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== Mode de fonctionnement des récepteurs ==
== Mode de fonctionnement des récepteurs ==
Les récepteurs d'immunoglobuline Fc (FcR) sont des molécules membranaires exprimées par plusieurs cellules hématopoïétiques qui reconnaissent la région Fc de plusieurs classes et sous-classes d'immunoglobulines (Ig). On distingue le  FcR pour IgG (FcγRI / CD64, FcγRII / CD32 et FcγRIII / CD16), IgE (FcϵRI), IgA (FcαRI / CD89), IgM (FcμR) et IgA / IgM (Fcα / μR). Plusieurs autres récepteurs exprimés sur différents types de cellules se lient également aux molécules d'Ig: FcR néonatal pour IgG (FcRn) sur l'épithélium intestinal, le placenta et l'endothélium, FcϵR de faible affinité (FcϵRII / CD23) sur les cellules B et les macrophages, et récepteur d'Ig polymère (pIgR) sur l'épithélium muqueux <ref>{{Article |langue=en |prénom1=Andrew |nom1=Pincetic |prénom2=Stylianos |nom2=Bournazos |prénom3=David J |nom3=DiLillo |prénom4=Jad |nom4=Maamary |titre=Type I and type II Fc receptors regulate innate and adaptive immunity |périodique=Nature Immunology |volume=15 |numéro=8 |date=2014-08 |issn=1529-2908 |issn2=1529-2916 |doi=10.1038/ni.2939 |lire en ligne=http://www.nature.com/articles/ni.2939 |consulté le=2020-05-09 |pages=707–716 }}</ref> <ref>{{Article |langue=en |prénom1=Pierre |nom1=Bruhns |prénom2=Friederike |nom2=Jönsson |titre=Mouse and human FcR effector functions |périodique=Immunological Reviews |volume=268 |numéro=1 |date=2015-11 |doi=10.1111/imr.12350 |lire en ligne=http://doi.wiley.com/10.1111/imr.12350 |consulté le=2020-05-09 |pages=25–51 }}</ref>.<ref>{{Chapitre|prénom1=Hiromi|nom1=Kubagawa|prénom2=Yoshiki|nom2=Kubagawa|prénom3=Dewitt|nom3=Jones|prénom4=Tahseen H.|nom4=Nasti|titre chapitre=The Old but New IgM Fc Receptor (FcμR)|titre ouvrage=Fc Receptors|volume=382|éditeur=Springer International Publishing|date=2014|isbn=978-3-319-07910-3|doi=10.1007/978-3-319-07911-0_1|lire en ligne=http://link.springer.com/10.1007/978-3-319-07911-0_1|consulté le=2020-05-09|passage=3–28}}</ref>La fonction des anticorps dépend d'une part de leur capacité à reconnaître les épitopes antigéniques et, d'autre part, de leur flexibilité dynamique et de leur capacité à interagir avec leurs FcR apparentés. L'engagement des FcR exprimés par les leucocytes déclenche un certain nombre de fonctions pro-inflammatoires, anti-inflammatoires et immunomodulatrices dans les réponses immunitaires adaptatives de l'hôte conduisant à une protection mais parfois aussi à une maladie.<br />
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=== Des immunoglobulines G ===
=== Des immunoglobulines G ===

Version du 9 mai 2020 à 03:06

Schéma montrant l'interaction d'un récepteur Fc avec un pathogène microbien enveloppé d'anticorps.

Un récepteur Fc est une protéine transmembranaire présente à la surface de certaines cellules —dont les lymphocytes B, les cellules dendritiques folliculaires, les lymphocytes NK, les macrophages, les neutrophiles, les éosinophiles, les basophiles, les thrombocytes et les mastocytes — qui contribuent aux fonctions protectrices du système immunitaire.

Son nom est dérivé de sa liaison spécifique à une partie des anticorps connue sous le nom de région Fc (Fragment cristallisable). Les récepteurs Fc se lient aux anticorps qui sont attachés aux cellules infectées ou aux  pathogènes les envahissant.

Les récepteurs Fc (FcR) appartiennent à la famille des récepteurs immuns basé sur la tyrosine (ITAM) et agissent en modulant l'activité du motif ITAM pour inhiber ou activer les réponses immunitaires en fonction de leur ciblage par des immunoglobulines solubles monomères / dimères ou par des complexes immuns. Cette dualité ITAM a été récemment défini comme ITAM inhibitrice ou activatrice (ITAMi ou ITAMa) qui sont contrôlée par les kinases de la famille Src[1]

Certains virus tels que les flavivirus utilisent les récepteurs Fc pour infecter les cellules, par un mécanisme connu sous le nom de facilitation dépendante des anticorps[2].

