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La molécule '''CD25''' est la sous-unité alpha du récepteur à l’[[interleukine-2]].
La '''chaîne alpha du récepteur de l'interleukine-2''' (également appelée antigène TAC, P55 et principalement '''CD25''') est une protéine impliquée dans l'assemblage du récepteur de l'interleukine-2 de haute affinité, composé de l'alpha (''IL2RA''), du bêta (''IL2RB'') et de la chaîne gamma commune (''IL2RG''). Comme son nom l'indique, ce récepteur interagit avec [[Cytokine|une cytokine]] [[Pléiotropie|pléiotrope]] appelée [[Interleukine 2|interleukine-2]], dont l'effet est principalement important pour [[Homéostasie|l'homéostasie]] immunitaire<ref name=":1">{{Article|titre=Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy|périodique=Nature Reviews. Immunology|volume=18|numéro=10|date=October 2018|pmid=30089912|doi=10.1038/s41577-018-0046-y|pages=648–659}}</ref><ref name=":5">{{Article|titre=Emerging mechanisms and applications of low-dose IL-2 therapy in autoimmunity|périodique=Cytokine & Growth Factor Reviews|volume=67|date=October 2022|pmid=35803833|doi=10.1016/j.cytogfr.2022.06.003|pages=80–88}}</ref>.

== La génétique ==
La sous-unité alpha du récepteur de l'interleukine-2 [[Protéine|de la protéine]] humaine est codée par un [[gène]] appelé ''IL2RA'' d'une longueur d'environ 51,6 kb. Les autres noms de ce gène codant pour la protéine sont ''IL2R'', ''IDDM10'' et ''TCGFR''. L'emplacement de ''l'IL2RA'' dans [[Génome|le génome]] humain se situe sur le bras court du 10ème chromosome (10p15.1)<ref name="pmid3925551">{{Article|titre=Localization of the gene encoding the human interleukin-2 receptor on chromosome 10|périodique=Science|volume=228|numéro=4707|date=June 1985|pmid=3925551|doi=10.1126/science.3925551|bibcode=1985Sci...228.1547L|pages=1547–1549}}</ref><ref name=":2">{{Lien web |titre=IL2RA Gene - GeneCards {{!}} IL2RA Protein {{!}} IL2RA Antibody |url=https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=IL2RA |série=www.genecards.org |consulté le=2023-01-25}}</ref><ref name=":3">{{Lien web |titre=UniProt |url=https://www.uniprot.org/uniprotkb/P01590/entry |série=www.uniprot.org |consulté le=2023-01-25}}</ref>.

Plusieurs [[Mutation génétique|mutations]] ponctuelles fréquentes, [[Polymorphisme nucléotidique|le polymorphisme mononucléotidique]] (SNP), ont été identifiées dans ou à proximité du gène ''IL2RA'' dans la population. Ces SNP ont été principalement liés à la susceptibilité aux troubles de dérégulation immunitaire, la majorité ayant été trouvée dans la recherche sur [[Sclérose en plaques|la sclérose en plaques]] (SEP) et [[Diabète de type 1|le diabète de type 1]]<ref>{{Article|titre=Relationship between Multiple Sclerosis-Associated <i>IL2RA</i> Risk Allele Variants and Circulating T Cell Phenotypes in Healthy Genotype-Selected Controls|périodique=Cells|volume=8|numéro=6|date=June 2019|pmid=31242590|pmcid=6628508|doi=10.3390/cells8060634|pages=634}}</ref><ref>{{Article|langue=en|titre=Association between interleukin 2 receptor A gene polymorphisms (rs2104286 and rs12722489) with susceptibility to multiple sclerosis in Iranian population|périodique=Meta Gene|volume=25|date=September 2020|doi=10.1016/j.mgene.2020.100750|pages=100750}}</ref><ref>{{Article|titre=Toward further mapping of the association between the IL2RA locus and type 1 diabetes|périodique=Diabetes|volume=56|numéro=4|date=April 2007|pmid=17395754|doi=10.2337/db06-1555|pages=1174–1176}}</ref><ref>{{Article|titre=The type I diabetes association of the IL2RA locus|périodique=Genes and Immunity|volume=10|numéro=Suppl 1|date=December 2009|pmid=19956099|pmcid=2805446|doi=10.1038/gene.2009.90|pages=S42-S48}}</ref><ref>{{Article|titre=Large-scale genetic fine mapping and genotype-phenotype associations implicate polymorphism in the IL2RA region in type 1 diabetes|périodique=Nature Genetics|volume=39|numéro=9|date=September 2007|pmid=17676041|doi=10.1038/ng2102|pages=1074–1082}}</ref>.

[[Séquence homologue|Les orthologues]] du gène ''IL2RA'' avec une fonctionnalité protéique identique sont relativement abondants et constants parmi les espèces animales, en particulier dans les sous-groupes [[Mammifère|de mammifères]]. De plus, les homologues conservés de ce gène se trouvent chez la souris, le rat, le chien, la vache, le chimpanzé et le singe rhésus<ref>{{Lien web |titre=Gene: IL2RA (ENSG00000134460) - Orthologues - Homo_sapiens - Ensembl genome browser 108 |url=http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Compara_Ortholog?db=core;g=ENSG00000134460;r=10:6010689-6062370 |série=www.ensembl.org |consulté le=2023-01-25}}</ref><ref>{{Lien web |langue=en |titre=IL2RA interleukin 2 receptor subunit alpha [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3559 |série=www.ncbi.nlm.nih.gov |consulté le=2023-01-25}}</ref>.

