« Barrière hémato-encéphalique » : différence entre les versions

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Les péricytes, tout d'abord nommés « cellules de Rouget »dans la littérature ancienne, d'après leur découvreur [[Charles-Marie Benjamin Rouget]] (1824–1904)<ref name="PMID18673199">{{article | langue =en | prénom1 = Paula| nom1 = Dore-Duffy| titre = Pericytes: pluripotent cells of the blood brain barrier. | périodique = Curr. Pharm. Des. | volume = 14 | année = 2008 | pages =1581–1593 |pmid =18673199 | consulté le = 30 avril 2010}}</ref>, sont une partie importante de la barrière hémato-encéphalique<ref name="PMID9753191">{{article | langue =en | prénom1 =Roumen | nom1 = Balabanov|prénom2 = Paula | nom2 = Dore-Duffy| titre = Role of the CNS microvascular pericyte in the blood-brain barrier. | périodique = J. Neurosci. Res. | éditeur = Wiley | volume = 53 | année = 1998 | pages = 637–644 |pmid =9753191 | consulté le = 30 avril 2010}} (article de revue) </ref>. Trois propriétés sont prééminentes dans ce contexte : leur possibilité de contraction, la régulation de l'endothélium, et leur activité de macrophages<ref name="PMID10715555">{{article | langue =en | prénom1 = H.K.| nom1 = Rucker|prénom2 =H.J.| nom2 =Wynder |prénom3 = W.E.| nom3 = Thomas | titre = Cellular mechanisms of CNS pericytes. | périodique = Brain Res. Bull. | volume = 51 | année =2000 | pages =363–369 |pmid = 10715555| consulté le = 30 avril 2010}}</ref>.
Les péricytes, tout d'abord nommés « cellules de Rouget »dans la littérature ancienne, d'après leur découvreur [[Charles-Marie Benjamin Rouget]] (1824–1904)<ref name="PMID18673199">{{article | langue =en | prénom1 = Paula| nom1 = Dore-Duffy| titre = Pericytes: pluripotent cells of the blood brain barrier. | périodique = Curr. Pharm. Des. | volume = 14 | année = 2008 | pages =1581–1593 |pmid =18673199 | consulté le = 30 avril 2010}}</ref>, sont une partie importante de la barrière hémato-encéphalique<ref name="PMID9753191">{{article | langue =en | prénom1 =Roumen | nom1 = Balabanov|prénom2 = Paula | nom2 = Dore-Duffy| titre = Role of the CNS microvascular pericyte in the blood-brain barrier. | périodique = J. Neurosci. Res. | éditeur = Wiley | volume = 53 | année = 1998 | pages = 637–644 |pmid =9753191 | consulté le = 30 avril 2010}} (article de revue) </ref>. Trois propriétés sont prééminentes dans ce contexte : leur possibilité de contraction, la régulation de l'endothélium, et leur activité de macrophages<ref name="PMID10715555">{{article | langue =en | prénom1 = H.K.| nom1 = Rucker|prénom2 =H.J.| nom2 =Wynder |prénom3 = W.E.| nom3 = Thomas | titre = Cellular mechanisms of CNS pericytes. | périodique = Brain Res. Bull. | volume = 51 | année =2000 | pages =363–369 |pmid = 10715555| consulté le = 30 avril 2010}}</ref>.

Environ 20% de la surface externe de l'endothélium des capillaires cérébraux est couvert de péricytes relativement petits, de forme ovale. Une cellule endothéliale sur 2 à 4 est en contact avec un péricyte<ref name="PMID15805577"/>. Les péricytes en contact avec deux cellules endothéliales sont donc privilégiés<ref>{{Chapitre |éditeur= [[Springer Verlag]] |titre=Culture and Study of Pericytes. |titre ouvrage= Cell Culture Techniques in Heart and Vessel Research |prénom= Paula A.|nom=D'Amore |langue=anglais |lien langue= en|année=1990 |isbn=3-540-51934-3 |passage=299 |id= D'Amore1990 }}</ref>{{,}}<ref name="PMID3808015">{{article | langue =en | prénom1 = N. Joan| nom1 = Abbott| titre = Neurobiology: Glia and the blood-brain barrier. | périodique = Nature | lien périodique = Nature (revue) | éditeur = Nature Publishing Group | volume = 325| année = 1987 | pages = 195 |pmid = 3808015| issn = 0028-0836 | consulté le = 30 avril 2010}}</ref>. Les péricytes se trouvent sur presque tous les artérioles, veinules et capillaires – non seulement sur l'endothélium cérébral. La couverture de l'endothélium avec des péricytes est directement corrélé avec l'étanchéité des jonctions serrées. Dans les capillaires à fenêtres, comme dans les [[muscle squelettique|muscles squelettiques]], le rapport entre cellules endothéliales et péricytes tourne autour de 100<ref name="PMID16199092">{{article | langue =en | prénom1 = Char-Huei | nom1 = Laia|prénom2 =Kuo-Hsing | nom2 = Kuo| titre = The critical component to establish in vitro BBB model: Pericyte. | périodique = Brain Res. Brain Res. Rev.| éditeur = Elsevier | volume = 50| année = 2005 | pages = 258–265 |pmid = 16199092 | consulté le = 30 avril 2010}} (article de revue)</ref>{{,}}<ref name="PMID8370472">{{article | langue =en | prénom1 =David | nom1 = Shepro|prénom2 = Nicole M. L. | nom2 = Morel | titre = Pericyte physiology. | périodique = FASEB | volume = 7 | année = 1993 | pages = 1031–1038 |pmid = 8370472 | url texte = http://www.fasebj.org/cgi/reprint/7/11/1031 | consulté le = 30 avril 2010}} (article de revue)</ref>.