Classes

Il existe plusieurs types de récepteurs Fc (en abrégé FcR), qui sont classés en fonction du type d'anticorps qu'ils reconnaissent. La lettre latine utilisée pour identifier un type d'anticorps est remplacée par la lettre grecque correspondante, après " Fc " pour former le nom du récepteur. Par exemple, ceux qui se lient le plus communément à la classe des anticorps IgG, sont appelés récepteurs Fc-gamma (FcyR) ; ceux qui se lient à IgA sont appelés récepteurs Fc-alpha (FcαR) et ceux qui se lient à IgE sont appelés récepteurs  Fc-epsilon (FcεR). On distingue aussi les classes de FcR en fonction des cellules qui les expriment (macrophages, granulocytes, lymphocytes NK, lymphocytes B, cellules T et B) et des propriétés de signalisation de chaque récepteur[3].

On distingue aussi les classes de FcR en fonction des cellules qui les expriment (macrophages, granulocytes, lymphocytes NK, lymphocytes B, cellules T et B) et des propriétés de signalisation de chaque récepteur[4].

Récepteurs Fc-gamma

L'ensemble des récepteurs Fcγ (FcγR) appartiennent à la superfamille des immunoglobulines et les plus importants sont les récepteurs Fc  induisant la phagocytose de microbes opsonisés (marqués)[5]. Cette famille comprend plusieurs membres, FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32), FcγRIIB (CD32), FcγRIIIA (CD16a), FcγRIIIB (CD16b), qui diffèrent dans leurs affinités anticorps en raison de leur différente structure moléculaire[6]. Par exemple, FcyRI se lie à IgG plus fortement que FcγRII ou FcγRIII. FcγRI a aussi une partie extracellulaire composé de trois domaines de type immunoglobuline (Ig), soit un de plus que FcγRII ou FcγRIII. Cette propriété permet à FcγRI de se lier à une molécule isolée d'IgG (ou monomère), mais tous les récepteurs Fcγ doivent se lier à plusieurs molécules d'IgG au sein d'un complexe immunitaire pour être activés[7].

Les récepteurs Fc-gamma se distinguent par leur affinité pour les IgG et de la même manière que les différentes sous-classes d'IgG ont des affinités pour chacun des récepteurs Fc gamma. Ces interactions sont de plus régulées par le glycane (oligosaccharides) présent à la position CH2-84.4 des IgG. Par exemple, en créant un encombrement stérique, la fucose contenant des glycanes CH2-84.4  réduit l'affinité des IgG pour FcγRIIIA. En revanche, les glycanes G0, qui manquent de galactose et se terminent par des groupements GlcNAc, ont une affinité accrue pour FcγRIIIA.

Le récepteur Fcγ couvre une région chevauchant partiellement le domaine de liaison du facteur de complément C1q. Pour toutes les interactions du récepteur Fcγ, l'étirement des acides aminés comprenant l'extrémité N-terminale des domaines et des brins CH2 adjacents dans le repli d'immunoglobuline tridimensionnelle est important pour la liaison. En général, cela englobe les acides aminés 234-239, 265-269, 297-299 et 327-330 [8],[9] Cependant, chacune des sous-classes d'IgG a un profil de liaison unique à chaque récepteur Fcγ [10], et leurs profils d'expression sont très variables entre les différentes cellules immunitaires d'origine myéloïde et NK [11]. Une distinction majeure peut être faite entre les IgG1 / IgG3 qui interagissent efficacement avec la plupart des récepteur Fcγ et les IgG2 / IgG4, qui montrent une affinité réduite pour un certain nombre de récepteur Fcγ. De plus, l'IgG3 monomère se lie plus efficacement que l'IgG1 monomère à FcγRIIa, FcγRIIIa et FcγRIIIb, et l'efficacité de liaison de l'IgG3 à tous les récepteur néonatals Fcγ s dépasse celle de l'IgG1 [10]. Les déterminants structurels responsables des différences entre IgG1 et IgG3 sont encore inconnus.