== Expression ==
Le CD25 est largement exprimé parmi [[Leucocyte|les leucocytes]]. L'expression de surface la plus élevée de cette protéine est sur [[Lymphocyte T régulateur|les cellules T régulatrices (Tregs)]], où CD25 est exprimé de manière constitutive, en particulier sur un sous-ensemble classé comme Tregs naturels. Il peut également être trouvé sur [[Lymphocyte B|les cellules B]] activées, [[Lymphocyte NK|les cellules NK (natural killer)]], les thymocytes et certaines cellules de la lignée [[Myéloblaste|myéloïde]] (par exemple [[Macrophage|les macrophages]], [[Cellule dendritique|les cellules dendritiques]])<ref>{{Article|titre=Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization|périodique=Frontiers in Immunology|volume=9|date=2018-08-13|pmid=30150991|pmcid=6099181|doi=10.3389/fimmu.2018.01869|pages=1869}}</ref><ref name=":4">{{Article|titre=The IL-2A receptor pathway and its role in lymphocyte differentiation and function|périodique=Cytokine & Growth Factor Reviews|volume=67|date=October 2022|pmid=35803834|doi=10.1016/j.cytogfr.2022.06.004|pages=66–79}}</ref>. ''IL2RA'' a été utilisé comme marqueur pour identifier [[Lymphocyte T régulateur|les cellules T régulatrices]] CD4 + FoxP3 + chez la souris, et il a été constaté qu'une grande proportion de [[Lymphocyte T à mémoire|cellules T mémoire]] au repos expriment constitutivement IL2RA chez l'homme<ref>{{Article|titre=CD4+CD25-Foxp3+ T cells as a marker of disease activity and organ damage in systemic lupus erythematosus patients|périodique=Archives of Medical Science|volume=14|numéro=5|date=August 2018|pmid=30154885|pmcid=6111364|doi=10.5114/aoms.2016.63597|pages=1033–1040}}</ref>. Une expression élevée de CD25 est également trouvée sur les lymphocytes T conventionnels activés par [[Récepteur des lymphocytes T|le TCR]] (à la fois les lymphocytes T [[Lymphocyte T cytotoxique|CD8 +]] et [[Lymphocyte T auxiliaire|CD4 +]]), où il est considéré comme un marqueur de l'activation des lymphocytes T<ref>{{Article|titre=Surface markers of lymphocyte activation and markers of cell proliferation|périodique=Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry|volume=413|numéro=17-18|date=September 2012|pmid=22120733|doi=10.1016/j.cca.2011.11.006|pages=1338–1349}}</ref>. De plus, l'expression de la sous-unité alpha du récepteur de l'IL-2 peut être trouvée dans les tissus non lymphoïdes tels que les poumons (macrophages alvéolaires), le foie ([[Cellule de Kupffer|cellules de Kupffer]]) et la peau ([[Cellule de Langerhans|cellules de Langerhans]])<ref name=":1">{{Article|titre=Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy|périodique=Nature Reviews. Immunology|volume=18|numéro=10|date=October 2018|pmid=30089912|doi=10.1038/s41577-018-0046-y|pages=648–659}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFSpolskiLiLeonard2018">Spolski R, Li P, Leonard WJ (October 2018). </cite></ref><ref name=":4" />.

La protéine ''IL2RA'' peut être exprimée dans de nombreux types de [[Néoplasie|cellules néoplasiques]], comme dans la plupart des néoplasmes à cellules B, [[Lymphome|les lymphomes]] à cellules T, certaines [[Leucémie|leucémies]] aiguës non lymphocytaires, [[Neuroblastome|les neuroblastomes]], [[Mastocytose|la mastocytose]], [[Maladie de Waldenström|la macroglobuliémie de Waldenstrom]] et les lymphocytes infiltrant les tumeurs<ref>{{Article|titre=The emerging role of anti-CD25 directed therapies as both immune modulators and targeted agents in cancer|périodique=British Journal of Haematology|volume=179|numéro=1|date=October 2017|pmid=28556984|doi=10.1111/bjh.14770|pages=20–35}}</ref><ref>{{Article|titre=Degree of CD25 expression in T-cell lymphoma is dependent on tissue site: implications for targeted therapy|périodique=Clinical Cancer Research|volume=10|numéro=16|date=August 2004|pmid=15328201|doi=10.1158/1078-0432.CCR-0721-03|pages=5587–5594}}</ref>.

