Maladie périodique

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Maladie périodique
Classification et ressources externes
CIM-10 E85.0
CIM-9 277.31
OMIM 249100

608107

DiseasesDB 9836
eMedicine med/1410 
MeSH D010505
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La maladie périodique (fièvre méditerranéenne familiale - (FMF), ou encore maladie arménienne) désigne une maladie génétique autosomique récessive qui se manifeste notamment par des poussées inflammatoires survenant à intervalles variables. Le caractère héréditaire de cette maladie est avéré depuis longtemps, sa fréquence est élevée chez les sujets originaires du pourtour méditerranéen (populations juives du Maghreb — environ une personne sur six est porteuse du gène mutant —, arméniens, certaines populations turques druzes et arabes). Cependant, la notion familiale est de plus en plus rarement retrouvée du fait du mode de transmission récessif. Des cas de transmission pseudo-dominantes ont toutefois fait l'objet de plusieurs études.
Des facteurs environnementaux peuvent également intervenir, chez certaines personnes, dans le déclenchement de telles crises : périodes de stress, fatigue, infections.

Le diagnostic se fait généralement par élimination, généralement selon les critères de Sohar[1]. En France, plusieurs laboratoires permettent de procéder à un diagnostic génétique.

Signes biologiques[modifier | modifier le code]

Le diagnostic de la maladie périodique reste encore purement clinique car, malgré de nombreuses recherches, aucun marqueur biologique spécifique de l’affection n’a pu être mis en évidence.

De nombreuses anomalies biologiques ont néanmoins été signalées, dont les plus courantes sont l’hyperleucocytose et l’augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire, correspondant à une augmentation du fibrinogène et des alpha2-globulines.

Évolution[modifier | modifier le code]

Après une période de latence, qui dans la majorité des cas est brève et ne dépasse pas l’enfance, la maladie est caractérisée par la survenue d’accès aigus séparés par des périodes asymptomatiques de durée irrégulière, variant de quelques jours à plusieurs années.

L’effet bénéfique de la grossesse sur le cours évolutif de la maladie périodique est signalé par la majorité des auteurs, avec une diminution de la fréquence et de la sévérité des accès, voire une rémission complète, jusqu’à l’accouchement, qui peut se poursuivre pendant la lactation.

Le pronostic de la maladie périodique dépend essentiellement du risque d’amylose et a été complètement modifié par l’efficacité préventive de la colchicine.

Si l’amylose n’apparaît pas, le pronostic est relativement bon, et pour certains auteurs, la durée de survie serait identique à celle des sujets normaux.

Symptomatologie[modifier | modifier le code]

La symptomatologie de la maladie périodique présente deux aspects : les manifestations paroxystiques, bruyantes mais d’évolution le plus souvent favorable spontanément, et l’amylose dont la survenue éventuelle conditionne le pronostic.

Manifestations paroxystiques[modifier | modifier le code]

Les symptômes de la maladie périodique surviennent une fois sur deux dans les 10 premières années de la vie et dans plus de huit cas sur dix avant l’âge de 20 ans.

Dans la grande majorité des cas, l’affection commence par une crise aiguë abdominale, posant le problème d’une urgence de type chirurgical.

La fréquence des différentes manifestations paroxystiques dans les séries les plus importantes, ainsi que de leurs associations.

Les accès apparaissent brusquement, atteignant leur acmé en quelques heures, et régressent habituellement en quelques jours.

Ils se répètent de manière totalement imprévisible, parfois déclenchés par certains facteurs : activité physique inhabituelle, traumatisme, émotion ou période menstruelle notamment.

Accès fébrile[modifier | modifier le code]

Il se traduit par une élévation brusque de la température qui atteint 38 à 39 °C (parfois 40 °C) en quelques heures.

Il peut être isolé, « pseudopalustre » ou accompagner une manifestation viscérale.

La fièvre s’atténue habituellement en 12 à 24 heures, mais peut persister jusqu’à 5 jours, voire plus longtemps, en particulier lorsqu’il existe une atteinte articulaire.