Les IgG peuvent être divisées en quatre sous-classes, nommées, par ordre décroissant d'abondance IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4 [12]

Article détaillé : Immunoglobuline G.

Récepteur Fc-gamma I (FcγRI)

Bien que FcγRI soit souvent considéré comme une seule entité, FcγRI se compose de trois gènes homologues sur le bras court du chromosome un [13], et plusieurs variantes d'épissage alternatives ont été décrites [14]. Cependant, seul le FcγRIa constitué de trois domaines extracellulaires a été étudiée en détail. Le gène codant pour le variant potentiel de FcγRIb, consiste potentiellement en un récepteur presque identique avec seulement les deux domaines extracellulaires Ig N-terminaux, mais conservant la partie cytoplasmique intracellulaire, tandis que FcγRIc n'aurait pas non plus de partie cytoplasmique et de région transmembranaire, et serait, par conséquent, il devrait être prévu de représenter une forme sécrétée. Le récepteur FcγRIa se lie à toutes les sous-classes d'IgG humaines à l'exception d'IgG2, et contrairement aux autres FcγR, contient son troisième domaine d'immunoglobuline membranaire proximal unique qui est également responsable de sa plus grande affinité pour les IgG [15].

Récepteur Fc-gamma IIa (FcγRIIa)

Le FcγRIIa est le FcγR le plus largement exprimé sur les cellules myéloïdes et a été décrit comme le seul FcγR avec une liaison significative aux IgG2 [16].[17],[18],[19] La liaison est plus efficace pour la variante 131H («faible réponse», LR) que la variante 131R («haute réponse», HR) [17] . L'affinité de liaison varie selon les sous-classes comme suit: IgG3> IgG1> IgG4 = IgG2.

Récepteur Fc-gamma IIb/IIc (FcγRIIb/IIc)

Le domaine extracellulaire du FcγRIIb inhibiteur est identique au FcγRIIc activateur qui est exprimé chez ~ 11% des individus [20],[21]. La liaison au récepteur inhibiteur FcyRIIb ou IIc est faible pour toutes les sous-classes, préférant généralement IgG3 = IgG1 = IgG4> IgG2. Fait intéressant, les constantes de dissociation pour la liaison des IgG1 et IgG3 monomères sont similaires, mais les complexes immuns des IgG3 semblent se lier plus efficacement par rapport aux IgG1 [17] . La liaison à la plupart des FcRns activateurs est plus faible pour l'IgG4 que pour l'IgG1, mais ce n'est pas le cas pour le récepteur inhibiteur FcγRIIb. Cet équilibre modifié entre la liaison aux récepteurs activateurs par rapport aux récepteurs inhibiteurs peut être une caractéristique importante de l'IgG4 qui contribue à sa faible capacité pro-inflammatoire.

Récepteur Fc-gamma IIIa (FcγRIIIa)

Article détaillé : CD16.

Il existe deux variantes allotypiques de FcγRIIIa: F158 et V158. La variante V158 a une plus grande affinité pour toutes les sous-classes, et pour l'IgG3, l'efficacité de liaison approche celle de FcyRIa[17], avec des affinités générales suivant IgG3> IgG1>> IgG4> IgG2. En plus de changer les acides aminés 233–236 d'IgG1 en équivalents d'IgG2, A327G (Alanine présent dans IgG1 et IgG3, Glycine dans IgG2 et IgG4) entraîne également une diminution de la liaison [22].

Récepteur Fc-gamma IIIb (FcγRIIIb)

Il existe des variations allotypiques fonctionnelles des FcγRIIIb des neutrophiles , appelés antigène 1 des neutrophiles humains (NA1 / HNA1a) et (NA2 / HNA1b) (162). La forme FcγRIIIb-NA1 est capable de mieux ingérer des particules opsonisées IgG1 ou IgG3 que RIIIb-NA2 [23]. Le FcγRIIIb se lie généralement aux IgG1 et IgG3 mais pas aux IgG2 et IgG4, les IgG3 se liant mieux que les IgG1 [17]. Une structure cristalline du complexe d'IgG1 Fc avec FcγRIIIb révèle que les acides aminés 234-238 sont d'importants résidus de contact, et la variation spécifique à la sous-classe dans ce domaine peut à nouveau expliquer le manque de liaison des IgG2 et IgG4 à ce récepteur [24],[25]

Récepteur Fc-gamma néonatal (FcγRn)

Dans les années 1960, l'existence d'un récepteur responsable de la demi-vie inhabituellement longue des IgG (3 semaines) et d'un transport efficace de ces IgG de la mère à l'enfant a d'abord été proposée[26].[27] Cela a été confirmé par la suite par divers groupes et finalement cloné et identifié comme le FcRn néonatal[28] [29].