== Structure ==
La chaîne alpha du récepteur de l'interleukine-2 est une [[protéine membranaire intégrale]], plus précisément [[Protéine transmembranaire|une protéine transmembranaire]] de type I. Ce polypeptide bitopique est construit par une séquence de 272 [[Acide aminé|acides aminés]] et a une masse moléculaire d'environ 30,8 kDa<ref name=":2" />. CD25 se compose de trois domaines : extracellulaire (N-terminal), transmembranaire (alpha-helix) et cytoplasmique (C-terminal). Cependant, alors que la partie extracellulaire est capable de fonctionner comme un site de liaison pour [[Interleukine 2|l'interleukine-2]], le domaine cytoplasmique court n'a pas la capacité d'induire [[Transduction de signal|une signalisation intracellulaire]] et doit donc s'oligomériser avec d'autres sous-unités du récepteur de l'IL-2<ref name=":2" /><ref name=":3">{{Lien web |titre=UniProt |url=https://www.uniprot.org/uniprotkb/P01590/entry |série=www.uniprot.org |consulté le=2023-01-25}}<cite class="citation web cs1" data-ve-ignore="true">[https://www.uniprot.org/uniprotkb/P01590/entry "UniProt"]. ''www.uniprot.org''<span class="reference-accessdate">. </span></cite></ref>. Les chaînes alpha (''IL2RA'') et bêta (''IL2RB)'' des récepteurs [[Interleukine 2|de l'interleukine-2]] (IL2), ainsi que la chaîne gamma commune (''IL2RG''), constituent le complexe récepteur de haute affinité de l'IL-2 (''K'' d ~ 10−11M). Les chaînes alpha homodimères (''IL2RA'') donnent un récepteur de faible affinité (''K'' d ~10−8M) sans capacité de signalisation, tandis que les chaînes bêta dimères (''IL2RB'') et gamma (''IL2RG'') produisent un récepteur d'affinité moyenne (''K'' d ~10−9M). De plus, CD25 est une sous-unité exclusive qui se lie entièrement à l'IL-2, tandis que CD132 se lie aux cytokines partagées de la famille γc ([[Interleukine 4|IL-4]], [[Interleukine 7|IL-7]], [[Interleukine 9|IL-9]], [[Interleukine 15|IL-15]] et IL-21) et la sous-unité CD122 se lie également [[Interleukine 15|IL-15]]<ref name=":1">{{Article|titre=Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy|périodique=Nature Reviews. Immunology|volume=18|numéro=10|date=October 2018|pmid=30089912|doi=10.1038/s41577-018-0046-y|pages=648–659}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFSpolskiLiLeonard2018">Spolski R, Li P, Leonard WJ (October 2018). </cite></ref><ref name=":0">{{Article|titre=Human IL2RA null mutation mediates immunodeficiency with lymphoproliferation and autoimmunity|périodique=Clinical Immunology|volume=146|numéro=3|date=March 2013|pmid=23416241|pmcid=3594590|doi=10.1016/j.clim.2013.01.004|pages=248–261}}</ref><ref name=":6">{{Article|titre=The IL-2 - IL-2 receptor pathway: Key to understanding multiple sclerosis|périodique=Journal of Translational Autoimmunity|volume=4|date=2021|pmid=35005590|pmcid=8716671|doi=10.1016/j.jtauto.2021.100123|pages=100123}}</ref>.

''L'IL2RA'' soluble a été isolé et déterminé comme résultant d'[[Protéolyse|une protéolyse]] extracellulaire lors de l'activation des lymphocytes T<ref name=":4" />. De plus, [[Acide ribonucléique messager|des ARNm]] ''d'IL2RA'' épissés en alternance ont été isolés, mais la signification de chacun est actuellement inconnue<ref>{{Lien web |titre=Entrez Gene: IL2RA interleukin 2 receptor, alpha |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3559}}</ref>.

== Cascade de signalisation du récepteur d'interleukine-2 ==
[[Interleukine 2|L'interleukine-2]] peut interagir avec le récepteur dimérique d'affinité intermédiaire de l'IL-2, qui consiste en des chaînes bêta (CD122) et gamma (CD132) ou avec un complexe trimérique de haute affinité, où également la sous-unité alpha (CD25) construit le récepteur de l'IL-2 et fournit une force de liaison spécifique améliorée. Après activation du récepteur par son [[Ligand (chimie)|ligand]], il se produit une hétérodimérisation des domaines intracellulaires bêta et gamma<ref name=":1">{{Article|titre=Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy|périodique=Nature Reviews. Immunology|volume=18|numéro=10|date=October 2018|pmid=30089912|doi=10.1038/s41577-018-0046-y|pages=648–659}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFSpolskiLiLeonard2018">Spolski R, Li P, Leonard WJ (October 2018). </cite></ref><ref name=":0">{{Article|titre=Human IL2RA null mutation mediates immunodeficiency with lymphoproliferation and autoimmunity|périodique=Clinical Immunology|volume=146|numéro=3|date=March 2013|pmid=23416241|pmcid=3594590|doi=10.1016/j.clim.2013.01.004|pages=248–261}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFGoudyAydinBarzaghiGambineri2013">Goudy K, Aydin D, Barzaghi F, Gambineri E, Vignoli M, Ciullini Mannurita S, et&nbsp;al. </cite></ref>. Ce couplage de sous-unités réunit [[Janus kinase|les Janus kinases]] [[Janus kinase 1|JAK1]] et JAK3, compte tenu de leur association avec des parties cytoplasmiques respectives des sous-unités bêta et gamma. [[Phosphorylation|La phosphorylation]] en aval conduit à l'initiation de trois voies de signalisation : [[JAK-STAT|la voie JAK-STAT]], la voie PI3K/Akt/mTOR et la voie Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK). En ce qui concerne la voie JAK-STAT, [[Protéines STAT|des transducteurs de signal particuliers et des activateurs de la transcription]] participent à cette cascade de signalisation : [[STAT5]], STAT1 et [[STAT3]] et après [[Dimère|dimérisation]], ils se transloquent vers le noyau pour remplir les fonctions [[Facteur de transcription|des facteurs de transcription]]. Les trois voies de signalisation sont importantes pour diverses régulations cellulaires, en termes d'augmentation de la survie (effet anti- [[Apoptose|apoptotique]]), de la prolifération et de la croissance cellulaire, de la régulation transcriptionnelle et [[Différenciation cellulaire|de la différenciation cellulaire]]<ref name=":6">{{Article|titre=The IL-2 - IL-2 receptor pathway: Key to understanding multiple sclerosis|périodique=Journal of Translational Autoimmunity|volume=4|date=2021|pmid=35005590|pmcid=8716671|doi=10.1016/j.jtauto.2021.100123|pages=100123}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFPeerlingsMimpenDamoiseaux2021">Peerlings D, Mimpen M, Damoiseaux J (2021). </cite></ref><ref name=":5">{{Article|titre=Emerging mechanisms and applications of low-dose IL-2 therapy in autoimmunity|périodique=Cytokine & Growth Factor Reviews|volume=67|date=October 2022|pmid=35803833|doi=10.1016/j.cytogfr.2022.06.003|pages=80–88}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFZhou2022">Zhou P (October 2022). </cite></ref>. Les lymphocytes T sont influencés par la signalisation IL-2R en cas de différenciation du sous-type [[Lymphocyte T auxiliaire|CD4+ T helper]] : promotion [[Lymphocyte T auxiliaire|des Th1]], [[Lymphocyte T auxiliaire|Th2]], Th9, Tfr (cellules régulatrices folliculaires T) et suppression [[Lymphocyte Th17|des Th17]], Tfh (cellules folliculaires T helper). De plus, la force de la signalisation IL-2R dans [[Lymphocyte T cytotoxique|les lymphocytes T cytotoxiques CD8 +]] peut être liée au devenir phénotypique de ces cellules pour la formation de lymphocytes T effecteurs et mémoire<ref name=":1" /><ref name=":4">{{Article|titre=The IL-2A receptor pathway and its role in lymphocyte differentiation and function|périodique=Cytokine & Growth Factor Reviews|volume=67|date=October 2022|pmid=35803834|doi=10.1016/j.cytogfr.2022.06.004|pages=66–79}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFLiLiGengZhao2022">Li Y, Li X, Geng X, Zhao H (October 2022). </cite></ref><ref>{{Article|titre=Regulation of Effector and Memory CD8 T Cell Differentiation by IL-2-A Balancing Act|périodique=Frontiers in Immunology|volume=9|date=2018-12-20|pmid=30619342|doi=10.3389/fimmu.2018.02987|pages=2987}}</ref>.

