est la quatrième et dernière réaction régulatrice du cycle. Le malonate est ici l'inhibiteur compétitif.

Hydratation du fumarate[modifier | modifier le code]

La fumarase, une lyase, catalyse l'hydratation du fumarate en L-malate.

Cycle de Krebs 09.png

Oxydation du malate : fermeture du cycle[modifier | modifier le code]

La malate déshydrogénase, une oxydoréductase, convertit le L-malate en oxaloacétate avec formation de NADH+H+.

Cycle de Krebs 10.png

Bilan du cycle de Krebs[modifier | modifier le code]

Le cycle de Krebs est composé de 10 étapes catalysées par huit enzymes différentes. Au cours du cycle sont produites, à partir d'une mole d'acétate et jusqu'au stade CO2 et H2O :

On constate que le cycle de Krebs ne produit qu'un seul équivalent ATP (1 GTP), soit moins que la glycolyse (4 ATP pour une molécule de glucose dont deux sont utilisés lors de la phase « d'activation » de la glycolyse — étapes 1 et 3, qui correspondent à des phosphorylations). L'essentiel de l'énergie chimique potentielle est produite sous forme de pouvoir réducteur (NADH + H+ et CoQ10H2). Ce pouvoir réducteur est ultérieurement utilisé dans la chaîne respiratoire des mitochondries pour produire 11 autres molécules d'ATP (via un gradient de protons et une ATP synthase) qu'on attribue parfois de façon erronée au cycle de Krebs.

Description Substrats Produits
La somme de toutes les réactions d'oxydation de l'acétyl-CoA par le cycle de Krebs (hors chaîne respiratoire) correspond à : Acétyl-CoA + 3 NAD+ + CoQ10 + GDP + Pi + 2 H2O CoA-SH + 3 (NADH + H+) + CoQ10H2 + GTP + 2 CO2
En remontant jusqu'à la décarboxylation du pyruvate, le bilan devient : Pyruvate + 4 NAD+ + CoQ10 + GDP + Pi + 2 H2O → 4 (NADH + H+) + Q10H2 + GTP + 3 CO2
En remontant jusqu'à l'oxydation du glucose par la glycolyse, le bilan devient : Glucose + 10 NAD+ + 2 CoQ10 + 2 ADP + 2 GDP + 4 Pi + 2 H2O → 10 (NADH + H+) + 2 CoQ10H2 + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO2

Ce qui correspond, au total, pour l'ensemble de la respiration aérobie (glycolyse, cycle de Krebs, réduction des coenzymes NAD+ et CoQ10 par la chaîne respiratoire) entre 30 et 38 ATP pour une molécule de glucose selon les estimations[1], dépendant en partie de la navette mitochondriale utilisée pour transporter le NAD+ de la glycolyse.

L’utilisation du glucose par respiration aérobie est plus énergétique que les fermentations.

En présence d'une grande quantité d'acétyl-CoA, le cycle de Krebs peut être débordé, en particulier chez les diabétiques ayant un déficit sévère en insuline ou après un jeûne prolongé (cf. cétoacidose diabétique pour de plus amples détails).

Régulation du cycle[modifier | modifier le code]

Les étapes irréversibles du cycle de Krebs peuvent être régulées : étape de la citrate synthase, de l'isocitrate déshydrogénase et de α-cétoglutarate déshydrogénase.

  • La citrate synthase est activée par l'ADP mais inhibée par le NADH, l'ATP et le citrate. Elle est donc respectivement inhibée par le pouvoir réducteur, la charge énergétique et le produit de la réaction qu'elle catalyse.
  • L'isocitrate déshydrogénase est activée par le calcium, l'ADP et inhibée par le NADH et l'ATP.
  • L'α-cétoglutarate déshydrogénase est activée par le calcium et inhibée par le NADH, l'ATP et son produit le succinyl-CoA.

Il y a donc une régulation selon la disponibilité du substrat, le pouvoir réducteur, la concentration en produit et la charge énergétique. On peut noter qu'il n'y a pas de régulation par covalence (phosphorylation des protéines).

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. (en) R. K. Porter et M. D. Brand, « Mitochondrial proton conductance and H+/O ratio are independent of electron transport rate in isolated hepatocytes », Biochemical Journal, vol. 310,‎ 1995, p. 379–382 (lire en ligne) PMID : 7654171

Voir aussi[modifier | modifier le code]

Articles connexes[modifier | modifier le code]

Liens externes[modifier | modifier le code]