Accès péritonéal[modifier | modifier le code]

Il est la manifestation la plus caractéristique et, avec la fièvre, le symptôme le plus fréquent de la maladie périodique.

Il simule une urgence chirurgicale, avec parfois défense, voire véritable contracture pariétale, ou aspect radiographique évoquant une occlusion intestinale.

Lorsqu’un tel tableau est inaugural, ce qui se produit dans plus d’un cas sur deux, l’intervention chirurgicale est presque inévitable. En l’absence d’intervention, la douleur commence à régresser après 6 à 12 heures et sa disparition, complète en 24 à 48 heures, s’accompagne souvent d’une diarrhée transitoire.

Le diagnostic différentiel avec une urgence chirurgicale est souvent très délicat, reposant sur une analyse sémiologique rigoureuse et sur une surveillance soigneuse.

La prolongation de la crise pendant plus de 24 heures doit faire reconsidérer le diagnostic et renforcer la surveillance pour ne pas laisser passer l’heure d’une intervention chirurgicale.

Crises articulaires[modifier | modifier le code]

Elles touchent surtout les grosses articulations, notamment le genou, la cheville, la hanche et l’épaule.

Il s’agit habituellement d’une monoarthrite, plus rarement d’une oligoarthrite ou d’une polyarthrite. Les accès articulaires peuvent se présenter sous deux formes.

Les accès aigus, les plus fréquents, réalisent un tableau d’arthrite, avec parfois épanchement fugace constitué d’un liquide d’aspect clair, trouble ou puriforme, contenant de 200 à 1 000 000 d’éléments par mm3, polynucléaires neutrophiles non altérés essentiellement.

La crise atteint son acmé en 2 à 3 jours, puis régresse en 1 semaine environ, le plus souvent sans aucune séquelle. Les formes prolongées sont moins fréquentes et intéressent surtout le genou et la hanche.

Le tableau est celui d’une monoarthrite chronique qui s’accompagne souvent d’une attitude en flessum et d’une déminéralisation osseuse, souvent importante.

Les symptômes ne commencent à régresser qu’après un délai de plusieurs mois à 1 an et finissent par disparaître, le plus souvent sans séquelle.

Parfois néanmoins, une arthropathie destructrice chronique se développe au genou et surtout à la hanche, compromettant alors le pronostic fonctionnel.

Accès thoraciques[modifier | modifier le code]

Ils réalisent un tableau de pleurésie aiguë fébrile régressant totalement en 24 à 48 heures.

Signes cutanés[modifier | modifier le code]

Ils se traduisent surtout par un érythème érysipélatoïde siégeant aux membres inférieurs, ou par diverses autres lésions, avec parfois une vascularite, qui peuvent prendre l’aspect d’une véritable périartérite noueuse ou d’un purpura rhumatoïde.

Sont encore signalées la survenue d’une orchite aiguë unilatérale chez les garçons âgés de moins de 16 ans, et exceptionnellement d’une méningite périodique aseptique ou d’une péricardite.

Anomalies persistant dans l’intervalle des crises[modifier | modifier le code]

Une hépatomégalie, une splénomégalie, la présence d’anomalies thyroïdiennes ou du fond d’oeil sont signalées dans quelques cas.

Les néphropathies amyloïdes représentent la très grande majorité des néphropathies observées au cours de la maladie périodique.

Toutefois, un petit nombre de néphropathies non amyloïdes ont été rencontrées au cours de cette affection.

Accès fébrile[modifier | modifier le code]

Les crises fébriles durent en moyenne une demi-journée à trois jours et sont caractérisées par des douleurs intermittentes parfois violentes dans l'abdomen, le thorax, ainsi que les articulations. Des éruptions cutanées peuvent également apparaître tandis que la présence d'une fièvre lors des crises est un bon indicateur de l'existence de cette maladie. Toutefois, la fièvre peut être absente dans 5 % des cas[2].

Amylose[modifier | modifier le code]

La principale complication de la maladie, si un traitement n'est pas initié précocement est l'apparition d'une amylose rénale de type AA, conduisant à une insuffisance rénale et nécessitant le recours à la dialyse.