== Signification clinique ==
Le groupe de Roifman a été le premier à identifier les conséquences immunologiques de la perte de CD25 et le patient a souffert d'[[Maladie chronique|infections chroniques]] et d'une auto-immunité sévère ressemblant à un dérèglement immunitaire, [[Polyendocrinopathie auto-immune|une polyendocrinopathie]], une entéropathie, un syndrome lié à l'X ([[Syndrome IPEX|IPEX]]), causés par des mutations du gène [[FOXP3]]<ref name=":0" />.

=== CD25 comme biomarqueur ===
Les niveaux de la forme soluble de CD25, appelée ''sIL-2Rα'', ont été liés à la pathogenèse des [[Maladie auto-immune|maladies auto-immunes]] et [[Cancer|du cancer]]. Étant donné que le sCD25 est produit lors de l'activation immunitaire, il est utilisé comme l'un des [[Biomarqueur|biomarqueurs]] pour suivre la progression de la maladie et pour indiquer les résultats des troubles cliniques. En particulier, c'est une caractéristique du système immunitaire hyper-activé et [[Choc cytokinique|de la tempête de cytokines]], ce qui peut entraîner une défaillance de plusieurs organes<ref name=":7">{{Article|titre=The IL-2 - IL-2 receptor pathway in health and disease: The role of the soluble IL-2 receptor|périodique=Clinical Immunology|volume=218|date=September 2020|pmid=32619646|doi=10.1016/j.clim.2020.108515|pages=108515}}</ref>. Dans le cancer, des niveaux accrus de cette protéine soluble sont des marqueurs diagnostiques de [[Leucémie|la leucémie]] et [[Lymphome|du lymphome]]<ref>{{Article|titre=Elevated serum-soluble interleukin-2 receptor levels in patients with anaplastic large cell lymphoma|périodique=Blood|volume=104|numéro=10|date=November 2004|pmid=15205267|doi=10.1182/blood-2003-11-3922|pages=3355–3357}}</ref>. De plus, les niveaux ''de sIL-2Rα'' ont également une certaine importance dans [[Infection|les maladies infectieuses]] et [[Greffe (médecine)|la transplantation]]. Des taux sériques plus élevés étaient corrélés à la gravité et au besoin d'hospitalisation des patients [[Maladie à coronavirus 2019|COVID-19]]<ref>{{Article|titre=Soluble interleukin-2 receptor levels on admission associated with mortality in coronavirus disease 2019|périodique=International Journal of Infectious Diseases|volume=105|date=April 2021|pmid=33711520|pmcid=7942057|doi=10.1016/j.ijid.2021.03.011|pages=522–524}}</ref>. La quantité ''de sIL-2Rα'' dans le plasma des patients séropositifs pour [[Virus de l'immunodéficience humaine|le VIH (virus de l'immunodéficience humaine)]] a une corrélation avec la charge virale du VIH et donc avec la progression de la maladie. De même, dans [[Maladie de Chagas|la maladie de Chagas]], causée par le [[protozoaire]] ''[[Trypanosoma cruzi]],'' les patients ont des niveaux accrus de ''sIL-2Rα'' et [[Auto-anticorps|d'auto-anticorps]]<ref>{{Article|titre=Chronic Chagas' Disease: Targeting the Interleukin-2 Axis and Regulatory T Cells in a Condition for Which There Is No Treatment|périodique=Frontiers in Microbiology|volume=7|date=2016-05-13|pmid=27242702|pmcid=4866556|doi=10.3389/fmicb.2016.00675|pages=675}}</ref>. En ce qui concerne [[Greffe (médecine)|la transplantation]], des niveaux plus élevés de sCD25 peuvent être utilisés comme prédicteur du rejet d'organe et de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) pour [[Transplantation de moelle osseuse|les transplantations hématopoïétiques]]. Concernant [[Maladie cardiovasculaire|les MCV (maladies cardiovasculaires),]] ''l'IL-2Rα'' soluble a une corrélation positive avec [[Hypertension artérielle|l'hypertension]], [[Diabète de type 2|le diabète sucré de type 2]], [[Sarcoïdose|la sarcoïdose cardiaque]], [[Accident vasculaire cérébral|les accidents vasculaires cérébraux]] et [[Insuffisance cardiaque chez l'humain|l'insuffisance cardiaque]]. Pour les troubles neurologiques, des niveaux élevés de ''sIL-2Rα'' sont un signe de risque accru de développer [[Schizophrénie|une schizophrénie]]<ref name=":4" />.