Comme l'endothélium, les péricytes sont aussi entourés d'une [[#La lame basale|lame basale]]<ref name="ISBN 3-211-83563-6"/>.

==== Le contact cellulaire endothélium-péricyte ====

[[Fichier:Gap cell junction de.svg|thumb|150px|left|Représentation schématique de la jonction communicante entre cellules.<br /> Ces complexes protéiques en forme de canal sont un des types de liaisons qui relient les péricytes aux cellules endothéliales ]]

Les péricytes sont solidement amarrés aux cellules endothéliales. Il y a au moins trois sortes de contacts entre ces deux types de cellules. Ce sont les [[jonction communicante|jonctions communicantes]] (complexes protidiques formant un canal), les [[desmosome|plaques d'adhésion focales]] et les {{Doute|Peg-and-Socket-Invaginationen|invaginations en tenon et mortaise|de}}<ref name="PMID10715555"/>. Les jonctions communicantes relient directement par leur canal les deux [[cytoplasme]]s, en permettant l'échange d'ions et de petites molécules entre les deux types de cellules<ref name="PMID7486026">{{article | langue =en | prénom1 = K. | nom1 = Fujimoto| titre = Pericyte-endothelial gap junctions in developing rat cerebral capillaries: A fine structural study. | périodique = Anat. Rec. | volume = 242| année = 1995 | pages =562–565 |pmid =7486026 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>. Les plaques d'adhésion focales assurent un solide ancrage mécanique des péricytes avec l'endothélium<ref name="PMID1802127">{{article | langue =en|prénom1=L.| nom1 =Díaz-Flores |prénom2 =R. | nom2 = Gutiérrez |prénom3 = H.|nom3 = Varela|prénom4 =N. | nom4 = Rancel|prénom5 =F. | nom5 = Valladares| titre = A review of their morphological and functional characteristics. | périodique = Histol. Histopath. | volume = 6 | année = 1991 | pages = 269–286 |pmid = 1802127| consulté le = 1{{er}} mai 2010}} (article de revue)</ref>. Les invaginations en tenon et mortaise consistent en excroissances des deux cellules nouées ensemble<ref name="PMID1768982">{{article | langue =en | prénom1 =D. E. | nom1 = Sims| titre = Recent advances in pericyte biology—Implications for health and disease. | périodique = Can. J. Cardiol. | volume = 7| année = 1991 | pages = 431–443 |pmid = 1768982 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}} (article de revue)</ref>. Ce type de contact entre cellules contribue aussi appparemment à l'ancrage des péricytes sur l'endothélium<ref name="PMID10715555"/>.

Les deux types de cellules s'influencent réciproquement en raison de leurs mitoses et probablement aussi en raison de l'[[Expression génétique|expression]] phénotypique des gènes<ref name="PMID11022980">{{article | langue =en | prénom1 = D. E. | nom1 = Sims | titre = Diversity within pericytes. | périodique = Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. | éditeur =Wiley | volume =27| année = 2000 | pages = 842–846 |pmid =11022980 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}} (article de revue)</ref>.

==== Contraction ====

Les péricytes comportent une haute proportion de la protéine de structure contractile, l'[[actine]]. Ils peuvent donc changer le diamètre des capillaires par leurs prolongements, et donc régulariser localement la pression sanguine<ref name="PMID3891763">{{article | langue =en | prénom1 = Ira M. | nom1 = Herman|prénom2 =Patricia A. | nom2 = D'Amore| titre =Microvascular pericytes contain muscle and nonmuscle actins. | périodique = J. Cell Biol.| volume = 101| année = 1985 | pages = 43–52 |pmid =3891763 | url texte = http://jcb.rupress.org/content/101/1/43.long| consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>{{,}}<ref name="PMID8915187">{{article | langue =en | prénom1 = Karen K.| nom1 = Hirschi|prénom2 = Patricia A. | nom2 = D’Amore| titre = Pericytes in the microvasculature. | périodique =Cardiovasc. Res. | volume = 32 | année = 1996 | pages =687–698 |pmid =8915187 | url texte = http://jcb.rupress.org/content/101/1/43.long | consulté le = 1{{er}} mai 2010}} (article de revue)</ref>.