Le FcRn est étonnamment similaire aux molécules du CMH de classe I[30],[31]. Comme le MHC classe I et d'autres molécules de type MCH classe I, le FcRn est co-exprimé avec la microglobuline non glycosylée β2 12 kD, codée sur le chromosome 15. La chaîne α du FcRn humain, une chaîne polypeptidique de 45 kD, est codé sur le chromosome 19 à un locus hébergeant divers autres récepteurs immunitaires (par exemple, KIR, LAIR-1, CD89, CEACAM). Le FcRn humain n'a qu'un seul site de glycosylation potentiel (N102). Il est situé sur la face opposée au site de liaison aux IgG et est également partagé avec celui de toutes les séquences connues de FcRn . FcRn ne lie pas son ligand à pH physiologique (7,4). Ce n'est que dans l'environnement acide des vacuoles endocytaires (pH ≤ 6,5) [32]. [33] [34]Les résidus d'histidine dans la partie Fc des IgG (interface CH2-CH3) sont essentiels pour la liaison de haute affinité aux résidus dans la chaîne α β2M et FcRn [35].[36] H435 se trouve au cœur de cette interface. Par conséquent, l'IgG3 a une demi-vie normale de 3 semaines et est transportée efficacement à travers le placenta chez les individus contenant des allotypes d'IgG3 contenant H435 [37],[38].

Le fait que le FcRn protège les IgG de la dégradation a été confirmé par des modèles murins : la demi-vie des IgG est diminuée chez les souris déficientes en FcRn ou en β2-microglobuline[39],[40],[41],[42]. Le recyclage induit par le FcRn permet de conserver quatre fois plus d'IgG que ce qui est produit[43]. Bien qu'il ait été initialement proposé que l'expression de FcRn sur les cellules endothéliales soit responsable du recyclage des IgG [44], des études ultérieures ont montré que la forte expression de FcRn sur les cellules myéloïdes contribue également à l'extension de la demi-vie chez la souris[45]. De même, la surexpression de FcRn chez les animaux transgéniques entraîne des taux sériques d'IgG plus élevés [46].

Cependant, le FcRn commence sa fonction tôt dans la vie par le transport des IgG - et donc l'immunité humorale - à travers le placenta de la mère à l'enfant [41],[47],[48] [49] et chez les rongeurs également après la naissance par le transport du lait maternel dans l'intestin des nouveaux-nés allaités. Chez le rat, cette expression de FcRn est régulée à la baisse dans l'intestin grêle, ce qui est en corrélation avec la dégradation des IgG dans ces cellules[50].

Rôle des récepteurs Fc-gamma néonatals chez l'adulte

Chez l'adulte, le FcRn est exprimé sur de nombreuses cellules épithéliales et continue de fonctionner dans le transport des IgG à travers les barrières épithéliales d'expression du FcRn [51]. Le FcRn est capable (chez toutes les espèces) de transiter de façon bidirectionnelle à travers les cellules polarisées (épithéliales et endothéliales), mais la direction du transport net dépend du tissu [52],[53],[54].Les complexes d'immunoglobulines G ou d'IgG-antigènes sont transportés à travers les surfaces muqueuses, telles que la cavité intestinale ou l'épithélium respiratoire, et fonctionnaient ainsi dans la surveillance immunitaire [47],[51],[55]. Avec ce rôle dans l'immunité muqueuse, il complète sIgA dans la fonction immunorégulatrice [56].

Comme les IgG peuvent transporter des protéines fonctionnelles à travers les barrières épithéliales, cela offre de nouvelles possibilités au FcRn en tant que récepteur endogène pour transporter les protéines ou les antigènes vaccinaux à travers des surfaces épithéliales[51].