=== CD25 comme cible thérapeutique ===
Étant donné que [[Lymphocyte T régulateur|les Tregs]] expriment la sous-unité ''IL-2Rα'' de manière constitutive à la surface, certaines approches immunothérapeutiques tentent d'utiliser cette information pour la sélectivité<ref name=":7" />. [[Anticorps|L'anticorps]] NARA1 est utilisé dans les approches antitumorales pour compléter préférentiellement [[Interleukine 2|l'interleukine-2]] aux [[Lymphocyte T cytotoxique|lymphocytes T CD8+]] conventionnels. NARA1 se lie à la cytokine du côté de la liaison ''IL-2Rα'', empêchant la liaison au CD25. Ce complexe devrait donc interagir avec les lymphocytes T conventionnels sur les cellules régulatrices T et ainsi augmenter l'activité [[Cytotoxicité|cytotoxique]] sans augmenter l'activité suppressive dans l'environnement tumoral<ref>{{Article|titre=An IL-2-grafted antibody immunotherapy with potent efficacy against metastatic cancer|périodique=Nature Communications|volume=11|numéro=1|date=December 2020|pmid=33353953|pmcid=7755894|doi=10.1038/s41467-020-20220-1|pages=6440}}</ref>. Les anticorps dirigés directement contre le CD25 ont été modifiés pour contenir des régions Fc "activatrices" dans le but d'[[Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps|une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps]], dans ce cas une déplétion en Treg. L'anticorps marque une cellule avec la sous-unité ''IL-2Rα'' à la surface, qui est ensuite reconnue et éliminée par [[Myélocyte|la cellule myéloïde]] avec [[Récepteur Fc|le récepteur Fc]]<ref name=":1" />. De plus, pour le traitement de [[Sclérose en plaques|la sclérose en plaques]], un médicament appelé [[daclizumab]] se lie à ''l'IL2RA'' et bloque ainsi les récepteurs de haute affinité de l'IL-2 sur les cellules T récemment activées pour l'interaction avec l'IL-2 ainsi que la présentation croisée de l'IL-2 par [[Cellule dendritique|les cellules dendritiques]]<ref>{{Lien web |titre=Zinbryta Summary of Product Characteristics |url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003862/WC500210598.pdf |éditeur=European Medicines Agency |année=2016}}</ref><ref>{{Article|titre=Daclizumab (anti-CD25) in multiple sclerosis|périodique=Experimental Neurology|volume=262 Pt A|date=December 2014|pmid=24768797|doi=10.1016/j.expneurol.2014.04.015|pages=44–51}}</ref>.

D'un autre côté, les stratégies de traitement des maladies auto-immunes et [[Inflammation|inflammatoires]] nécessitent une sélectivité pour [[Lymphocyte T régulateur|les Treg]] et une suppression du système immunitaire. L'expression de la sous-unité ''IL-2Rα'' sur les Treg assure une meilleure sensibilité à l'[[Interleukine 2|IL-2]]. Par conséquent, l'administration de faibles doses de la cytokine stimule préférentiellement les cellules régulatrices T par rapport aux autres. La thérapie à faible dose d'IL-2 est utilisée pour la réaction du greffon contre l'hôte, [[Diabète de type 1|le diabète sucré de type 1]], [[Vascularite|la vascularite]] induite par le virus [[Hépatite C|de l'hépatite C]] et [[Lupus érythémateux disséminé|le lupus systémique]]<ref name=":1">{{Article|titre=Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy|périodique=Nature Reviews. Immunology|volume=18|numéro=10|date=October 2018|pmid=30089912|doi=10.1038/s41577-018-0046-y|pages=648–659}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFSpolskiLiLeonard2018">Spolski R, Li P, Leonard WJ (October 2018). </cite></ref><ref name=":5">{{Article|titre=Emerging mechanisms and applications of low-dose IL-2 therapy in autoimmunity|périodique=Cytokine & Growth Factor Reviews|volume=67|date=October 2022|pmid=35803833|doi=10.1016/j.cytogfr.2022.06.003|pages=80–88}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFZhou2022">Zhou P (October 2022). </cite></ref>.


== Notes et références ==
== Notes et références ==
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== Liens externes ==


* [http://www.ebioscience.com/resources/mouse-cd-chart.htm Tableau des antigènes du CD de la souris]
* [http://www.ebioscience.com/resources/human-cd-chart.htm Tableau des antigènes CD humains]
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La chaîne alpha du récepteur de l'interleukine-2 (également appelée antigène TAC, P55 et principalement CD25) est une protéine impliquée dans l'assemblage du récepteur de l'interleukine-2 de haute affinité, composé de l'alpha (IL2RA), du bêta (IL2RB) et de la chaîne gamma commune (IL2RG). Comme son nom l'indique, ce récepteur interagit avec une cytokine pléiotrope appelée interleukine-2, dont l'effet est principalement important pour l'homéostasie immunitaire[1][2].

La génétique

La sous-unité alpha du récepteur de l'interleukine-2 de la protéine humaine est codée par un gène appelé IL2RA d'une longueur d'environ 51,6 kb. Les autres noms de ce gène codant pour la protéine sont IL2R, IDDM10 et TCGFR. L'emplacement de l'IL2RA dans le génome humain se situe sur le bras court du 10ème chromosome (10p15.1)[3][4][5].