==== Propriétés macrocytiques ====

Les péricytes des capillaires cérébraux sont apparemment les seuls à présenter une propriété spéciale. Ils y fonctionnent comme [[macrophage]]s. On trouve donc dans le cytoplasme des péricytes beaucoup de [[lysosome]]s, et montrent ''in vivo'' la capacité d'absorption de traceurs solubles, apportés par le sang ou le [[liquide cérébro-spinal]], et qui autrement ne sont absorbés que par les macrophages. Dans les cultures de tissus, on a démontré la capacité des péricytes à la [[phagocytose]]<ref name="PMID6325229">{{article | langue =en | prénom1 =M. | nom1 = Mato |prénom2 =S. | nom2 =Ookawara |prénom3 = M.| nom3 = Sugamata |prénom4 = E.| nom4 = Aikawa | titre = Evidence for the possible function of the fluorescent granular perithelial cells in brain as scavengers of high-molecular-weight waste products. | périodique = Experientia | volume = 40| année = 1984 | pages = 399–402 |pmid = 6325229 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>{{,}}<ref name="PMID8901442">{{article | langue =en | prénom1 =Roumen | nom1 = Balabanov|prénom2 =Ruth | nom2 =Washington |prénom3 = Jarmila | nom3 = Wagnerova |prénom4 = Paula | nom4 = Dore-Duffy| titre = CNS microvascular pericytes express macrophage-like function, cell surface integrin alpha M, and macrophage marker ED-2. | périodique = Microvasc. Res. | volume = 52 | année = 1996 | pages =127–142 |pmid = 8901442 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref> et à la [[cellule présentatrice d'antigène|présentation d'antigène]]<ref name="PMID3276004">{{article | langue =en | prénom1 =William F.| nom1 =Hickey |prénom2 =H. | nom2 = Kimura| titre = Perivascular microglial cells of the CNS are bone marrow-derived and present antigen in vivo. | périodique = Science | lien périodique = Science magazine | éditeur = American Association for the Advancement of Science (États-Unis) | volume = 239 | année =1988 | pages = 290–292 |pmid =3276004 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>{{,}}<ref name="PMID8100844">{{article | langue =en | prénom1 =Z. | nom1 = Fabry |prénom2 =M. | nom2 = Sandor |prénom3 = TF| nom3 = Gajewski |prénom4 =J. A. | nom4 = Herlein |prénom5 = M. M. | nom5 = Waldschmidt |prénom6 = R. G. | nom6 = Lynch |prénom7 = M. N.| nom7 = Hart | titre = Differential activation of Th1 and Th2 CD4+ cells by murine brain microvessel endothelial cells and smooth muscle/pericytes. | périodique =J. Immunol. | volume = 151 | année = 1993 | pages =38–47. |pmid = 8100844 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>{{,}}<ref name="PMID10715555"/>

Ces propriétés de macrocytes sont une « deuxième ligne de défense » contre les molécules neurotoxiques, qui ont déjà franchi la couche endothéliale en direction du cerveau<ref name="PMID8101424">{{article | langue =en | prénom1 = D| nom1 = Krause |prénom2 =J | nom2 = Kunz |prénom3 =R. | nom3 = Dermietzel | titre = Cerebral pericytes - a second line of defense in controlling blood-brain barrier peptide metabolism. | périodique = Adv. Exp. Med. Biol. | volume =331 | numéro = 1993 | pages = 149–152 |pmid =8101424 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>. C'est pourquoi les péricytes contribuent substantiellement à l'immunité du système nerveux central. Par ailleurs, ils participent, via ces propriétés, au développement de certaines maladies, et particulièrement les [[Maladie auto-immune|maladies auto-immunes]]. On discute aussi d'une participation indirecte à la [[maladie d'Alzheimer]]<ref name="PMID10611494">{{article | langue =en | prénom1 = W. Eric | nom1 =Thomas | titre =Brain macrophages: on the role of pericytes and perivascular cells. | périodique = Brain Res. Brain Res. Rev. | éditeur = Elsevier | volume = 31 | année = 1999| pages = 42–57|pmid =10611494 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}} (article de revue)</ref>{{,}}<ref name="PMID15100718">{{article | langue =en | prénom1 =Costantino | nom1 = Iadecola | titre = Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer’s disease. | périodique =Nat. Rev. Neurosci. | éditeur = Nature Publishing Group | volume =5 | année = 2004 | pages = 347–360 |pmid =15100718 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}(article de revue)</ref>.

==== Autres propriétés des péricytes cérébraux ====

Les péricytes régulent la [[division cellulaire]] et la [[Différenciation cellulaire|différentiation]] des cellules endothéliales. Elles proviennent de cellules précurseurs (cellules progéniteurs), issues de [[Cellule souche|cellules souches]] adultes pluripotentes, qui peuvent se différencier en ostéoblastes, adipocytes, chodrocytes ou cellules analogues à des fibroblastes<ref name="PMID11022980"/>. Certains auteurs classent les péricytes dans les cellules pluripotentes<ref name="PMID18673199"/>.

Les péricytes synthétisent tout un ensemble d'[[Agoniste (biochimie)|agoniste]]s [[Pression artérielle|vasoactif]]s<ref name="PMID8370472"/> et jouent un rôle important lors de la formation de nouveaux vaisseaux ([[angiogenèse]])<ref name="PMID8370472">{{article | langue =en | prénom1 = Britta | nom1 = Engelhardt | titre = Development of the blood-brain barrier. | périodique = Cell Tissue Res.| éditeur = [[Springer Verlag]] | volume = 314 | année = 2003 | pages = 119–129 |pmid = 12955493 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}} (article de revue)</ref>{{,}}<ref name="PMID11022980"/>.