Sur les cellules muqueuses, le FcRn s'est révélé transporter les IgG et être impliqué dans l'échantillonnage des antigènes [47],[51],[55]), et son expression sur les cellules phagocytaires [57] s'est récemment révélée améliorer la capacité de phagocytose des particules opsonisées par les IgG [58],[59]. Sur les cellules présentant l'antigène, cette ingestion de complexes IgG peut conduire à une présentation améliorée [60],[61],[62]. Semblable aux réponses de phagocytose, la présentation améliorée nécessite probablement la détection externe et l'activation cellulaire via le FcγR et les récepteurs de reconnaissance de formes, reconnaissant le complexe d'IgG-antigène au FcRn à faible pH [59],[60],[63]. Ainsi, les activités d'immunoglobulines, y compris la demi-vie prolongée, le transport et l'échantillonnage des antigènes, semblent être orchestrées via un seul récepteur, le FcRn de type I du CMH. En revanche, d'autres fonctions effectrices des IgG, telles que la phagocytose et la présentation de l'antigène semblent être médiées à la fois par le FcRn et les FcγR classiques.

Récepteurs Fc- alpha

Un seul récepteur Fc appartient au sous-groupe Fcα , il s'agit de FcαRI (ou CD89)[64]. FcαRI se trouve sur la surface des neutrophiles, des éosinophiles, monocytes, de certains macrophages (y compris les cellules de Kupffer), et de quelques cellules dendritiques. Il est composé de deux domaines extracellulaire de type  Ig, et fait partie à la fois de la superfamille des immunoglobulines et de la famille des récepteurs de reconnaissance immunitaire multi-chaîne (MIRR). Il signale en s'associant avec deux FcRy de signalisation des chaînes. Un autre récepteur peut également se lier aux IgA, même s'il a une plus grande affinité pour un autre anticorps, l'immunoglobuline M[65]. Ce récepteur est appelé récepteur  Fc-alpha/mu (Fcα/µR) et est un type I de protéine transmembranaire. Avec un domaine de type Ig  dans sa partie extracellulaire, ce récepteur Fc est également un membre de la superfamille des immunoglobulines[66].

Récepteurs Fc-epsilon 

Deux types de FcεR sont connus :

  • Le récepteur FcεRI de forte affinité est un membre de la superfamille des immunoglobulines (il a deux domaines de type Ig). On trouve FcεRI sur les cellules de Langerhans épidermiques, les éosinophiles, les mastocytes et les basophiles[67],[68] En raison de sa distribution cellulaire, ce récepteur joue un rôle majeur dans le contrôle des réactions allergiques. FcεRI est également exprimé sur les cellules présentatrices de l'antigène, et contrôle la production d'importants médiateurs immunitaires appelées cytokines qui favorisent l'inflammation[69].
  • le récepteur de faible affinité FcεRII (CD23) est une lectine de type C. FcεRII a de multiples fonctions qu'il soit lié à la membrane ou comme récepteur soluble ; il contrôle la croissance et la différenciation des cellules B et bloque la liaison IgE des éosinophiles, monocytes et des basophiles[70].

Tableau récapitulatif

Nom du récepteur Principal  ligand anticorps Affinité pour le ligand Cellules concernées Effet résultant de la liaison aux anticorps
Récepteur Fc des immunoglobulines G
FcγRI (CD64) IgG1 et IgG3 Forte (Kd ~ 10−9 M) Macrophages

Neutrophiles
Eosinophiles
Cellules dendritiques

Phagocytose

Activation cellulaire
Activation métabolisme oxydatif
Induction de la lyse des microbes

FcγRIIA (CD32) IgG Faible (Kd > 10−7 M) Macrophages

Neutrophiles
Eosinophiles
Thrombocytes
Cellule de Langerhans

Phagocytose

Dégranulation (eosinophiles)

FcγRIIB1 (CD32) IgG Faible(Kd > 10−7 M) Lymphocyte B

Mastocytes

Absence de phagocytose

Inhibition de l'activité cellulaire

FcγRIIB2 (CD32) IgG Faible (Kd > 10−7 M) Macrophages

Neutrophiles
Eosinophiles

Phagocytose

Inhibition de l'activité cellulaire

FcγRIIIA (CD16a) IgG Faible (Kd > 10−6 M) NK cells

Macrophages (certain tissues)

Induction de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)

Induction de la libération de cytokine release par les macrophages

FcγRIIIB (CD16b) IgG Faible (Kd > 10−6 M) Eosinophiles

Macrophages
Neutrophiles
Mast cells
Cellules dendritique folliculaires

Induction de la lyse microbienne
Récepteur Fc des immunoglobulines E
FcεRI IgE Forte (Kd ~ 10−10 M) Blastocytes