Caractères généraux[modifier | modifier le code]

La survenue d’une amylose au cours de la maladie périodique transforme une affection invalidante mais bénigne en une maladie mortelle quasi certaine.

Son incidence est élevée chez les Juifs originaires d’Afrique du Nord et chez les Turcs et plus faible chez les Arméniens, les Arabes et les Juifs ashkénazes.

Dans la majorité des cas décrits, l’amylose touche des sujets jeunes, souvent avant la 20e année, et vient compliquer une maladie périodique déjà connue.

La substance amyloïde de la maladie périodique est formée de fibrilles identiques à la protéine AA de l’amylose secondaire, et elle intéresse de manière diffuse la paroi de toutes les artérioles, sauf celles du système nerveux central ; cette répartition est dominée par la localisation rénale qui est la plus précoce et la plus constante.

L’apparition d’une protéinurie au cours de la maladie périodique constitue une très forte présomption d’amylose.

La confirmation histologique peut être apportée par la biopsie rénale, la biopsie rectale (positive dans 75 à 85 % des cas), voire par la biopsie médullaire.

Manifestations cliniques[modifier | modifier le code]

L’amylose rénale est de loin la plus précoce et la plus fréquente des localisations viscérales de l’amylose associée à la maladie périodique, et son évolution passe par plusieurs phases successives.

La phase préclinique est définie par la latence de l’amylose.

La phase protéinurique, asymptomatique, est caractérisée par l’existence d’une protéinurie modérée ; sa durée moyenne est de 3 à 4 ans.

La phase néphrotique, caractérisée par l’apparition d’un syndrome néphrotique clinique et biologique, laisse place, après en moyenne 1 ou 2 ans d’évolution, à la phase urémique avec insuffisance rénale, qui progresse en règle rapidement, pour atteindre son stade terminal 12 à 18 mois plus tard.

Avant l’ère de l’hémodialyse, la durée de survie était en moyenne de 7 ans après l’apparition de la protéinurie et de 3 ans après celle de l’insuffisance rénale.

Les patients atteints de maladie périodique et d’insuffisance au stade terminal sont de bons candidats à l’hémodialyse et à la greffe rénale.

Le risque essentiel est alors la poursuite du processus amyloïde dans les autres organes (cœur, intestin et surrénales notamment) et sa récidive éventuelle sur le greffon, complications dont la survenue pourrait être évitée ou freinée par la poursuite du traitement par la colchicine.

Critères du diagnostic[modifier | modifier le code]

En l’absence de marqueur biologique spécifique, le diagnostic de la maladie périodique repose sur une analyse sémiologique rigoureuse, confirmée éventuellement par un test thérapeutique par la colchicine.

Depuis 1982, des recherches génétiques portent sur cette maladie. En 1992, un gène « FMF » était finalement localisé sur le bras court du chromosome 16[3]. Actuellement, un simple test génétique peut permettre de détecter la présence des mutations responsables de la maladie. Toutefois de nombreuses personnes réagissant positivement au traitement à la colchicine, et ayant des symptômes caractéristiques de la maladie périodique - ne sont pourtant pas porteurs des mutations actuellement référencées (qui peut être trouvé dans une base de données dédiée[4]).

Le gène en cause est celui qui code la marénostrine/pyrine. Il a été identifié en 1997 par un consortium français[5]. Ce dernier a bénéficié d'une collaboration entre le programme Généthon et des partenaires turcs et tunisiens et de la participation d'un grand nombre de familles atteintes dans ces pays. Différentes mutations de ce gène apparaissent en effet chez 85 % des patients provenant de populations méditerranéennes. En parallèle, un autre collectif de chercheurs israéliens, américains et australiens identifiait également le lien entre ce gène et la maladie[6].

Une mutation à l'origine de cette maladie semble dater d'un peu plus de 2 000 ans, comme l'atteste la présence d'une variété du gène mutant chez des populations juives irakiennes restées isolées des autres populations juives depuis 2 500 ans.