=== Les astrocytes ===

[[Fichier:Astrocyte.jpg|thumb|left|150px|Un astrocyte (vert) dans une culture de cellules]]
[[Fichier:IL6 Crystal Structure.rsh.png|thumb|150px|L'interleukine-6 une des hormones des endothéliums]]
Les astrocytes sont des cellules en étoile de la famille des [[Cellule gliale#Les cellules macrogliales|macroglie]]s, significativement plus grandes que les péricytes. Ils font partie du système nerveux central, et sont capable de division encore après la naissance. Chez les vertébrés supérieurs, ils n'ont aucune fonction directe de barrière, bien qu'ils couvrent les capillaires du cerveau à 99% avec leurs pieds<ref name="PMID15805577"/>{{,}}<ref name="PMID6769537">{{article | langue =en | prénom1 =Conrad E. | nom1 = Johanson | titre = Permeability and vascularity of the developing brain: cerebellum vs. cerebral cortex. | périodique = Brain Res. | éditeur = Elsevier | volume = 190 | année = 1980 | pages = 3–16 |pmid = 6769537 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>. Ils sont cependant en interaction immédiae avec les cellules endothéliales<ref name="PMID1789585">{{article | langue =en | prénom1 = Jochen| nom1 =Neuhaus |prénom2 =Werner | nom2 = Risau|prénom3 =Hartwig | nom3 = Wolburg | titre =Induction of blood-brain barrier characteristics in bovine brain endothelial cells by rat astroglial cells in transfilter coculture. | périodique = Ann. N. Y. Acad. Sci. | éditeur = Wiley | volume = 633 | année = 1991 | pages = 578–580 |pmid = 1789585 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>. Les astrocytes induisent sur les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux la fonction de barrière hémato-encéphalique. Ceci a été démontré par des expériences de transplantation : des capillaires cérébraux transplantés dans des organes périphériques se sont comportés comme les capillaires « normaux » voisins, en développant par exemple des fenêtrages. Inversement, des capillaires périphériques transplantés dans le système nerveux central prennent l'aspect local, avec des jonctions serrées<ref name="PMID7250491">{{article | langue =en | prénom1 = P. A. | nom1 =Stewart |prénom2 = M. J.| nom2 =Wiley | titre = Developing nervous tissue induces formation of blood-brain barrier characteristics in invading endothelial cells: a study using quail–chick transplantation chimeras. | périodique = Dev. Biol. | éditeur = Elsevier | volume =84 | année = 1981 | pages = 183–192 |pmid =7250491 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>{{,}}<ref name="PMID8765806"/>. Cette influence des astrocytes sur l'aspect des cellules endothéliales se montre aussi dans des expériences ''in vitro'' : dans des cultures simultanées d'astrocytes et de cellules endothéliales, les endothéliums se montrent plus serrés que dans des cultures pures de cellules endothéliales<ref name="PMID8765806">{{article | langue =en | prénom1 = T. J. | nom1 = Raub|prénom2 = S. L. | nom2 = Kuentzel |prénom3 =G. A. | nom3 = Sawada
| titre = Permeability of bovine brain microvessel endothelial cells in vitro: barrier tightening by a factor released from astroglioma cells. | périodique = Exp. Cell Res.| volume =199| année = 1992 | pages = 330–340 |pmid =1347502 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>.

Les astrocytes répandent un ensemble d'hormones, qui peuvent moduler la perméabilité de l'endothélium en l'espace de secondes ou de minutes<ref name="PMID12162730">{{article | langue =en | prénom1 = N. Joan | nom1 =Abbott | titre = Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability. | périodique = J. Anat. | éditeur = Wiley | volume = 200 | année = 2002 | pages = 629–638 |pmid = 12162730 | url texte = http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=12162730 | consulté le = 1{{er}} mai 2010}}</ref>. En sens inverse, les cellules endothéliales secrètent du [[facteur inhibiteur de la leucémie]] (''LIF''), une [[cytokine]] du groupe des [[interleukines 6|interleukine 6]], qui induit la différenciation des astrocytes<ref name="PMID12162730"/>. La distance entre les pieds d'astrocytes et les cellules endothéliales et péricytes n'est que de {{unité|20|nm}}<ref name="PMID3616619">{{article | langue =en | prénom1 =Olaf B. | nom1 =Paulson |prénom2 = Eric A. | nom2 = Newman| titre = Does the
release of potassium from astrocyte endfeet regulate cerebral blood flow? | périodique = Science | lien périodique = Science magazine | éditeur = American Association for the Advancement of Science (États-Unis) | volume = 237| année = 1987 | pages = 896–898 |pmid =3616619| url texte =http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.
fcgi?tool=pubmed&pubmedid=3616619 | consulté le = 2 mai 2010}}</ref>{{,}}<ref name="PMID15805577"/>.

La fonction principale des astrocytes est cependant l'alimentation des neurones, ainsi que la régulation de la concentration ionique extracellulaire<ref name="PMID12162730"/>{{,}}<ref name="PMID16371949">{{article | langue =en | prénom1 = N. Joan| nom1 = Abbott|prénom2 =Lars | nom2 = Rönnbäck|prénom3 = Elisabeth | nom3 =Hansson | titre = Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. | périodique = Nat. Rev. Neurosci. | volume = 7 | année = 2006 | pages = 41–53 |pmid =16371949 | consulté le = 2 mai 2010}} (article de revue)</ref>. Une grande partie du [[cholestérol]] présent dans le cerveau est produit par les astrocytes. Le cholestérol ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, et il faut donc le synthétiser sur place. On trouve dans le cerveau environ 25% du cholestérol du corps entier ; essentiellement dans la [[myéline]] qui gaine les axones des neurones<ref name="PMID14764421">{{article | langue =en | prénom1 =Ingemar | nom1 =Bjorkhem |prénom2 =Steve | nom2 = Meaney| titre = Brain Cholesterol: Long Secret Life Behind a Barrier. | périodique = Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. | volume = 24| année = 2004 | pages = 806–815|pmid =14764421 | consulté le = 2 mai 2010}} (article de revue)</ref>.

[[Fichier:astrocyte_endothel_interaction_01.png|thumb|150px|Représentation des pieds des astrocytes sur les cellules endothéliales]]
Les pieds des astrocytes forment un contact en filigrane de rosettes sur les cellules endothéliales. Cet arrangement est important pour l'influence réciproque et la communication entre les deux types de cellules. C'est ainsi qu'une diffusion libre est rendue possible entre les cellules endothéliales et le [[parenchyme]] cérébral<ref
name="PMID12162730"/>.