Eosinophiles
Basophiles
Cellules de Langerhans
Monocytes

Degranulation

Phagocytose

FcεRII (CD23) IgE Faible (Kd > 10−7 M) Leucocytes B

Eosinophiles
cellules de Langerhans

Possible adhésion moléculaire

transport d'IgE à travers l'épithelium intestinal
mécanisme de feedback-positif aléliorant la sensibilisation aux allergènes (leucocytes B)

Récepteur Fc des immunoglobulines A
FcαRI (CD89) IgA Faible (Kd > 10−6 M) Monocytes

Macrophages
Neutrophiles
Eosinophiles

Phagocytose

Induction de la lyse microbienne

Fcα/μR IgA et IgM Forte pour IgM, Moyenne pour IgA Lymphocytes B

Cellules mésangiales
Macrophages

Endocytose

Induction de la lyse microbienne

Récepteur Fc néonatal
FcRn IgG Monocytes

Macrophages
Cellule dendritique
Cellules épitheliales
Cellules de l'endothélium
Hépatocytes

 Transfère les IgG de la mère au fœtus via le placenta

Transfère les IgG de la mère à l'enfant par le lait
Protège les IgG

Fonctions

Un anticorps possède des régions variables Fab (fragment de liaison antigène) et constantes Fc (fragment cristallisable). Les récepteurs Fc se lient à la région Fc.

Les récepteurs Fc sont présents sur nombre de  cellules du système immunitaire, dont les phagocytes tels que macrophages et monocytes ; les granulocytes tels que neutrophiles, éosinophiles et lymphocytes du système immunitaire inné (lymphocytes NK) ou du système immunitaire adaptatif (par exemple, lymphocytes B)[71],[72],[73]. Ils permettent à ces cellules de se lier aux anticorps qui sont attachés à la surface des microbes ou aux microbes de cellules infectées, en aidant ces cellules à identifier et à éliminer les microbes pathogènes. Les récepteurs Fc lient les anticorps à leur région Fc, une interaction qui active la cellule possédant le récepteur Fc[74]. L'activation des phagocytes est la fonction la plus communément attribuée aux récepteurs Fc. Par exemple, les macrophages commencent à ingérer et à tuer les agents pathogènes enveloppés d'IgG en les phagocytant quand ils se sont liés à leurs récepteurs Fcy[75]. Leur activité stimule la destruction des microbes par des cellules phagocytes ou cytotoxiques, ou celle des cellules infectées par phagocytose ou cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Ils jouent un rôle essentiel dans la modulation de la réponse immunitaire humorale et innée.par le mécanisme d'opsonisation pour les cellules phagocytaires et sur l'action cytotoxique des cellules NK tueuses nommée cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.

Un autre processus impliquant les récepteurs Fc est appelé cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Au cours de l'ADCC, les récepteurs FcγRIII  présents sur la surface des lymphocytes NK stimulent la libération de molécules cytotoxiques à partir de leurs granules par les cellules NK,  pour tuer les cellules cibles couvertes d'anticorps[76].  

FcRI a une fonction différente. FceRI est le récepteur Fc des granulocytes, qui est impliqué dans les réactions allergiques et de défense contre les parasites infectieux. Lorsqu'un certain allergique de l'antigène ou du parasite est présent, la réticulation d'au moins deux des IgE des molécules et de leurs récepteurs Fc sur la surface des granulocytes va activer les cellules pour libérer rapidement les médiateurs préformés de ses granules.

Mode de fonctionnement des récepteurs

Les récepteurs d'immunoglobuline Fc (FcR) sont des molécules membranaires exprimées par plusieurs cellules hématopoïétiques qui reconnaissent la région Fc de plusieurs classes et sous-classes d'immunoglobulines (Ig). On distingue le  FcR pour IgG (FcγRI / CD64, FcγRII / CD32 et FcγRIII / CD16), IgE (FcϵRI), IgA (FcαRI / CD89), IgM (FcμR) et IgA / IgM (Fcα / μR). Plusieurs autres récepteurs exprimés sur différents types de cellules se lient également aux molécules d'Ig: FcR néonatal pour IgG (FcRn) sur l'épithélium intestinal, le placenta et l'endothélium, FcϵR de faible affinité (FcϵRII / CD23) sur les cellules B et les macrophages, et récepteur d'Ig polymère (pIgR) sur l'épithélium muqueux [77] [78].[79]La fonction des anticorps dépend d'une part de leur capacité à reconnaître les épitopes antigéniques et, d'autre part, de leur flexibilité dynamique et de leur capacité à interagir avec leurs FcR apparentés. L'engagement des FcR exprimés par les leucocytes déclenche un certain nombre de fonctions pro-inflammatoires, anti-inflammatoires et immunomodulatrices dans les réponses immunitaires adaptatives de l'hôte conduisant à une protection mais parfois aussi à une maladie.