Ce gène est exprimé dans les granulocytes, les monocytes et les éosinophiles : ces leucocytes sont impliqués dans les mécanismes inflammatoires. Il reste maintenant à établir le mécanisme d'action de la protéine découverte et de déterminer comment agit la colchicine.

Une piste ouverte est celle de l'étude de l'interaction entre la protéine codée par le gène et les mécanismes inflammatoires : si un lien est avéré, de nouvelles molécules anti-inflammatoires pourraient éventuellement être développées.

Traitement[modifier | modifier le code]

Il existe depuis 1972 un traitement efficace basé sur la colchicine (1 à 2 mg par jour, à vie), qui inhibe ou espace les crises pour la plupart des patients[7]. Il est largement utilisé même si le mécanisme de cette thérapie reste incompris. La colchicine n'a pas d'activité sur une crise aiguë, même en augmentant les doses[8].

L'interféron-alpha a été proposé pour les formes résistantes à la colchicine, mais son utilisation n'a pas été validée dans une étude contre placébo[5].

L'entreprise pharmaceutique suisse Novartis a annoncé en novembre 2012 les tests « Phase II » d'une molécule appelée Ilaris, ou ACZ885, qui diminuerait d'au moins 50 % les crises de FMF chez l'ensemble des patients participant à l'étude. Cette molécule agit en bloquant une protéine dite « Interleukin-1 Beta », laquelle joue un rôle dans les processus inflammatoires. Depuis 1972, l’immense majorité des cas de maladie périodique est traitée de manière continue par la colchicine.

La posologie habituelle est de l’ordre de 1 mg/j en 1 ou 2 prises, quels que soient le poids et l’âge.

Cette méthode thérapeutique permet, dans la grande majorité des cas, de faire disparaître totalement, ou tout au moins d’espacer, les accès.

Tous les auteurs signalent cependant un certain taux d’échecs, le plus souvent proche de 10 %, même lorsque le traitement est scrupuleusement suivi.

L’efficacité curative de la colchicine sur une crise déjà installée est beaucoup plus inconstante, même en utilisant des doses plus élevées.

L’utilisation prolongée de la colchicine est susceptible d’entraîner des effets indésirables tels qu’une diarrhée et des douleurs abdominales, qui régressent à la diminution de la posologie et n’entravent que rarement la poursuite du traitement.

Les craintes majeures concernent les éventuels risques sur la reproduction que pourrait induire l’utilisation continue d’un tel médicament chez une patiente en période d’activité génitale et en âge de procréer ; ces risques paraissent cependant limités, et la naissance d’enfants normaux a été observée à plusieurs reprises alors que l’un ou l’autre des parents avait poursuivi son traitement sans interruption au moment de la fécondation ou pendant la grossesse.

Pour les couples projetant une grossesse alors qu’un des deux conjoints est traité par la colchicine, les médecins de l’université de Tel-Aviv, s’appuyant sur une expérience importante, proposent de poursuivre le traitement par la colchicine durant la grossesse et de procéder systématiquement à une amniocentèse afin de réaliser un avortement si celle-ci révélait des anomalies chromosomiques fœtales, ce qui n’a été le cas que de manière tout à fait exceptionnelle chez leurs patientes.

Il est maintenant clairement établi que le traitement continu par la colchicine prévient, ou tout au moins retarde de manière significative, l’apparition de l’amylose dans l’immense majorité des cas, même lorsqu’il reste sans effet sur la répétition des accès paroxystiques.

L’action curative de la colchicine vis-à-vis d’une amylose déjà déclarée est moins démonstrative mais peut se traduire par la stabilisation, la régression et même parfois la disparition de la protéinurie, à condition que celle-ci ne soit pas trop évoluée et que des posologies supérieures à 1,5 mg/j soient utilisées.

Ces résultats justifient les recommandations des auteurs israéliens qui conseillent de soumettre systématiquement à un traitement continu par la colchicine, à une dose quotidienne comprise entre 1 à 2 mg, tout malade atteint de maladie périodique, et ce dès que le diagnostic de l’affection a été porté avec certitude.