Les maladies qui concernent directement ou indirectement les astrocytes, comme la [[maladie d'Alzheimer]] ou les [[astrocytome]]s, peuvent altérer substantiellement les fonctions de la barrière hémato-encéphalique, en raison de leur interaction étroite.

=== Domaines du cerveau sans barrière hémato-encéphalique ===










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La barrière hémato-encéphalique, ou hémo-encéphalique, est une barrière physiologique présente dans le cerveau chez tous les tétrapodes (vertébrés terrestres), entre la circulation sanguine et le système nerveux central (SNC). Elle sert à réguler le milieu (homéostasie) dans le cerveau, en le séparant du sang. Les cellules endothéliales, qui sont reliées entre elles par des Tight junctions (jonctions serrées) et qui tapissent les capillaires du côté du flux sanguin sont les composants essentiels de cette barrière.

La barrière hémato-encéphalique protège le cerveau des agents pathogènes, des toxines et des hormones circulant dans le sang. Elle représente un filtre extrêmement sélectif, à travers lequel les aliments nécessaires au cerveau sont transmis, et les déchets sont éliminés. Ce processus d'alimentation et d'élimination est produit par toute une série de mécanismes de transport actif.

D'autre part, cette fonction de protection du cerveau complique le traitement médicamenteux d'un grand nombre de maladies neurologiques, car de nombreuses molécules actives ne peuvent pas traverses la barrière hémato-encéphalique. La recherche sur la manière de surmonter la barrière hémato-encéphalique est tout à fait actuelle. Bien peu de maladies – rares en plus – sont spécifiques de la barrière hémato-encéphalique, tandis qu'elle peut être atteinte par de nombreuses maladies générales. Une atteinte, ou une lésion, de la barrière hémato-encéphalique est une complication à prendre très au sérieux.

Les premières expériences, qui ont indiqué l'existence de cette barrière ont été conduites par Paul Ehrlich en 1885. Mais il a mal interprété les résultats de ses expériences. La preuve définitive de l'existence de la barrière n'a été donnée qu'en 1967 par des recheches en microscopie électronique en transmission.

Vue par microscopie électronique en transmission d'une coupe mince du télencéphale d'un embryon de souris de 11,5 j. Dans la partie supérieure, en blanc, la lumière d'un capillaire. Les cellules endothéliales sont reliées par des jonctions serrées (lignes sombres). Plus bas, on voit les jonctions adhérentents. La largeur de l'image est d'envion 4,2 µm
Présentation schématique du tissu nerveux : 1) Épendyme, 2) Neurone, 3) Axone, 4) Cellule de Schwann, 5) Astrocyte, 6) Myéline, 7) Microglie, 8) Capillaire
Un réseau de capillaires fournit des aliments aux cellules nerveuses.

Fonctions de la barrière hémato-encéphalique

Chez l'homme, le cerveau représente environ 2% de la masse corporelle. Mais ses besoins en énergie sont environ de 20% du total. Contrairement aux autres organes du corps, le cerveau dispose de très peu de réserves en aliments et en oxygène. Et les cellules nerveuses ne sont pas capables de satisfaire leurs besoins en énergie de manière anaérobie, c'est à dire sans aucun apport d'oxygène élémentaire. C'est ainsi qu'une interruption de l’apport de sang au cerveau amène au bout de 10 s une perte de connaissance, et quelques minutes après, les cellules nerveuses commencent à mourir[1]. Selon l’activité de chaque domaine du cerveau, ses besoins en énergie et ses réserves peuvent être très différents. Pour ajuster les apports aux besoins, chaque domaine est en mesure de régler par lui-même les apports sanguins qui lui sont nécessaires[1].

Les fonctions complexes du cerveau sont liées à des processus électrochimiques et biochimiques très sensibles, qui ne peuvent se dérouler que dans un milieu interne homéostatique largement débarrassé de toutes perturbations. Par exemple, les oscillations du pH du sang (une mesure du caractère basique ou acide) ne doivent pas se répercuter sur le cerveau. Les variations de la concentration en potassium changeraient le potentiel de la membrane des cellules nerveuses. Les neurotransmetteurs emportés par le sang dans les vaisseaux ne doivent pas pénétrer dans le système nerveux central, car ils y perturberaient sérieusement le fonctionnement des synapses qui s'y trouvent. En plus, les neurones ne sont pas capables de se régénérer en cas de dommage dû à une variation du milieu[1]. Ennfin, il faut que le cerveau, l'organe de commande central, doit être protégé de l’influence de matières étrangères au corps, telles que par exemple que des xénobiotiques, ou des agents pathogènes. L'imperméabilité considérable de la barrière hémato-encéphalique à l'égard des agents pathogènes, des anticorps et des leucocytes en fait une « barrière immunologique »[2],[3].

Par ailleurs, en raison des besoins très importants en énergie du cerveau – par comparaison avec d'autres organes – des quantités de déchets biochimiques très importantes doivent être éliminées à travers la barrière hémato-encéphalique[4].

Pour accomplir toutes ces fonctions (alimentation, élimination et homéostasie), le circuit des vaisseaux sanguins cérébraux des vertébrés présente, par comparaison avec les vaisseaux périphériques, toute une série de différences structurelles et fonctionnelles. Cette différenciation exerce une très large séparation du cerveau de l'espace extracellulaire environnant, et est une condition essentielle pour la protection du tissu neuronal sensible, et pour l'obtention d'un milieu interne stable[1].

Les changements du fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique provoquent des altérations du système nerveux central, et peuvent en provoquer des troubles fonctionnels ou des maladies[4]. Par suite, une série de maladies neurologiques sont reliées plus ou moins directement à la barrière hémato-encéphalique.