Plusieurs mutations ponctuelles fréquentes, le polymorphisme mononucléotidique (SNP), ont été identifiées dans ou à proximité du gène IL2RA dans la population. Ces SNP ont été principalement liés à la susceptibilité aux troubles de dérégulation immunitaire, la majorité ayant été trouvée dans la recherche sur la sclérose en plaques (SEP) et le diabète de type 1[6][7][8][9][10].

Les orthologues du gène IL2RA avec une fonctionnalité protéique identique sont relativement abondants et constants parmi les espèces animales, en particulier dans les sous-groupes de mammifères. De plus, les homologues conservés de ce gène se trouvent chez la souris, le rat, le chien, la vache, le chimpanzé et le singe rhésus[11][12].

Expression

Le CD25 est largement exprimé parmi les leucocytes. L'expression de surface la plus élevée de cette protéine est sur les cellules T régulatrices (Tregs), où CD25 est exprimé de manière constitutive, en particulier sur un sous-ensemble classé comme Tregs naturels. Il peut également être trouvé sur les cellules B activées, les cellules NK (natural killer), les thymocytes et certaines cellules de la lignée myéloïde (par exemple les macrophages, les cellules dendritiques)[13][14]. IL2RA a été utilisé comme marqueur pour identifier les cellules T régulatrices CD4 + FoxP3 + chez la souris, et il a été constaté qu'une grande proportion de cellules T mémoire au repos expriment constitutivement IL2RA chez l'homme[15]. Une expression élevée de CD25 est également trouvée sur les lymphocytes T conventionnels activés par le TCR (à la fois les lymphocytes T CD8 + et CD4 +), où il est considéré comme un marqueur de l'activation des lymphocytes T[16]. De plus, l'expression de la sous-unité alpha du récepteur de l'IL-2 peut être trouvée dans les tissus non lymphoïdes tels que les poumons (macrophages alvéolaires), le foie (cellules de Kupffer) et la peau (cellules de Langerhans)[1][14].

La protéine IL2RA peut être exprimée dans de nombreux types de cellules néoplasiques, comme dans la plupart des néoplasmes à cellules B, les lymphomes à cellules T, certaines leucémies aiguës non lymphocytaires, les neuroblastomes, la mastocytose, la macroglobuliémie de Waldenstrom et les lymphocytes infiltrant les tumeurs[17][18].

Structure

La chaîne alpha du récepteur de l'interleukine-2 est une protéine membranaire intégrale, plus précisément une protéine transmembranaire de type I. Ce polypeptide bitopique est construit par une séquence de 272 acides aminés et a une masse moléculaire d'environ 30,8 kDa[4]. CD25 se compose de trois domaines : extracellulaire (N-terminal), transmembranaire (alpha-helix) et cytoplasmique (C-terminal). Cependant, alors que la partie extracellulaire est capable de fonctionner comme un site de liaison pour l'interleukine-2, le domaine cytoplasmique court n'a pas la capacité d'induire une signalisation intracellulaire et doit donc s'oligomériser avec d'autres sous-unités du récepteur de l'IL-2[4][5]. Les chaînes alpha (IL2RA) et bêta (IL2RB) des récepteurs de l'interleukine-2 (IL2), ainsi que la chaîne gamma commune (IL2RG), constituent le complexe récepteur de haute affinité de l'IL-2 (K d ~ 10−11M). Les chaînes alpha homodimères (IL2RA) donnent un récepteur de faible affinité (K d ~10−8M) sans capacité de signalisation, tandis que les chaînes bêta dimères (IL2RB) et gamma (IL2RG) produisent un récepteur d'affinité moyenne (K d ~10−9M). De plus, CD25 est une sous-unité exclusive qui se lie entièrement à l'IL-2, tandis que CD132 se lie aux cytokines partagées de la famille γc (IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21) et la sous-unité CD122 se lie également IL-15[1][19][20].

L'IL2RA soluble a été isolé et déterminé comme résultant d'une protéolyse extracellulaire lors de l'activation des lymphocytes T[14]. De plus, des ARNm d'IL2RA épissés en alternance ont été isolés, mais la signification de chacun est actuellement inconnue[21].

Cascade de signalisation du récepteur d'interleukine-2

L'interleukine-2 peut interagir avec le récepteur dimérique d'affinité intermédiaire de l'IL-2, qui consiste en des chaînes bêta (CD122) et gamma (CD132) ou avec un complexe trimérique de haute affinité, où également la sous-unité alpha (CD25) construit le récepteur de l'IL-2 et fournit une force de liaison spécifique améliorée. Après activation du récepteur par son ligand, il se produit une hétérodimérisation des domaines intracellulaires bêta et gamma[1][19]. Ce couplage de sous-unités réunit les Janus kinases JAK1 et JAK3, compte tenu de leur association avec des parties cytoplasmiques respectives des sous-unités bêta et gamma. La phosphorylation en aval conduit à l'initiation de trois voies de signalisation : la voie JAK-STAT, la voie PI3K/Akt/mTOR et la voie Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK). En ce qui concerne la voie JAK-STAT, des transducteurs de signal particuliers et des activateurs de la transcription participent à cette cascade de signalisation : STAT5, STAT1 et STAT3 et après dimérisation, ils se transloquent vers le noyau pour remplir les fonctions des facteurs de transcription. Les trois voies de signalisation sont importantes pour diverses régulations cellulaires, en termes d'augmentation de la survie (effet anti- apoptotique), de la prolifération et de la croissance cellulaire, de la régulation transcriptionnelle et de la différenciation cellulaire[20][2]. Les lymphocytes T sont influencés par la signalisation IL-2R en cas de différenciation du sous-type CD4+ T helper : promotion des Th1, Th2, Th9, Tfr (cellules régulatrices folliculaires T) et suppression des Th17, Tfh (cellules folliculaires T helper). De plus, la force de la signalisation IL-2R dans les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + peut être liée au devenir phénotypique de ces cellules pour la formation de lymphocytes T effecteurs et mémoire[1][14][22].