Ce traitement doit être poursuivi même s’il demeure inefficace sur les accès paroxystiques, notamment chez les malades en hémodialyse ou ayant eu une transplantation rénale, pour prévenir ou retarder le développement de l’amylose dans d’autres organes que les reins, ainsi que dans le transplant rénal.

Signes biologiques[modifier | modifier le code]

Le diagnostic de la maladie périodique reste encore purement clinique car, malgré de nombreuses recherches, aucun marqueur biologique spécifique de l’affection n’a pu être mis en évidence.

De nombreuses anomalies biologiques ont néanmoins été signalées, dont les plus courantes sont l’hyperleucocytose et l’augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire, correspondant à une augmentation du fibrinogène et des alpha2-globulines.

L’enquête immunologique, et notamment la recherche d’autoanticorps, est habituellement négative.

Critères du diagnostic[modifier | modifier le code]

En l’absence de marqueur biologique spécifique, le diagnostic de la maladie périodique repose sur une analyse sémiologique rigoureuse, confirmée éventuellement par un test thérapeutique par la colchicine.

Dans un proche avenir, l’identification du gène de la maladie périodique devrait permettre de porter le diagnostic de certitude dans les cas difficiles.

Références[modifier | modifier le code]

  1. (en)Sohar Ezra,Pras Mordehai, Gafni Joseph et Heller Harry « Mediterranean fever : a survey of 470 cases and review of the literature » The American Journal of Medicine août 1967; Volume 43, pages 227 à 253
  2. Z. Amoura, B. Wechsler, « Maladie périodique », sur www.therapeutique-dermatologique.org,‎ février 2005 (consulté le 21 juillet 2012)
  3. (en) L Gruberg, I Aksentijevich, E Pras, D L Kastner et M Pras, « Mapping of the familial Mediterranean fever gene to chromosome 16 », American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989), vol. 28, no 3-4,‎ décembre 1992, p. 241-242 (ISSN 1046-7408, PMID 1285890)
  4. Base de données infevers
  5. a et b (en) French FMF consortium - Group 1:Alain Bernot, Christian Clepet, Corinne Dasilva, Catherine Devaud, Jean-Louis Petit, Christophe Caloustian, Corinne Cruaud, Delphine Samson, Françoise Pulcini, Jean Weissenbach & Roland Heilig Group 2: Cécile Notanicola, Cécile Domingo, Michael Rozenbaum, Eldad Benchetrit, Rezzan Topaloglu, Marie Dewalle, Christiane Dross, Philippe Hadjari, Madeleine Dupont, Jacques Demaille & Isabelle Touitou Group 3: Nizar Smaoui, Brigitte Nedelec, Jean-Philippe Méry, Habiba Chaabouni, Marc Delpech & Gilles Grateau, « A candidate gene for familial Mediterranean fever », Nature Genetics, vol. 17, no 1,‎ 1er septembre 1997, p. 25-31 (PMID 9288094, DOI 10.1038/ng0997-25, lire en ligne)
  6. (en) The International FMF Consortium, « Ancient Missense Mutations in a New Member of the RoRet Gene Family Are Likely to Cause Familial Mediterranean Fever », Cell, vol. 90, no 4,‎ 22 août 1997, p. 797-807 (ISSN 0092-8674, PMID 9288758, DOI 10.1016/S0092-8674(00)80539-5, lire en ligne)
  7. (en) SE Goldfinger, « Colchicine for Familial Mediterranean Fever », New England Journal of Medicine, vol. 287, no 25,‎ 21 décembre 1972, p. 1302-1302 (ISSN 0028-4793, PMID 4636899, DOI 10.1056/NEJM197212212872514, lire en ligne)
  8. Vinceneux Ph., Pouchot J., Méry J.P. Maladie périodique ' fièvre méditerranéenne familiale) in Kahn M.F., Peltier A.P., Meyer O. et Piette J.C. Les maladies systémiques Paris : Flammarion Médecine-Sciences : 1991 ; 979-1010.
  • (en) Mordechai Shohat, Familial Mediterranean Fever In: GeneReviews at GeneTests: Médical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1997-2005. [1]

Liens externes[modifier | modifier le code]