Anatomie de la barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique, du cerveau aux jonctions serrées
Comparaison entre capillaires périphériques et cérébraux
Schéma de construction des vaisseaux cérébraux, depuis l'artère de la pie-mère jusqu'aux capillaires, en passant par les artérioles.

L'élément essentiel de la barrière hémato-encéphalique est constitué par les cellules endothéliales avec leurs jonctions serrées. Mais deux autres types de cellules sont également importants, tant du point de vue de la fonction que celui de la naissance et de la croissance de la barrière hémato-encéphalique : les péricytes et les astrocytes[1]. Les interactions entre cellules endothéliales, péricytes et astrocytes sont plus étroites qu'entre tous autres types de cellules. Ces trois types de cellules forment ensemble la barrière hémato-encéphalique de la plupart des vertébrés, la barrière hémato-encéphalique cellulaire[5],[6]. Les données anatomiques qui suivent se rapportent à la barrière hémato-encéphalique des vertébrés. La barrière hémato-encéphalique gliale de certains vertébrés et de beaucoup d'invertébrés sera abordée séparément à la fin de cette section (voir infra).

L'endothélium

Vue au microscope électronique d'une section d'un vaisseau périphérique. Le diamètre des capillaires est de 7 à 8 µm. Au milieu, en noir, un érythrocyte.

Les capillaires sont tapissés – comme les vaisseaux périphériques – de cellules endothéliales. L'endothélium des capillaires périphériques possède, pour l'échange de l'eau et des matières qui y sont dissoutes ou en suspension entre le sang et le liquide intercellulaire du tissu environnant, des ouvertures (fenêtres) d'environ 50 nm de diamètre et des fentes entre cellules de 0,1 à 1 µm de large. Entre les cellules endothéliales du cerveau, il n'y a au contraire aucune fenêtre, ni fente intercellulaire[7], ce pourquoi on parle aussi d'un « endothélium continu »[8]. La membrane cellulaire du côté de l’intérieur du capillaire (« luminale ») diffère considérablement du point de vue de la composition en protéines de celle de la membrane du côté du tissu interstitiel (« apicale »).

La quantité de vésicules de pinocytose, qui permettent l'endocytose de substances dissoutes, est très faible dans l'endothélium du cerveau[9],[10].

Comparaison du produit perméabilité-surface de capillaires pour divers organes. La perméabilité des capillaires est donnée pour 5 substances modèles dont les molécules sont de tailles variées (représentation semi-logarithmique).

Par contrase, le nombre des mitochondries est environ de 5 à 10 fois plus élevé que dans les capillaires périphériques. Ceci indique le besoin élevé en énergie de l'endothélium – entre autres pour les processus de transport actif – et un métabolisme élevé[3]. La barrière hémato-encéphalique se montre donc une barrière non seulement physique, mais encore métabolique, ou plutôt enzymatique[11],[12],[13],[14],[15]. Dans la membrane cellulaire de l'endothélium, on trouve une série d'enzymes en quantité particulièrement élevée, comme par exemple dans les cellules du parenchyme. Ces enzymes comprennent notamment la γ-Glutamyltransférase, la phosphatase alcaline et la glucose-6-phosphatase. Les enzymes métaboliques comme la catéchol-0-méthyltransférase, la monoaminooxydase ou le cytochrome P450 sont également actives en relativement haute concentration dans l'endothélium[16],[17],[18] De cette manière, beaucoup de substances sont métabolisées avant ou pendant leur transport intracellulaire[11]. Les cellules endothéliales sont minces, de 0,3 jusqu'au plus 0,5 µm. Par comparaison, les entérocytes, cellules épithéliales de l'intestin, sont bien plus épaisses, de 17 à 30 µm.[19]. Le rapport du cholestérol aux phospholipides se situe, comme pour les autres cellules endothéliales à 0,7[20]. Les processus de simple diffusion à travers la membrane cellulaire sont donc aussi rapides au niveau de la barrière hémato-encéphalique que dans les autres épithéliums[21]. Les cellules endothéliales présentent sur leurs membranes une quantité d'aquaporines pour la régulation de la quantité d'eau au sein du cerveau. Ces canaux spécialisés permettent une libre diffusion des molécules d'eau dans les deux sens[22].

L'absence de fenêtres et le manque de vésicules pinocytotiques représentent l'aspect passif de la barrière hémato-encéphalique. Cet effet de barrière peut être quantifié par sa résistance électrique. Chez un rat adulte et sain, la résistance monte à environ 1 500 à 2 000 Ω/cm2. Par opposition, la valeur pour des capillaires de tissu musculaire est d'environ 30 Ω/cm2[23].

Les systèmes de transport actifs de l’endothélium décrits plus loin en plus grand détail constituent la partie active de la barrière hémato-encéphalique.

Les jonctions serrées

Représentation schématique des protéines de la membrane des jonctions serrées
Jonctions serrées de la BHC d'un rat, prises au microscope électronique par la technique de gel-etch.

Les cellules endothéliales sont liées ensemble par de solides liaisons entre cellules, appelées jonctions serrées. Ces jonctions contribuent substantiellement à la fonction de la barrière hémato-encéphalique[24],[25]. Ils ferment pratiquement complètement une voie de transport paracellulaire, c'est-à-dire un échange de matières entre les membranes de deux cellules endothéliales voisines[26],[27],[28].