Des immunoglobulines G

Activation

Les récepteurs Fc gamma générent des signaux à l'intérieur de leurs cellules via un important motif d'activation appelé Motif d’activation des récepteurs immuns basé sur la tyrosine (ITAM)[80]. Un ITAM est une séquence spécifique d'acides aminés (YXXL) apparaissant deux fois de façon rapprochée dans la queue intracellulaire d'un récepteur. Lorsque des groupes phosphate sont ajoutés à des résidus de tyrosine (Y) de l'ITAM par des enzymes appelées tyrosine kinases, une cascade de signalisation est générée à l'intérieur de la cellule. Cette réaction de phosphorylation suit généralement l'interaction d'un récepteur Fc avec son ligand. Un ITAM est présent dans la queue intracellulaire de FcyRIIA, et sa phosphorylation induit la phagocytose des macrophages. FcyRI et FcyRIIIA n'ont pas d'ITAM mais peuvent transmettre une activation du signal à leurs phagocytes par l'intermédiaire d'une autre protéine. Cette protéine adaptatrice est appelée sous-unité Fcy  et, comme FcyRIIA, contient les deux séquences YXXL qui sont caractéristiques d'un ITAM.

Inhibition 

La présence d'un seul motif YXXL n'est pas suffisante pour activer les cellules, et représente un motif (I/VXXYXXL) connu comme motif d’inhibition des récepteurs immuns basé sur la tyrosine (ITIM). FcγRIIB1 et FcγRIIB2 présentent des séquences ITIM et sont des inhibiteurs des récepteurs Fc ; ils n'induisent pas de phagocytose. L'action inhibitrice de ces récepteurs est contrôlée par des enzymes qui éliminent les groupes de phosphates à partir de résidus de tyrosine; les phosphatases PTPN6 (en) et INPP5D (en) inhibent la signalisation par les récepteurs Fcγ[81].  La liaison du ligand à FcγRIIB conduit à la phosphorylation de la tyrosine du  motif ITAM . Cette modification génère un site de liaison de la phosphatase, un domaine de reconnaissance SH2. L'arrêt du signal d'activation de l'ITAM est causé par l'inhibition des protéines tyrosine kinases de la famille Src, et par hydrolyse de la membrane PIP3, qui interrompt la signalisation aval par les récepteurs d'activation, telles que l'activation par FcγRs, TCR, BCR et les récepteurs de cytokines (par exemple, c-Kit)[82].

La signalisation négative par FcγRIIB est surtout importante pour la régulation des lymphocytes B activés. La signalisation positive des lymphocytes B est initiée par la liaison de l'antigène étranger à la surface des immunoglobulines. Le même anticorps spécifique à l'antigène est sécrété et il peut le supprimer or déclencher un signal négatif. Ce signal  négatif  est fourni par FcγRIIB[83]  : ((en))  Experiments using B cell deletion mutants and dominant-negative enzymes⇔des expériences utilisant des mutations de cellules et des enzymes à dominant négatif ont établi le rôle important dans la signalisation négative du domaine SH2 contenant de l'inositol 5-phosphatase (SHIP). La signalisation négative par SHIP semble inhiber la voie de signalisation Ras par le biais d'une concurrence entre le domaine SH2 et les Grb2 et Shc  ; elle peut impliquer la consommation de médiateurs lipides intracellulaires qui agissent comme activateurs d'enzymes allostériques ou qui favorisent l'entrée du  Ca2+ extracellulaire[84].

Des immunoglobulines A et M

Activation cellulaire

Les récepteurs Fc reconnaissent les microbes qui ont été liés par des anticorps. L'interaction entre les anticorps liés et les récepteurs Fc à la surface de la cellule active les cellules immunitaires pour tuer les microbes. Cet exemple montre la phagocytose d'un microbe  opsonisé.