Signification clinique

Le groupe de Roifman a été le premier à identifier les conséquences immunologiques de la perte de CD25 et le patient a souffert d'infections chroniques et d'une auto-immunité sévère ressemblant à un dérèglement immunitaire, une polyendocrinopathie, une entéropathie, un syndrome lié à l'X (IPEX), causés par des mutations du gène FOXP3[19].

CD25 comme biomarqueur

Les niveaux de la forme soluble de CD25, appelée sIL-2Rα, ont été liés à la pathogenèse des maladies auto-immunes et du cancer. Étant donné que le sCD25 est produit lors de l'activation immunitaire, il est utilisé comme l'un des biomarqueurs pour suivre la progression de la maladie et pour indiquer les résultats des troubles cliniques. En particulier, c'est une caractéristique du système immunitaire hyper-activé et de la tempête de cytokines, ce qui peut entraîner une défaillance de plusieurs organes[23]. Dans le cancer, des niveaux accrus de cette protéine soluble sont des marqueurs diagnostiques de la leucémie et du lymphome[24]. De plus, les niveaux de sIL-2Rα ont également une certaine importance dans les maladies infectieuses et la transplantation. Des taux sériques plus élevés étaient corrélés à la gravité et au besoin d'hospitalisation des patients COVID-19[25]. La quantité de sIL-2Rα dans le plasma des patients séropositifs pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) a une corrélation avec la charge virale du VIH et donc avec la progression de la maladie. De même, dans la maladie de Chagas, causée par le protozoaire Trypanosoma cruzi, les patients ont des niveaux accrus de sIL-2Rα et d'auto-anticorps[26]. En ce qui concerne la transplantation, des niveaux plus élevés de sCD25 peuvent être utilisés comme prédicteur du rejet d'organe et de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) pour les transplantations hématopoïétiques. Concernant les MCV (maladies cardiovasculaires), l'IL-2Rα soluble a une corrélation positive avec l'hypertension, le diabète sucré de type 2, la sarcoïdose cardiaque, les accidents vasculaires cérébraux et l'insuffisance cardiaque. Pour les troubles neurologiques, des niveaux élevés de sIL-2Rα sont un signe de risque accru de développer une schizophrénie[14].

CD25 comme cible thérapeutique

Étant donné que les Tregs expriment la sous-unité IL-2Rα de manière constitutive à la surface, certaines approches immunothérapeutiques tentent d'utiliser cette information pour la sélectivité[23]. L'anticorps NARA1 est utilisé dans les approches antitumorales pour compléter préférentiellement l'interleukine-2 aux lymphocytes T CD8+ conventionnels. NARA1 se lie à la cytokine du côté de la liaison IL-2Rα, empêchant la liaison au CD25. Ce complexe devrait donc interagir avec les lymphocytes T conventionnels sur les cellules régulatrices T et ainsi augmenter l'activité cytotoxique sans augmenter l'activité suppressive dans l'environnement tumoral[27]. Les anticorps dirigés directement contre le CD25 ont été modifiés pour contenir des régions Fc "activatrices" dans le but d'une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, dans ce cas une déplétion en Treg. L'anticorps marque une cellule avec la sous-unité IL-2Rα à la surface, qui est ensuite reconnue et éliminée par la cellule myéloïde avec le récepteur Fc[1]. De plus, pour le traitement de la sclérose en plaques, un médicament appelé daclizumab se lie à l'IL2RA et bloque ainsi les récepteurs de haute affinité de l'IL-2 sur les cellules T récemment activées pour l'interaction avec l'IL-2 ainsi que la présentation croisée de l'IL-2 par les cellules dendritiques[28][29].

D'un autre côté, les stratégies de traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires nécessitent une sélectivité pour les Treg et une suppression du système immunitaire. L'expression de la sous-unité IL-2Rα sur les Treg assure une meilleure sensibilité à l'IL-2. Par conséquent, l'administration de faibles doses de la cytokine stimule préférentiellement les cellules régulatrices T par rapport aux autres. La thérapie à faible dose d'IL-2 est utilisée pour la réaction du greffon contre l'hôte, le diabète sucré de type 1, la vascularite induite par le virus de l'hépatite C et le lupus systémique[1][2].