Plusieurs protéines membranaires comme l'occludine, diverses occludines et molécules d'adhésion de jonction (JAM sous leur sigle anglophone) relient les cellules endothéliales dans la région apicale des parois cellulaires latérales en bandes de protéines qui font un tour complet, et se connectent en jonctions serrées, qui interdisent largement le transport de matières entre les membranes cellulaires endothéliales[29] Les liaisons protéine-protéine travaillent comme des sécurités en parallèle, c'est-à-dire perdent leur efficacité dès que l'une cède.

Les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique n'expriment que deux des 24 claudines connues, la C-5 et la C-12. La C-5 est considérée comme la plus importante des molécules d'adhésion de cellules dans la barrière hémato-encéphalique[30]. La désactivation du gène CLDN5 qui code pour la claudine-5, conduit chez les souris ainsi modifiées à ce que la barrière hémato-encéphalique devient perméable aux molécules de masse molaire inférieure à 800 g/mol. Les animaux ainsi génétiquement modifiés meurent dans les quelques heures qui suivent leur naissance[31].

Par fixation, l'endothélium montre ses deux faces très différentes : la face luminale, du côté du sang, et la face abluminale, du côté du cerveau[6].

La lame basale

La lame basale d'une cellule épithéliale
Article principal : Lame basale.

Les cellules endothéliales sont complètement entourées par une couche protéique, la lame basale[8]. Cette double couche épaisse de 40 à 50 nm n'est visible qu'au microscope électronique. Elle est constituée essentiellement de collagène de type IV, de protéoglycanes-héparan-sulfate, de laminine, de fibronectine et autres protéines de la matrice extracellulaire. Cette lame basale touche la membrane plasmatique des pieds astrocytaires[10],[26].

Les péricytes

Vue au microscope électronique d'un péricyte (dr.), et d'un capillaire avec 3 érythrocytes (g.)
Protéines structurales d'une jonction serrée

Les péricytes, tout d'abord nommés « cellules de Rouget »dans la littérature ancienne, d'après leur découvreur Charles-Marie Benjamin Rouget (1824–1904)[32], sont une partie importante de la barrière hémato-encéphalique[33]. Trois propriétés sont prééminentes dans ce contexte : leur possibilité de contraction, la régulation de l'endothélium, et leur activité de macrophages[34].

Environ 20% de la surface externe de l'endothélium des capillaires cérébraux est couvert de péricytes relativement petits, de forme ovale. Une cellule endothéliale sur 2 à 4 est en contact avec un péricyte[6]. Les péricytes en contact avec deux cellules endothéliales sont donc privilégiés[35],[36]. Les péricytes se trouvent sur presque tous les artérioles, veinules et capillaires – non seulement sur l'endothélium cérébral. La couverture de l'endothélium avec des péricytes est directement corrélé avec l'étanchéité des jonctions serrées. Dans les capillaires à fenêtres, comme dans les muscles squelettiques, le rapport entre cellules endothéliales et péricytes tourne autour de 100[37],[38].

Comme l'endothélium, les péricytes sont aussi entourés d'une lame basale[8].

Le contact cellulaire endothélium-péricyte

Représentation schématique de la jonction communicante entre cellules.
Ces complexes protéiques en forme de canal sont un des types de liaisons qui relient les péricytes aux cellules endothéliales

Les péricytes sont solidement amarrés aux cellules endothéliales. Il y a au moins trois sortes de contacts entre ces deux types de cellules. Ce sont les jonctions communicantes (complexes protidiques formant un canal), les plaques d'adhésion focales et les ((de)) Peg-and-Socket-Invaginationen⇔invaginations en tenon et mortaise[34]. Les jonctions communicantes relient directement par leur canal les deux cytoplasmes, en permettant l'échange d'ions et de petites molécules entre les deux types de cellules[39]. Les plaques d'adhésion focales assurent un solide ancrage mécanique des péricytes avec l'endothélium[40]. Les invaginations en tenon et mortaise consistent en excroissances des deux cellules nouées ensemble[41]. Ce type de contact entre cellules contribue aussi appparemment à l'ancrage des péricytes sur l'endothélium[34].

Les deux types de cellules s'influencent réciproquement en raison de leurs mitoses et probablement aussi en raison de l'expression phénotypique des gènes[42].

Contraction

Les péricytes comportent une haute proportion de la protéine de structure contractile, l'actine. Ils peuvent donc changer le diamètre des capillaires par leurs prolongements, et donc régulariser localement la pression sanguine[43],[44].

Propriétés macrocytiques

Les péricytes des capillaires cérébraux sont apparemment les seuls à présenter une propriété spéciale. Ils y fonctionnent comme macrophages. On trouve donc dans le cytoplasme des péricytes beaucoup de lysosomes, et montrent in vivo la capacité d'absorption de traceurs solubles, apportés par le sang ou le liquide cérébro-spinal, et qui autrement ne sont absorbés que par les macrophages. Dans les cultures de tissus, on a démontré la capacité des péricytes à la phagocytose[45],[46] et à la présentation d'antigène[47],[48],[34]

Ces propriétés de macrocytes sont une « deuxième ligne de défense » contre les molécules neurotoxiques, qui ont déjà franchi la couche endothéliale en direction du cerveau[49]. C'est pourquoi les péricytes contribuent substantiellement à l'immunité du système nerveux central. Par ailleurs, ils participent, via ces propriétés, au développement de certaines maladies, et particulièrement les maladies auto-immunes. On discute aussi d'une participation indirecte à la maladie d'Alzheimer[50],[51].

Autres propriétés des péricytes cérébraux

Les péricytes régulent la division cellulaire et la différentiation des cellules endothéliales. Elles proviennent de cellules précurseurs (cellules progéniteurs), issues de cellules souches adultes pluripotentes, qui peuvent se différencier en ostéoblastes, adipocytes, chodrocytes ou cellules analogues à des fibroblastes[42]. Certains auteurs classent les péricytes dans les cellules pluripotentes[32].