Sur les phagocytes

Lorsque des molécules d'IgG, spécifiques à un antigène ou à des composants membranaires donnés, se lient à l'agent pathogène dans leurs régions  Fab (fragment antigen binding région), leurs régions  Fc pointent vers l'extérieur, à portée immédiate des phagocytes. Les phagocytes lient ces régions Fc régions avec leurs récepteurs Fc. De nombreuses interactions de faible affinité se produisent entre les récepteurs et les anticorps qui travaillent ensemble pour se lier fermement aux microbes enveloppés d'anticorps. La faible affinité individuelle empêche les récepteurs Fc de se lier aux anticorps en l'absence d'antigène, et, par conséquent, réduit la probabilité de l'activation des cellules immunitaires en l'absence d'infection. Cela empêche également l'agglutination des phagocytess par des anticorps lorsqu'il n'y a pas d'antigène. Après qu'un agent pathogène a été lié, les interactions entre la région Fc de l'anticorps et les récepteurs Fc des phagocytes provoquent l'initiation de le phagocytose. L'agent pathogène est englouti par les phagocytes par un processus actif impliquant la liaison et la libération du complexe région Fc/récepteur Fc, jusqu'à ce que la membrane cellulaire de la phagocyte recouvre entièrement l'agent pathogène[85].

Sur les lymphocytes NK

Les récepteurs Fc sur les cellules NK qui reconnaissent les IgG liées à la membrane d'une cellule-cible infectée par un agent pathogène sont appelées CD16 ou FcγRIII[86]. L'activation de FcγRIII par les IgG provoque la libération de cytokines telles que l'IFN-γ qui envoie des signaux à d'autres cellules immunitaires et médiateurs cytotoxiques comme la perforine et le granzyme, lesquelles entrent dans la cellule cible et déclenchent la mort cellulaire par apoptose. Ce processus est connu sous le nom de Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Les récepteurs FcγRIII présents sur les cellules NK peuvent également être associés avec des IgG monomères (c'est-à-dire des IgG non liées à des antigènes). Lorsque cela se produit, le récepteur Fc inhibe l'activité des lymphocytes NK[87].

Sur les mastocytes

L'Activation de la dégranulation des mastocytes par l'IgE interaction avec FcεRI. 1 = antigène; 2 = IgE; 3 = FcεRI; 4 = médiateurs préformés (histamine, protéases, chimiokines, héparine); 5 = granules; 6 =blastophyles 7 = médiateurs nouvellement formé ,(prostaglandines, leucotriènes, thromboxanes, facteur d'activation des plaquettes)

Les anticorps IgE se lient aux antigènes des allergènes. Ces allergènes liés à des molécules d'IgE interagissent avec les récepteurs Fcε à la surface des mastocytes. L'activation des mastocytes après l'engagement de FcεRI provoque un processus appelé la dégranulation, dans lequel les mastocytes libèrent des  molécules préformées  à partir de leurs granules cytoplasmiques. Celles-ci sont un mélange de composés incluant histamine, protéoglycanes, et protéases à sérine[88] Les mastocytes activés synthétisent et sécrétent aussi  des médiateurs lipidiques (tels que prostaglandine, leucotriène, et platelet-activating factor) et des cytokines (interleukine 1, interleukine 3, interleukine 4, interleukine 5, interleukine 6, interleukine 13, facteur de nécrose tumorale-alpha, GM-CSF, et plusieurs chimiokines[89],[90].. Ces médiateurs contribuent à l'inflammation en attirant d'autres leucocytes.

Sur les éosinophiles

Les gros parasites comme les helminthes (vers) Schistosoma mansoni sont trop grands pour être ingérés par les phagocytes. Ils ont aussi une structure externe appelé tégument qui est résistant à l'attaque par des substances libérées par les macrophages et les mastocytes. Cependant, ces parasites peuvent être recouverts par des IgE et reconnus par FcεRI sur la surface des éosinophiles. Les éosinophiles activés libérent des médiateurs préformés comme la protéine basique majeure, et des enzymes telles que la peroxydase, contre qui les helminthes ne sont pas résistants[91],[92]. L'interaction de la FcεRI récepteur avec la portion Fc des helminthes lié IgE entraîne la libération par les éosinophiles de ces molécules dans un mécanisme similaire à celui des cellules NK au cours de l'ADCC[93].

Récepteur Fc et maladie

Utilisation thérapeutique des récepteurs Fc

Articles annexes

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