Notes et références

  1. ↑ a b c d e f et g « Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy », Nature Reviews. Immunology, vol. 18, no 10,‎ , p. 648–659 (PMID 30089912, DOI 10.1038/s41577-018-0046-y) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « :1 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  2. ↑ a b et c « Emerging mechanisms and applications of low-dose IL-2 therapy in autoimmunity », Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 67,‎ , p. 80–88 (PMID 35803833, DOI 10.1016/j.cytogfr.2022.06.003) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « :5 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  3. ↑ « Localization of the gene encoding the human interleukin-2 receptor on chromosome 10 », Science, vol. 228, no 4707,‎ , p. 1547–1549 (PMID 3925551, DOI 10.1126/science.3925551, Bibcode 1985Sci...228.1547L)
  4. ↑ a b et c « IL2RA Gene - GeneCards | IL2RA Protein | IL2RA Antibody », www.genecards.org (consulté le )
  5. ↑ a et b « UniProt », www.uniprot.org (consulté le ) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « :3 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  6. ↑ « Relationship between Multiple Sclerosis-Associated IL2RA Risk Allele Variants and Circulating T Cell Phenotypes in Healthy Genotype-Selected Controls », Cells, vol. 8, no 6,‎ , p. 634 (PMID 31242590, PMCID 6628508, DOI 10.3390/cells8060634)
  7. ↑ (en) « Association between interleukin 2 receptor A gene polymorphisms (rs2104286 and rs12722489) with susceptibility to multiple sclerosis in Iranian population », Meta Gene, vol. 25,‎ , p. 100750 (DOI 10.1016/j.mgene.2020.100750)
  8. ↑ « Toward further mapping of the association between the IL2RA locus and type 1 diabetes », Diabetes, vol. 56, no 4,‎ , p. 1174–1176 (PMID 17395754, DOI 10.2337/db06-1555)
  9. ↑ « The type I diabetes association of the IL2RA locus », Genes and Immunity, vol. 10, no Suppl 1,‎ , S42-S48 (PMID 19956099, PMCID 2805446, DOI 10.1038/gene.2009.90)
  10. ↑ « Large-scale genetic fine mapping and genotype-phenotype associations implicate polymorphism in the IL2RA region in type 1 diabetes », Nature Genetics, vol. 39, no 9,‎ , p. 1074–1082 (PMID 17676041, DOI 10.1038/ng2102)
  11. ↑ « Gene: IL2RA (ENSG00000134460) - Orthologues - Homo_sapiens - Ensembl genome browser 108 », www.ensembl.org (consulté le )
  12. ↑ (en) « IL2RA interleukin 2 receptor subunit alpha [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI », www.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le )
  13. ↑ « Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization », Frontiers in Immunology, vol. 9,‎ , p. 1869 (PMID 30150991, PMCID 6099181, DOI 10.3389/fimmu.2018.01869)
  14. ↑ a b c d et e « The IL-2A receptor pathway and its role in lymphocyte differentiation and function », Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 67,‎ , p. 66–79 (PMID 35803834, DOI 10.1016/j.cytogfr.2022.06.004) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « :4 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  15. ↑ « CD4+CD25-Foxp3+ T cells as a marker of disease activity and organ damage in systemic lupus erythematosus patients », Archives of Medical Science, vol. 14, no 5,‎ , p. 1033–1040 (PMID 30154885, PMCID 6111364, DOI 10.5114/aoms.2016.63597)
  16. ↑ « Surface markers of lymphocyte activation and markers of cell proliferation », Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry, vol. 413, nos 17-18,‎ , p. 1338–1349 (PMID 22120733, DOI 10.1016/j.cca.2011.11.006)
  17. ↑ « The emerging role of anti-CD25 directed therapies as both immune modulators and targeted agents in cancer », British Journal of Haematology, vol. 179, no 1,‎ , p. 20–35 (PMID 28556984, DOI 10.1111/bjh.14770)
  18. ↑ « Degree of CD25 expression in T-cell lymphoma is dependent on tissue site: implications for targeted therapy », Clinical Cancer Research, vol. 10, no 16,‎ , p. 5587–5594 (PMID 15328201, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-0721-03)
  19. ↑ a b et c « Human IL2RA null mutation mediates immunodeficiency with lymphoproliferation and autoimmunity », Clinical Immunology, vol. 146, no 3,‎ , p. 248–261 (PMID 23416241, PMCID 3594590, DOI 10.1016/j.clim.2013.01.004) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « :0 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  20. ↑ a et b « The IL-2 - IL-2 receptor pathway: Key to understanding multiple sclerosis », Journal of Translational Autoimmunity, vol. 4,‎ , p. 100123 (PMID 35005590, PMCID 8716671, DOI 10.1016/j.jtauto.2021.100123) Erreur de référence : Balise <ref> incorrecte : le nom « :6 » est défini plusieurs fois avec des contenus différents.
  21. ↑ « Entrez Gene: IL2RA interleukin 2 receptor, alpha »
  22. ↑ « Regulation of Effector and Memory CD8 T Cell Differentiation by IL-2-A Balancing Act », Frontiers in Immunology, vol. 9,‎ , p. 2987 (PMID 30619342, DOI 10.3389/fimmu.2018.02987)
  23. ↑ a et b « The IL-2 - IL-2 receptor pathway in health and disease: The role of the soluble IL-2 receptor », Clinical Immunology, vol. 218,‎ , p. 108515 (PMID 32619646, DOI 10.1016/j.clim.2020.108515)
  24. ↑ « Elevated serum-soluble interleukin-2 receptor levels in patients with anaplastic large cell lymphoma », Blood, vol. 104, no 10,‎ , p. 3355–3357 (PMID 15205267, DOI 10.1182/blood-2003-11-3922)
  25. ↑ « Soluble interleukin-2 receptor levels on admission associated with mortality in coronavirus disease 2019 », International Journal of Infectious Diseases, vol. 105,‎ , p. 522–524 (PMID 33711520, PMCID 7942057, DOI 10.1016/j.ijid.2021.03.011)
  26. ↑ « Chronic Chagas' Disease: Targeting the Interleukin-2 Axis and Regulatory T Cells in a Condition for Which There Is No Treatment », Frontiers in Microbiology, vol. 7,‎ , p. 675 (PMID 27242702, PMCID 4866556, DOI 10.3389/fmicb.2016.00675)
  27. ↑ « An IL-2-grafted antibody immunotherapy with potent efficacy against metastatic cancer », Nature Communications, vol. 11, no 1,‎ , p. 6440 (PMID 33353953, PMCID 7755894, DOI 10.1038/s41467-020-20220-1)
  28. ↑ « Zinbryta Summary of Product Characteristics », European Medicines Agency,
  29. ↑ « Daclizumab (anti-CD25) in multiple sclerosis », Experimental Neurology, vol. 262 Pt A,‎ , p. 44–51 (PMID 24768797, DOI 10.1016/j.expneurol.2014.04.015)

Liens externes

v · m
Liste de molécules CD humaines
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