Les péricytes synthétisent tout un ensemble d'agonistes vasoactifs[38] et jouent un rôle important lors de la formation de nouveaux vaisseaux (angiogenèse)[38],[42].

Les astrocytes

Un astrocyte (vert) dans une culture de cellules
L'interleukine-6 une des hormones des endothéliums

Les astrocytes sont des cellules en étoile de la famille des macroglies, significativement plus grandes que les péricytes. Ils font partie du système nerveux central, et sont capable de division encore après la naissance. Chez les vertébrés supérieurs, ils n'ont aucune fonction directe de barrière, bien qu'ils couvrent les capillaires du cerveau à 99% avec leurs pieds[6],[52]. Ils sont cependant en interaction immédiae avec les cellules endothéliales[53]. Les astrocytes induisent sur les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux la fonction de barrière hémato-encéphalique. Ceci a été démontré par des expériences de transplantation : des capillaires cérébraux transplantés dans des organes périphériques se sont comportés comme les capillaires « normaux » voisins, en développant par exemple des fenêtrages. Inversement, des capillaires périphériques transplantés dans le système nerveux central prennent l'aspect local, avec des jonctions serrées[54],[1]. Cette influence des astrocytes sur l'aspect des cellules endothéliales se montre aussi dans des expériences in vitro : dans des cultures simultanées d'astrocytes et de cellules endothéliales, les endothéliums se montrent plus serrés que dans des cultures pures de cellules endothéliales[1].

Les astrocytes répandent un ensemble d'hormones, qui peuvent moduler la perméabilité de l'endothélium en l'espace de secondes ou de minutes[55]. En sens inverse, les cellules endothéliales secrètent du facteur inhibiteur de la leucémie (LIF), une cytokine du groupe des interleukine 6, qui induit la différenciation des astrocytes[55]. La distance entre les pieds d'astrocytes et les cellules endothéliales et péricytes n'est que de 20 nm[56],[6].

La fonction principale des astrocytes est cependant l'alimentation des neurones, ainsi que la régulation de la concentration ionique extracellulaire[55],[57]. Une grande partie du cholestérol présent dans le cerveau est produit par les astrocytes. Le cholestérol ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, et il faut donc le synthétiser sur place. On trouve dans le cerveau environ 25% du cholestérol du corps entier ; essentiellement dans la myéline qui gaine les axones des neurones[58].

Représentation des pieds des astrocytes sur les cellules endothéliales

Les pieds des astrocytes forment un contact en filigrane de rosettes sur les cellules endothéliales. Cet arrangement est important pour l'influence réciproque et la communication entre les deux types de cellules. C'est ainsi qu'une diffusion libre est rendue possible entre les cellules endothéliales et le parenchyme cérébral[55].

Les maladies qui concernent directement ou indirectement les astrocytes, comme la maladie d'Alzheimer ou les astrocytomes, peuvent altérer substantiellement les fonctions de la barrière hémato-encéphalique, en raison de leur interaction étroite.

Domaines du cerveau sans barrière hémato-encéphalique

À recycler

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière anatomique qui filtre et contrôle le passage des substances sanguines et les empêche de passer librement du sang au liquide extra-cellulaire de la substance grise du Système Nerveux Central (SNC). Elle isole ainsi la substance grise du reste de l'organisme et lui permet d'avoir un milieu spécifique, différent du milieu intérieur du reste de l'organisme. Cependant 2% des molécules (nutriments, médicaments...) ou virus peuvent la traverser comme les virus adéno-associés.

Cette barrière est principalement composée de 3 éléments :

L’élément le plus important est l'endothélium des capillaires qui joue un rôle de filtre dans les échanges. Les capillaires cérébraux ont une structure particulière : il n’y a pas de pores, il y a des jonctions serrées (zonula occludens), donc les échanges entre le compartiment vasculaire et le parenchyme cérébral doivent se faire à travers l’endothélium capillaire, la lame basale et le parenchyme cérébral par des phénomènes d’endocytose et d’exocytose.

La lame basale est épaisse.

Les pieds astrocytaires isolent les éléments nerveux (synapses) du compartiment vasculaire. Ce sont des expansions de cellules gliales présentes dans le SNC : les astrocytes. Cette barrière existe dans la quasi-totalité du SNC à l’état normal. Si cette barrière n’existe pas (dans certains endroits précis du tissu nerveux), les synapses arrivent directement au contact des capillaires (qui sont dits fenêtrés) et les neurotransmetteurs sont déversés directement au niveau de capillaires. On retrouve ceci au niveau de l’hypothalamus.

Il existe aussi une « barrière neuro-LCR » assuré principalement par les épendymocytes et autres cellules du plexus choroïde. Les astrocytes assurent la communication entre les deux barrières grâce à d'autres types de pieds.

Une étude scientifique pointe le fait que cette barrière peut être plus perméable sous l'effet des ondes électromagnétique (portable, Wi-Fi...). Ce qui a pour effet de laisser passer les métaux lourd dans le cerveau.[59] On peut se demander si cette modification de perméabilité ne jouerai pas aussi un rôle dans les déséquilibres en médiateurs centraux impliqués dans la depression et/ou la régulation de l'axe du stress.

Voir aussi

Notes et références

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Extraits du cours de PCEM1 du Pr Bertrand Bloch (PU-PH) sur le tissu nerveux, Université Victor Segalen, Bordeaux 2.

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